梁 昊，代 勇，孫雪英，徐志慧，韓 韜

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2013級碩士研究生，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2012級碩士研究生，四川 成都 610075)

·文獻綜述·

中醫(yī)藥針對肝星狀細胞抗肝纖維化作用機制研究綜述

梁 昊1，代 勇2，孫雪英2，徐志慧3，韓 韜3

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2013級碩士研究生，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610075；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2012級碩士研究生，四川 成都 610075)

肝纖維化(Hepatic fibrosis，HF)各種慢性肝病共有的病理變化，是一種可逆性修復(fù)反應(yīng)，大量研究表明HF進程的中心環(huán)節(jié)就是肝星狀細胞(Hepatic stellate cells，HSC)的活化，近年來研究證明抑制α-SMA、TGF-β、PDGF的表達是抑制HSC活化、增殖的重要途徑，目前認為活化的HSC主要通過凋亡途徑減少，所以抑制HSC的活化與增殖、誘導(dǎo)HSC凋亡是近年來中醫(yī)藥抗肝纖維化研究的重點。

中醫(yī)藥；肝星狀細胞；肝纖維化

肝纖維化(Hepatic Fibrosis，HF)是各種原因致使肝細胞受損時，細胞外基質(zhì)(Extracellular Matrixc，ECM)過度沉積于肝組織，導(dǎo)致正常肝組織結(jié)構(gòu)異常變化的一種病理改變，是各種慢性肝病向肝硬化、肝癌發(fā)展的重要病理階段，肝纖維化具有可逆性[1]。近年來研究證實，HF過程中的中心環(huán)節(jié)是HSC的活化，活化的HSC主要通過凋亡途徑消除[2]。

1 肝星狀細胞與肝纖維化

HSC在HF的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，正常情況下，HSC處于靜息狀態(tài)，位于Disse間隙內(nèi)，不表達平滑肌肌動蛋白(Alpha Smooth Muscle actin，α-SMA)，并且增殖活性較低[3]。在慢性肝損傷時，HSC周邊細胞包括受損肝細胞、肝竇內(nèi)皮細胞、Kupffer細胞、炎性細胞、血小板等通過旁分泌作用產(chǎn)生多種細胞因子(包括轉(zhuǎn)化生長因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β1)、血小板衍生生長因子(Platelet derived growth factor，PDGF)、脂質(zhì)過氧化物、表皮生長因子等)，激活HSC增殖活化為肌成纖維細胞(Myofibroblast，MF)，并使HSC表型發(fā)生改變，細胞膜上表達多種細胞因子受體(包括PDGF受體、TGF-β受體等)，激活的HSC自分泌細胞因子(包括TGF-β1、PDGF等)，反饋作用于HSC，通過HSC表面的受體介導(dǎo)，引起細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，進一步刺激HSC的分裂、增殖，活化的HSC，表達α-SMA，合成大量的ECM沉積于肝組織，導(dǎo)致肝纖維化，同時，通過旁分泌途徑激活處于靜息狀態(tài)的HSC[4～5]。目前認為，激活的HSC主要通過凋亡途徑自身的數(shù)量減少，進而實現(xiàn)肝纖維化的恢復(fù)[2]。HSC凋亡的主要信號傳導(dǎo)途徑是凋亡信號受體Fas與其配體FasL介導(dǎo)的，F(xiàn)as與其相應(yīng)配體結(jié)合后，啟動凋亡[6]。HSC凋亡主要受Bcl-2家族的調(diào)控，Bcl-2是最重要的抗凋亡因子[7]。根據(jù)上述HF發(fā)生機制，中醫(yī)藥針對肝星狀細胞抗肝纖維化作用主要通過以下幾個環(huán)節(jié)：(1)抑制HSC活化、增值；(2)誘導(dǎo)HSC凋亡。

2 中醫(yī)藥抑制肝星狀細胞活化、增殖

2.1 抑制α-SMA的表達 近年來研究證實，α-SMA表達的上調(diào)是HSC表型轉(zhuǎn)化的標志，亦即HSC活化的標志，具備合成ECM能力[8]，故通過抑制肝星狀細胞α-SMA的表達，從而抑制HSC活化，進而干預(yù)HF的形成和發(fā)展成為中醫(yī)藥治療肝纖維化的重要方法之一。王一丹等[9]認為銀杏葉提取物可降低肝組織中α-SMA、TGF-β1、I型膠原的表達，改善肝功能，進而促進逆轉(zhuǎn)大鼠的肝纖維化。詹迪迪等[10]報道玉屏風(fēng)多糖可抑制肝星形細胞活化、增殖，下調(diào)α-SMA、I、Ⅲ型膠原基因的表達，具有肝細胞保護作用。趙治友等[11]研究加味桃核承氣湯作用于四氯化碳肝纖維化大鼠模型，結(jié)果表明加味桃核承氣湯可明顯降低α-SMA的表達，進而起到抗肝纖維化作用。

2.2 下調(diào)TGF-β1表達 目前研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1是激活HSC的主要細胞因子，TGF-β1主要通過HSC內(nèi)的TGF-β1/Smads信號途徑，促進HSC合成α-SMA和ECM，所以下調(diào)TGF-β1的表達可抑制HF的發(fā)生和發(fā)展[12]。孫巧玲等[13]研究發(fā)現(xiàn)通過抑制大鼠TGF-β1、TNF-α 的表達，可抑制HSC的增殖，進而可起到逆轉(zhuǎn)或抑制肝纖維化的作用。蔡方剛等[14]研究發(fā)現(xiàn)，丹參可抑制細胞內(nèi)TGF-β1基因表達，降低TGF-β1的水平，阻斷TGF-β1介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，抑制細胞活化的持續(xù)放大，進而起到抑制肝纖維化的作用。紅景天的主要成分是紅景天甙，吳曉玲等[15]實驗研究發(fā)現(xiàn)紅景天甙可減少肝纖維化大鼠血清TGF-β1生成，抑制Smad4表達，促進Smad7mRNA的表達，進而下調(diào)TGF-β1介導(dǎo)的肝纖維化信號傳導(dǎo)途徑，從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。

2.3 抑制PDGF表達 研究證實PDGF是細胞因子中最強的具有促進HSC分裂、增殖、合成ECM功能的因子，在肝損傷時，HSC自分泌PDGF增加，細胞膜表面PDGF受體上調(diào)[16]，故中醫(yī)藥通過抑制PDGF信號通路的表達，可有效抑制HSC的活化，進而抑制肝纖維化。黃思敏等[12]實驗研究發(fā)現(xiàn)姜黃素主要通過抑制肝纖維化大鼠模型中PDGF-BB和TGF-β的表達實現(xiàn)抗肝纖維化的作用的。李智等[17]研究發(fā)現(xiàn)在一定濃度下，丹參素濃度越高，其抑制PDGF-BB刺激的大鼠HSC增殖、I型膠原合成的作用就越強，這可能與丹參素抑制了HSC內(nèi)ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有一定聯(lián)系。舒建昌等[18]觀察發(fā)現(xiàn)護肝解纖湯降低 I、III型膠原合成，促使異常合成的ECM降解，下調(diào)TGF-β1、PDGF-BB的表達，進而改善肝纖維化。

3 中醫(yī)藥誘導(dǎo)HSC的凋亡

HSC的凋亡可以減少增殖活化HSC的數(shù)量，實現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)[2]。舒建昌等[19]實驗中發(fā)現(xiàn)，HSC經(jīng)姜黃素處理后，其增殖受到抑制，細胞周期停滯于G2/M期，進而誘導(dǎo)HSC的凋亡。李方春等[20]認為丹參能夠阻斷四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化，其作用機制除直接通過抗炎作用外，不排除其通過調(diào)節(jié)Bcl-2基因表達的原因。程臣等[21]發(fā)現(xiàn)壯肝逐瘀煎具有促進活化HSC凋亡的作用，其可能的作用機制是通過上調(diào)Fas、FasL蛋白和基因的表達，進而調(diào)控Fas/FasL凋亡信號通路的傳導(dǎo)，從而達到抗肝纖維化的作用。

4 小結(jié)

關(guān)于HSC的中醫(yī)藥研究目前成效頗多，但大多都是基于在動物實驗上獲得的，人HSC與動物的具有差異性，且肝纖維化是復(fù)雜的病理生理過程，此外研究表明活化的HSC在肝細胞再生、肝損傷的修復(fù)中起重要作用[22]，因此抑制HSC活化和增殖、誘導(dǎo)HSC的凋亡過程，會影響肝細胞再生和修復(fù)，這可能是諸多科研成果并不能有效指導(dǎo)臨床抗肝纖維化治療重要原因，如何在抗纖維化治療的同時，不影響肝組織的恢復(fù)是臨床需要迫切解決的問題，因此纖維化發(fā)生機制有待進一步深入研究以解決抗肝纖維化治療難題。

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