曾麗寧

廣西田林縣樂(lè)里鎮(zhèn)衛(wèi)生院　533300

?

奧美拉唑致不良反應(yīng)研究進(jìn)展

曾麗寧

廣西田林縣樂(lè)里鎮(zhèn)衛(wèi)生院533300

摘要奧美拉唑作為一種質(zhì)子泵抑制劑，對(duì)胃壁細(xì)胞膜H+-K+-ATP酶具有抑制作用，能有效阻滯胃酸分泌，在卓-艾綜合征、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、消化道出血等治療中得到了廣泛地推廣與應(yīng)用。近幾年，隨著應(yīng)用范圍的逐漸推廣，其藥品相關(guān)不良反應(yīng)逐漸增多。本文主要從奧美拉唑藥理毒理角度出發(fā)，深入分析其作用與用途，從而進(jìn)一步探究其不良反應(yīng)研究進(jìn)展，旨在指導(dǎo)臨床用藥，提高藥物合理利用水平。

關(guān)鍵詞奧美拉唑不良反應(yīng)研究進(jìn)展

奧美拉唑(OEM)作為抑制胃酸分泌的一種有效質(zhì)子泵抑制劑，又稱洛賽克、安胃哌唑、甲氧磺唑、沃必唑、亞楓咪唑等,與H2受體拮抗劑相比較，其抗消化性潰瘍作用尤為顯著。奧美拉唑具有特異性，可選擇性作用于胃黏膜壁細(xì)胞膜，刺激H+-K+-ATP酶，而阻滯胃酸分泌,在十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、應(yīng)激性潰瘍、胃泌素瘤等治療中療效頗佳。由于奧美拉唑經(jīng)由CYP2C19來(lái)實(shí)現(xiàn)代謝，考慮到患者CYP2C19基因存在多態(tài)性，易發(fā)代謝速度差異，因而導(dǎo)致藥效存在一定的個(gè)體差異，抑酸效果穩(wěn)定性受到影響。此外，CYP作為多種藥物代謝的通道，奧美拉唑與其他代謝藥物存在相互作用，故不合理合并用藥易發(fā)不良反應(yīng)。筆者從奧美拉唑不良反應(yīng)角度出發(fā)，深入探究其影響因素，以期指導(dǎo)臨床用藥，相關(guān)報(bào)告如下。

1奧美拉唑概述

奧美拉唑作為一種有效的質(zhì)子泵抑制劑，對(duì)胃蛋白酶分泌與胃酸分泌具有抑制作用，基本不影響動(dòng)脈血壓、胃黏膜血流量、動(dòng)脈氧分壓、胃腔溫度、靜脈血紅蛋白、十二氧化碳分壓等變化。在臨床上，針對(duì)糜爛性食管炎、二指腸潰瘍等治療而言，奧美拉唑效果顯著，可作用于患者胃黏膜壁細(xì)胞，對(duì)其頂端膜構(gòu)成的分泌性微管活性具有一定的抑制作用，同時(shí)可有效抑制胞漿內(nèi)的H+-K+-ATP酶活性，調(diào)節(jié)胃酸分泌，作用迅速，抑酸效果頗佳，具有持久性。此外，奧美拉唑具有非競(jìng)爭(zhēng)性，對(duì)組胺、刺激迷走神經(jīng)、膽堿、胃液素等誘發(fā)的胃酸分泌而言，基本不受膽堿阻斷劑控制，療效頗佳。

2奧美拉唑不良反應(yīng)研究進(jìn)展

2.1消化系統(tǒng)針對(duì)消化系統(tǒng)而言，主要表現(xiàn)在四個(gè)方面：(1)肝臟損害。從奧美拉唑代謝方式出發(fā)，主要通過(guò)肝臟來(lái)實(shí)現(xiàn),對(duì)肝臟易產(chǎn)生毒性。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示,曾有1例58歲患者,不存在肝病史,但醫(yī)師予以20mg/d×17d奧美拉唑治療后,出現(xiàn)了厭食、上腹痛加劇、眩暈等癥狀,治療后5d后患者死亡,經(jīng)由尸檢提示屬于暴發(fā)性肝衰竭[1]。另有文獻(xiàn)報(bào)道提示,奧美拉唑易誘發(fā)肝性腦病。經(jīng)由長(zhǎng)期服用后，可升高門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性、P4501A1酶活性，并增高血清轉(zhuǎn)氨酶活性、CYP4501A2酶活性,導(dǎo)致致癌因子活性越強(qiáng)，對(duì)肝臟形成了一定的毒害作用[2]；(2)胃腸道反應(yīng)。據(jù)報(bào)道顯示，服用奧美拉唑后,易出現(xiàn)腹瀉、上腹痛、消化不良、惡心嘔吐等不良反應(yīng),其發(fā)生率約2.9%,通常癥狀稍輕患者基于停藥處理后可自行緩解[3]。究其病理機(jī)制，主要由于奧美拉唑在阻滯胃酸分泌過(guò)程中升高了胃內(nèi)的pH值,誘發(fā)細(xì)菌滋生；(3)口腔疾患。一般而言，奧美拉唑可顯著減少唾液腺液分泌,極其容易出現(xiàn)口腔潰瘍等不適癥狀。鄧紅霞報(bào)道顯示，予以2例男性患者奧美拉唑治療后，于5d后出現(xiàn)了口腔黏膜糜爛現(xiàn)象,基于停藥處理后患者的灼痛感得到了明顯緩解,糜爛基本消失,其中1例男性患者再次予以?shī)W美拉唑后,潰瘍出現(xiàn)復(fù)發(fā)狀況；(4)胃嗜鉻細(xì)胞增生、類癌。奧美拉唑在阻滯胃酸形成過(guò)程中,易增加胃內(nèi)細(xì)菌,促使亞硝酸類物質(zhì)與亞硝酸鹽類物質(zhì)顯著上升,故出現(xiàn)致癌態(tài)勢(shì)。但在一些報(bào)道中，有學(xué)者曾反對(duì)此種看法。經(jīng)由相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，予以大鼠奧美拉唑，持續(xù)2年后其胃底部黏膜增生顯著。有報(bào)道表明，1例中年女性患者基于奧美拉唑治療后，于12d后經(jīng)由胃鏡檢查提示存在類瘤,待予以停藥處理后癥狀消失[4]。

2.2泌尿系統(tǒng)在一定條件下，奧美拉唑易誘發(fā)間質(zhì)性腎炎,引起急性腎功能損傷，臨床主要表現(xiàn)為血肌酐異常升高、尿閉等。據(jù)國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，基于服用奧美拉唑后3周～6個(gè)月,易出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎，予以停藥處理或皮質(zhì)激素治療后即可治愈。一般而言，奧美拉唑停用后，腎功能完全恢復(fù)至少需2個(gè)月左右[5]。

2.3循環(huán)系統(tǒng)奧美拉唑易引起循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)，臨床主要表現(xiàn)為胸悶、心律失常、心悸，嚴(yán)重狀況下易出現(xiàn)心絞痛等現(xiàn)象。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)1例患者予以40mg奧美拉唑靜脈注射后出現(xiàn)心前區(qū)疼痛、四肢濕冷等癥狀。經(jīng)由心電圖監(jiān)測(cè)后發(fā)現(xiàn)S-T段壓呈下降態(tài)勢(shì),T波出現(xiàn)倒置,予以搶救治療后治愈[6～8]。

2.4神經(jīng)系統(tǒng)針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)而言，奧美拉唑引起的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭昏、頭痛、嗜睡、耳鳴、失眠等癥狀。有報(bào)道顯示，服用奧美拉唑后患者可能存在精神異常癥狀，表現(xiàn)為抑郁、幻覺(jué)、焦慮、異常激動(dòng)等。經(jīng)由藥物臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在1 066例患者中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生率占4.8%左右[9，10]。經(jīng)國(guó)內(nèi)觀察發(fā)現(xiàn)，在924例患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率約為11%。此外，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷上，奧美拉唑還表現(xiàn)為視物模糊、視神經(jīng)乳頭水腫、視野缺損、失明,嚴(yán)重狀況下，不良反應(yīng)具有不可逆轉(zhuǎn)性。國(guó)內(nèi)有報(bào)道表明1例患者行20mg/d×6d奧美拉唑治療后,視力出現(xiàn)下降,且視物較為模糊,經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)患者視網(wǎng)膜色素細(xì)胞出現(xiàn)脫失現(xiàn)象,停用后視力好轉(zhuǎn),2個(gè)月后視力完全恢復(fù)[10～12]。究其病理機(jī)理，可能由于奧美拉唑?qū)+-K+-ATP酶活性具有抑制作用,促使細(xì)胞內(nèi)pH下降,導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管萎縮,進(jìn)而對(duì)視力產(chǎn)生了影響。

2.5血液系統(tǒng)就血液系統(tǒng)而言，主要表現(xiàn)在三個(gè)方面：(1)就造血系統(tǒng)來(lái)講，奧美拉唑不良反應(yīng)表現(xiàn)為堿性磷酸酶上升、白細(xì)胞與嗜紅細(xì)胞下降，嚴(yán)重狀況下易發(fā)全血細(xì)胞減少癥。國(guó)內(nèi)報(bào)道1例患者予以靜脈注射奧美拉唑治療,于6d后患者骨髓增生功能顯著下降,停用并予以針對(duì)性藥物治療后功能逐漸恢復(fù)；(2)高胃泌素血癥。究其病理機(jī)制，奧美拉唑阻滯胃液分泌,消除了胃泌素反饋抑制作用,從而引起高胃泌素血癥。經(jīng)由臨床研究發(fā)現(xiàn)，予以8例健康體檢者30mg/d奧美拉唑,空腹血清胃泌素濃度急劇上升約占60%；(3)高磷酸血癥并酸中毒。據(jù)國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)1例患者經(jīng)由外傷后合并應(yīng)激性潰瘍,予以20mg/d奧美拉唑后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。待5d后經(jīng)由血電解質(zhì)檢查發(fā)現(xiàn)血磷明顯下降，于10d后復(fù)查發(fā)現(xiàn)血鈉、血鉀呈正常狀態(tài),血?dú)夥治鎏崾净颊邽榇x性酸中毒。停用后4d代謝性酸中毒得到糾正[13]。

2.6內(nèi)分泌系統(tǒng)與生殖系統(tǒng)針對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)與生殖系統(tǒng)而言，男性主要表現(xiàn)為陰莖異常勃起、乳腺組織增生、興奮、陽(yáng)痿；女性表現(xiàn)為月經(jīng)量多、紊亂。凌明德報(bào)道顯示，3例患者予以?shī)W美拉唑治療，于2d后1例男性患者出現(xiàn)陰莖異常勃起現(xiàn)象，停藥1d后消失。

2.7免疫系統(tǒng)奧美拉唑引起的免疫系統(tǒng)損傷主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：(1)過(guò)敏性反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為呼吸困難、蕁麻疹、皮膚瘙癢、苔蘚樣皮炎等,嚴(yán)重狀況下易出現(xiàn)過(guò)敏性休克,待停藥后主要臨床癥狀可自行緩解；(2)自身免疫綜合征。經(jīng)由國(guó)外報(bào)道發(fā)現(xiàn)1例男性患者伴有遺傳性肌病,服用奧美拉唑14d后引起關(guān)節(jié)炎、組蛋白抗體升高等現(xiàn)象。

2.8皮膚及其附件從皮膚及其附件角度出發(fā)，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在三個(gè)方面：(1)皮疹。奧美拉唑易出現(xiàn)蕁麻疹,并存在灼痛感與瘙癢、過(guò)敏性紫癜、彌漫性表皮壞死等癥狀。國(guó)內(nèi)報(bào)道顯示1例患者予以20mg/d×14d奧美拉唑治療后出現(xiàn)皮疹,繼續(xù)服用14d后出現(xiàn)彌漫性表皮壞死；(2)血管神經(jīng)性水腫。奧美拉唑易誘發(fā)水腫,表現(xiàn)為喉頭水腫、口唇水腫、呼吸困難、紫紺、過(guò)敏性休克等。國(guó)外有報(bào)道顯示予以患者奧美拉唑治療后5min易出現(xiàn)大汗、胸悶等不適癥狀,待停藥并給予抗過(guò)敏休克治療后癥狀可恢復(fù)正常；(3)脫發(fā)。國(guó)內(nèi)1例患者予以20mg/d×28d奧美拉唑治療后出現(xiàn)脫發(fā)現(xiàn)象,后期逐漸惡化。停藥后癥狀減輕[14]。

2.9肌肉骨骼系統(tǒng)據(jù)國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)1例患者予以40mg×14d奧美拉唑治療后出現(xiàn)近側(cè)肢體肌無(wú)力。經(jīng)體檢提示近側(cè)肢體肌出現(xiàn)無(wú)力，繼后通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，患者在接受奧美拉唑治療后，醛縮酶、肌酸磷酸激酶均處于正常狀態(tài),但Ⅱ型纖維出現(xiàn)輕度萎縮,停藥后癥狀明顯改善。13周后繼續(xù)予以?shī)W美拉唑治療,肌無(wú)力癥狀復(fù)發(fā),撤藥后癥狀逐漸恢復(fù)正常。

綜上所述，奧美拉唑不良反應(yīng)涉及到多系統(tǒng)多臟器損害,為了保證用藥安全，藥品生產(chǎn)與經(jīng)營(yíng)使用單位必須要強(qiáng)化該藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),合理選擇給藥途徑，監(jiān)測(cè)用藥過(guò)程，以防出現(xiàn)肝、腎等器官損害，同時(shí)要爭(zhēng)取患者的配合,防治不良反應(yīng)，以期提高臨床合理用藥水平。

參考文獻(xiàn)

[1]Yang JC,Wang HL,Chern HD,etal.Role of omeprazole dosage and cytochrome P450 2C19 genotype in patients receiving omeprazole-amoxicillin dual therapy for Helicobacter pylori eradication〔J〕.Pharmacotherapy, 2011，31(3):227-238.

[2]谷鐵波,周曉峰,宋欣穎.奧美拉唑不良反應(yīng)分析〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2010,7(30):112-113,115.

[3]陳子安,雷招寶.埃索美拉唑的不良反應(yīng)與合理用藥〔J〕.藥學(xué)實(shí)踐雜志,2010,28(6):468-470.

[4]Szabó IL,Czimmer J,Szolcsányi J,etal.Molecular pharmacological approaches to effects of capsaicinoids and of classical antisecretory drugs on gastric basal acid secretion and on indomethacin-induced gastric mucosal damage in human healthy subjects (mini review)〔J〕.Current pharmaceutical design, 2013，19(1):84-89.

[5]楊萍.奧美拉唑所致的不良反應(yīng)及其與其他藥物的相互作用特點(diǎn)分析〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥指南,2013,12(22):115-116.

[6]潘玉艷.埃索美拉唑致不良反應(yīng)34例文獻(xiàn)分析〔J〕.中國(guó)藥房,2011,22(32):3050-3051.

[7]Leontiadis GI,Sreedharan A,Dorward S，etal.Systematic reviews of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of proton pump inhibitors in acute upper gastrointestinal bleeding〔J〕.Health Technology Assessment, 2007，11(51):1-164.

[8]Du B, Liu S, Cui C,etal.Association between glucose transporter 1 rs841853 polymorphism and type 2 diabetes mellitus risk may be population specific (1rs8418532)〔J〕 . Journal Diabetes, 2013，5(3):291-299.

[9]馮潔穎.奧美拉唑所致的不良反應(yīng)及其與其他藥物的相互作用特點(diǎn)分析〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2012，6(16):71-72.

[10]鄒檢名,黃暢.奧美拉唑所致不良反應(yīng)及與其他藥物相互作用

特點(diǎn)分析〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2012，2(16):69-70，72.

[11]馬丹華,朱文婷,徐厚明，等.奧美拉唑不良反應(yīng)及其影響因素分析〔J〕.藥學(xué)與臨床研究,2012,20(6):554-556.

[12]張韜.奧美拉唑不良反應(yīng)54例文獻(xiàn)分析〔J〕.臨床合理用藥雜志,2012,5(16):109-110.

[13]陳元鴻,王婉梅,王皓，等.埃索美拉唑三聯(lián)與奧美拉唑三聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性十二指腸潰瘍對(duì)比研究〔J〕.第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2005,25(8):1045-1047.

[14]Lim JH, Lee DH, Choi C,etal.Clinical outcomes of two-week sequential and concomitant therapies for Helicobacter pylori eradication: a randomized pilot study〔J〕. Helicobacter, 2013，18(3)：180-186.

(編輯紫蘇)

收稿日期2015-02-26

中圖分類號(hào)：R975

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)10-1305-03