缺血性腦血管病的治療與展望

李海軍，吳瑞，屈永才*

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西延安716000)

摘要：缺血性腦血管疾病是導(dǎo)致人類死亡的三大主要疾病之一，其僅次心臟病和癌癥。缺血性腦卒中的臨床特點具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率以及高死亡率，嚴重影響著患者的生存質(zhì)量，威脅著人們的健康，已成為家庭和社會的負擔(dān)。如果搶救和治療及時、合理，患者預(yù)后會較好。近年來，隨著藥物的不斷深入研究及臨床運用，溶栓治療的廣泛推廣應(yīng)用，以及后期康復(fù)治療干預(yù)，使缺血性腦卒中治療方面的研究有了新的進展?，F(xiàn)就急性缺血性腦卒中的治療現(xiàn)狀及進展綜述如下。

關(guān)鍵詞：缺血性腦血管病；治療；綜述

中圖分類號：R743

作者簡介：李海軍(1982—)，男，陜西子長人，延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科碩士研究生。

通訊作者：*屈永才(1958—)，陜西洛川人，延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師。

[收稿日期2014-12-15；責(zé)任編輯梁毅]

The treatment of ischemic cerebrovascular disease and prospect

LIHai-jun,WURui,QUYong-cai*

(Affiliated Hospital of Yanan University,Yanan 716000,China)

Abstract：Ischemic cerebrovascular disease is one cause of death of the three major diseases,the second only to heart disease and cancer.The clinical features of ischemic stroke with high incidence, high recurrence rate,high morbidity and mortality, seriously affecting the quality of life of patients has become a burden on their families and society.If the rescue and treatment of timely and reasonable,it would be better prognosis. In recent years, with the deepening of research and clinical use of drugs, thrombolytic therapy widely applied and post-rehabilitation interventions,study of the treatment of ischemic stroke have made new progress.Current status and progress of treatment of acute ischemic stroke were reviewed as follow.

Key words：Ischemic cerebrovascular disease; Treatment; Summary

急性缺血性腦卒中是內(nèi)科疾病中最常見急癥之一，占全部腦卒中的60%～80%[1]。缺血性腦卒中發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、死亡率和致殘率均很高[2]，嚴重影響到患者的生活質(zhì)量及生存，是全球三大致死性疾病之一，研究發(fā)現(xiàn)隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活壓力等方面的影響，該病的發(fā)病率和死亡率仍呈現(xiàn)上升趨勢。目前治療缺血性腦卒中的方法有很多，如常規(guī)抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、調(diào)脂、抗凝、中藥、康復(fù)、動脈或靜脈溶栓、干細胞移植等。

1缺血性腦卒中的病理變化

缺血性腦卒中發(fā)生后，供應(yīng)大腦工作的血流中斷，導(dǎo)致缺血缺氧，引發(fā)動脈供應(yīng)區(qū)域的腦組織壞死及功能障礙。缺血性腦卒中受損傷的腦組織可分為缺血中心區(qū)和缺血半暗帶。缺血中心區(qū)由于血液供應(yīng)的中斷及大量能量的消耗導(dǎo)致缺血中央的神經(jīng)元細胞結(jié)構(gòu)崩解而發(fā)生不可逆的壞死；缺血半暗帶區(qū)由于附近旁系血管的殘余灌注，部分細胞變性壞死缺血缺氧導(dǎo)致原有功能的部分障礙。在半暗帶，輕度的缺血誘導(dǎo)復(fù)雜的興奮毒性和炎性級聯(lián)反應(yīng)，大腦血液供應(yīng)中斷致使缺血缺氧信號釋放導(dǎo)致神經(jīng)軸突末端接受到釋放的大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(包括谷氨酸等興奮毒性因子)，大量神經(jīng)遞質(zhì)作用于受體引起興奮性毒性作用。而且線粒體中的ATP損傷及氧自由基的釋放，破壞了細胞膜的完整性，細胞膜離子泵功能損傷，導(dǎo)致陽離子(Na+、Cl+、Ca2+等)大量內(nèi)流，進一步誘導(dǎo)了蛋白酶、磷脂酶以及其他炎癥因子的大量釋放，最終導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)的破壞，DNA斷裂，細胞永久性失去修復(fù)的機會。在興奮性毒性、氧化自由基、磷脂酶、炎癥因子等的共同作用下，導(dǎo)致細胞、組織、大腦功能區(qū)的功能障礙。

2發(fā)病機制

急性缺血性腦卒中的根本機制是腦組織的缺血缺氧，因為腦組織的耗氧量約占總耗氧量的20%。神經(jīng)細胞腫脹、變性、凋亡、壞死等都是由于腦組織缺血缺氧引起的一系列反應(yīng)。腦缺氧缺血的程度不同對神經(jīng)元造成的損傷程度也不相同。如血流在腦部阻斷1 min后，神經(jīng)元的活動會停止，缺血缺氧在腦部4 min就可以使神經(jīng)元死亡，缺血性卒中每小時丟失1億2千萬神經(jīng)元、8300億突觸和447英里髓鞘。有報道稱腦神經(jīng)元的損傷會誘導(dǎo)腦局部組織和其功能的損傷[3]。

目前認為缺血性腦血管病發(fā)病機制主要是由以下幾個方面引起的：(1)氧自由基的損傷，自由基的損傷會使神經(jīng)細胞的損傷加重，尤其是在腦缺血后；(2)鈣離子的超載、內(nèi)流會加重干擾線粒體的氧化磷酸化過程；(3)興奮性氨基酸(EAA)的毒性作用，EAA的毒性可以直接誘導(dǎo)細胞的凋亡；(4)一氧化氮(NO)和一氧化氮合成酶的作用；(5)炎癥細胞因子的損害，造成腦缺血后的二次損傷，主要是因為腦缺血之后的炎癥級聯(lián)反應(yīng)；(6)凋亡調(diào)控基因的激活；(7)缺血半暗帶(IP)的功能障礙，雖然缺血半暗帶(IP)區(qū)的組織結(jié)構(gòu)存在，但是神經(jīng)元會有選擇性的損傷。高血壓、糖尿病、腦動脈硬化、血脂異常、冠心病、頸動脈斑塊、房顫等疾病更容易引起腦血管病的復(fù)發(fā)。飲酒、吸煙、藥物不良反應(yīng)等因素也是引起腦血管病的發(fā)生和復(fù)發(fā)的因素[3-4]。還有伴隨著年齡的增長腦血管病的發(fā)生與復(fù)發(fā)機率也會越高。

3缺血性腦血管病的治療現(xiàn)狀

缺血性腦血管病的死亡率大約116/10萬，致殘率大約占75%[5]，由于其較高的死亡率和致殘率常常給患者帶來沉重的生理、心理和經(jīng)濟負擔(dān)。因此對缺血性腦血管病的治療是以挽救生命、減少致殘、預(yù)防復(fù)發(fā)為目的的。目前，常用的治方法主要有以下幾種：

3.1血液稀釋(HD)療法

HD主要是針對缺血性腦卒中的治療，其是降低血液的黏稠度，使血流速度得到改善，從而增加腦血流量以及腦組織的供氧。紅細胞比容(Hct)與血液黏稠度呈負相關(guān)，采用血液稀釋的方法將Hct控制在0.30到0.33之間，使紅細胞的攜氧能力達到最強[6]。常用的血液稀釋劑主要有低分子右旋糖酐、白蛋白以及706代血漿。血液稀釋療法在急性缺血性腦卒中的使用時間也是尤為關(guān)鍵的，一般認為在發(fā)病48小時內(nèi)的使用的效果明顯高于發(fā)病48小時后的使用效果。

3.2溶栓治療

溶栓有靜脈溶栓及動脈溶栓兩種方法。溶栓治療主要是針對腦梗死患者的梗死區(qū)周圍的缺血性半暗帶，雖然缺血中心區(qū)的細胞神經(jīng)纖維大面積壞死，半暗帶梗死區(qū)周圍的生物電已經(jīng)消失，但是在一定時間內(nèi)細胞內(nèi)陰陽離子仍保持平衡，結(jié)構(gòu)仍保持其完整性。溶栓使血供如能及時恢復(fù)，就可以挽救缺血半暗帶，恢復(fù)其功能[7]。溶栓的目的就是要將血栓變?yōu)槔w維蛋白降解產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)最初的溶栓治療在發(fā)病24小時內(nèi)對患者最有利。第一代的溶栓藥物有鏈激酶(SK)和尿激酶(UK)，UK可以直接作用讓纖溶酶原降解成纖溶酶，起到溶解血栓的作用。SK通過形成鏈激酶纖維蛋白溶酶復(fù)合物，從而促使纖溶酶原的降解。第二代的溶栓藥物有組織型纖維蛋白酶原激活劑(t-PA)，是一種血栓選擇性的天然的纖溶酶原激活劑，它具有選擇性，它可以結(jié)合血栓表面的纖維蛋白，促使纖溶酶的形成，而不會對全身產(chǎn)生纖溶狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，如果在發(fā)病90 min內(nèi)應(yīng)用t-PA的效果要好于在發(fā)病90到180 min內(nèi)應(yīng)用t-PA[8]。

3.3抗血小板治療

研究表明不同的抗血小板藥可有效預(yù)防和治療腦血管病，抗血小板藥物常用的有噻氯匹定和阿司匹林[9-11]。目前基本認為抗血小板聚集是缺血性腦血管病治療的關(guān)鍵[12]。目前臨床常用的抗血小板聚集藥物氯吡格雷是二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受體的抑制劑，臨床的治療效果確切[13-16]。

研究表明，氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合使用對缺血性腦血管病的療效高于單獨用藥的效果[17]。血小板釋放血栓素A2的同時血管內(nèi)皮細胞會分泌前列環(huán)素，A2使血管收縮加劇，而前列環(huán)素阻止血小板的聚集。正常狀態(tài)下，血液中的A2與前列環(huán)素的作用處于平衡狀態(tài)，而患有腦血管病的患者血液中，兩者因素的作用間的平衡被破壞，因為前列環(huán)素的生成減少，增加了血栓素A2的釋放，導(dǎo)致血小板受到刺激后短時間內(nèi)加速聚集[18]。使用阿司匹林具有抗血小板聚集的作用，降低血栓素A2的生成，主要是它抑制了環(huán)氧化酶[19]。氯吡格雷可以與血小板膜表面的ADP受體結(jié)合，它也是ADP受體P2Y1的阻斷劑，它抑制了血小板聚集主要是因為它使血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體不能和纖維蛋白結(jié)合[20]。

阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集的作用機制不同，二者聯(lián)合具有協(xié)同作用，療效明確。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀對缺血性腦血管疾病的治療效果比單獨使用阿司匹林的效果好[21]。聯(lián)合使用氯吡格雷和小劑量的阿司匹林對治療缺血性腦血管病的效果優(yōu)于單獨使用氯吡格雷的效果，且不良反應(yīng)也較少[22]。臨床上雙重抗血小板治療時間一般為90天，之后調(diào)整為阿司匹林單藥治療，可顯著降低缺血性腦血管病的復(fù)發(fā)率。

抗凝治療是預(yù)防和治療缺血性腦血管病的重要措施，在臨床已經(jīng)應(yīng)用了60多年[23]。目前常用的抗凝藥主要包括肝素、低分子肝素、類肝素和以華法林為代表的維生素K拮抗劑等。

3.4中醫(yī)治療

在缺血性腦血管病的治療中越來越多的中藥吸引著大量學(xué)者的研究，在動物模型中黃連解毒湯中梔子苷對缺血性腦血管病的效果比較明顯[22]。多名學(xué)者[23-25]研究表明，缺血性腦血管病中，應(yīng)用梔子苷可以保護損傷的腦神經(jīng)，主要是因為梔子苷具有拮抗自由基損傷的作用[26]。

在臨床上缺血性腦血管病是極為常見的疾病，致死率以及致殘率高，且復(fù)發(fā)率較高[27]。現(xiàn)在很多人提倡中醫(yī)、中藥的治療，其原則主要是以通經(jīng)活絡(luò)和活血化淤為主。研究顯示某些中藥的單成分或者幾種中藥物的合用，如紅花、葛根素、三七、丹參、燈盞花素、水蛭、銀杏、燈盞細辛、川芎嗪等，在動物實驗中起到降低血液黏度，抑制血小板的聚集，抗凝和改善腦血流等作用。其中腦梗死合并冠心病的患者用葛根素和丹參的治療效果尤為明顯，頭暈的患者服用銀杏制劑后效果也得到明顯的改善。一些資料顯示用安宮牛黃丸可以使昏迷者醒腦開竅，然而這些方法還有待進一步的證實[28]。如果缺血性腦血管病患者發(fā)病后，待到生命體征的平穩(wěn)并且病情不再繼續(xù)發(fā)展，而且在患者意識清楚的48小時后盡早的進行針灸和康復(fù)的治療，提倡的是康復(fù)治療和疾病治療同時進行，對于改善缺血性卒中患者預(yù)后及其生活質(zhì)量有極其重要的作用，因此，我們應(yīng)該進一步尋找一條中西醫(yī)結(jié)合的治療途徑，提高患者的生存率以及生活質(zhì)量。

3.5干細胞治療

干細胞是一類具有自我復(fù)制、多向分化和高度增殖的原始細胞細胞。神經(jīng)干細胞為干細胞中的一類。據(jù)Reynolds、Mckay和Gage等報道[29-31]，從成年鼠紋狀體分離出一群能在體外分裂增殖，具有多種分化潛能的細胞，同時提出了神經(jīng)干細胞的概念。具有高度增殖潛能和多向分化潛能，可以分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞的一類細胞是神經(jīng)干細胞。有研究表明，在缺血性腦卒中治療中，干細胞移植已被證明具有促進腦細胞神經(jīng)功能恢復(fù)的作用[32]，干細胞是未分化的原始細胞，其不表達成熟的細胞抗原，能促進神經(jīng)元再生和損傷腦組織的修復(fù)，具有低免疫原性，在異體移植中極少發(fā)生強烈的排斥反應(yīng)，有助于長期存活。大量的實驗研究證明，干細胞移植可顯著促進缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，且移植細胞可以長期存活于移植體內(nèi)[33]。干細胞治療在缺血性腦卒中中不僅可以改善腦卒中后受損腦組織的細胞功能，同時可以實現(xiàn)不同程度的細胞替代及結(jié)構(gòu)重建，在臨床治療中應(yīng)用前景極好。

4展望

綜上所述，在缺血性腦卒中的治療中，藥物治療的研究中已取得了長足的發(fā)展，同時干細胞移植在治療缺血性腦卒中方面也取得了一定的進展，但隨之出現(xiàn)的許多問題有待解決，例如溶栓“時間窗”擴展的應(yīng)用范圍、抗凝藥物選擇和聯(lián)合使用的標準、干細胞的來源、移植途徑、細胞危險性評價、中成藥的臨床有效性和安全性的研究等。隨著對缺血性腦卒中的病因、誘發(fā)因素、病理生理改變和發(fā)病機制等方面研究的深入，我們逐步清晰、全面的認識到了治療靶點，這為腦卒中治療新藥的研究和臨床治療研究都提供了更多的方向。隨著腦卒中疾病的細化研究的不斷深入，腦卒中治療藥物研究也將取得更大進步。而且，隨著社會的發(fā)展，越來越多的人關(guān)注和研究，相信缺血性腦血管疾病被攻克一定會成為現(xiàn)實。

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