楊振朋，寇永妹，楊雪冰，戴玉良，趙永生，吳丙美

(河北省唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063001)

舒利迭治療兒童哮喘的療效及對血清中IL-12、IL-18和IL-33的影響

楊振朋，寇永妹，楊雪冰，戴玉良，趙永生，吳丙美

(河北省唐山市人民醫(yī)院，河北 唐山 063001)

目的 探討舒利迭治療兒童哮喘的臨床療效及對血清中白細胞介素-12(IL-12)、白細胞介素-18(IL-18)和白細胞介素-33(IL-33)的影響。方法 選取我院收治的支氣管哮喘患兒206例，隨機分為2組，對照組103例應用輔舒酮進行治療，觀察組103例應用舒利迭進行治療。應用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測治療前、治療后血清中IL-12、IL-18和IL-33的表達。結果 治療1個月后，觀察組總有效率明顯高于對照組，2組治療后血清IL-12、IL-18和IL-33的表達均下降，但是觀察組的下降值明顯高于對照組。結論 舒利迭治療兒童哮喘的療效明顯，且能有效下調血清中IL-12、IL-18和IL-33的表達，臨床中可推廣應用。

兒童；哮喘；舒利迭；IL-12；IL-18；IL-33

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種由多種炎性細胞參與的氣道慢性炎性疾病，以慢性嗜酸性炎性反應、氣道高反應性和氣道重塑性為特點。哮喘是當今世界上較常見的呼吸道慢性疾病，已成為目前兒童慢性呼吸系統(tǒng)疾病中患病率最高的疾病之一，且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[1]。有研究顯示哮喘患兒在發(fā)病過程中血清中白細胞介素-12(IL-12)、白細胞介素-18(IL-18)和白細胞介素-23(IL-33)的表達上升，且對病變進展有重要的促進作用[2-4]。舒利迭是沙美特羅/丙酸氟替卡松復方制劑，近來顯示其控制哮喘的效果較好[5]。本研究對我院收治的哮喘患者在常規(guī)治療基礎上應用舒利迭進行治療，并進行對照觀察，比較2組治療的效果及對血清中IL-12、IL-18和IL-33的影響，以期為臨床工作提供理論支持。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇我院2009年1月—2012年12月診治的支氣管哮喘的患兒206例作為研究對象，納入對象均符合中華醫(yī)學會兒科分會呼吸學組2003年修訂的兒童支氣管診斷標準[6]。年齡5～14(8.8±3.3)歲，病程1～12(4.2±2.7)年。依隨機的原則分為2組：對照組103例，年齡5～13(8.7±3.5)歲，病程1～11(4.3±2.4)年。觀察組103例，年齡5～14(8.9±3.5)歲，病程1～12(4.0±2.7)年。2組一般臨床特征比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 方法 對照組在常規(guī)治療及護理基礎上加用輔舒酮(葛蘭素史克公司生產，每吸含丙酸氟替卡松125μg)，每天2次，每次1吸，療程1個月。觀察組在常規(guī)治療及護理基礎上加用舒利迭準納器50μg/100μg(葛蘭素史克公司生產，每吸含沙美特羅50μg，丙酸氟替卡松100μg)，每天2次，每次1吸，療程1個月。治療期間2組在有急性哮喘癥狀時按需使用萬托林氣霧劑。

1.3 檢測IL-12、IL-18和IL-33 2組均于治療前及治療1個月后抽取空腹靜脈血10mL，離心后取血清，并置于冰箱中保存。IL-12、IL-18和IL-33均于抽取靜脈血后的2周內集中檢測，IL-12、IL-18和IL-33的檢測應用酶聯(lián)免疫吸附實驗，均由同一主管檢驗師操作，嚴格質控，減少人為誤差。

1.4 療效判斷標準 顯效：兒童支氣管哮喘的臨床癥狀完全緩解，偶有輕度發(fā)作也不需要用藥即可緩解，PEF恢復正常；有效：臨床癥狀明顯緩解，日間或夜間癥狀評分減少2分，PEF達預計值的80%；無效：臨床癥狀無緩解或加重，日間或夜間癥狀評分減少<2分，PEF在預計值80%以下。以顯效和有效定為有效，計算總有效率。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 13.0統(tǒng)計學分析軟件，計量資料用t檢驗 ，計數資料采用2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.12組治療1個月后療效比較 治療1個月后，觀察組的總有效率明顯高于對照組，見表1。

2.2 2組治療前后血清IL-12、IL-18和IL-33表達比較2組治療前血清中IL-12、IL-18和IL-33的表達差別無統(tǒng)計學意義，治療后2組血清中IL-12、IL-18和IL-33的表達均下降，觀察組IL-12、IL-18和IL-33的下降值明顯高于對照組。見表2。

表1 2組治療1個月后療效比較 例

注：①與對照組比較，2=9.7579,P<0.0018。

表2 2組治療前、治療1個月后血清中IL-12、IL-18和IL-33表達變化的比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

3 討 論

哮喘是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎性疾病，免疫相關因子和炎性因子均參與病變的進展。舒利迭是沙美特羅與丙酸氟替卡松的混合制劑。藥物直接作用于靶器官，較小劑量即能取得有效的治療作用，已成功應用于兒童支氣管哮喘的防治[7]。IL-12是一種重要的異源性二聚體分子，由單核細胞、巨噬細胞及B淋巴細胞、細菌產物、細胞內寄生物形成的反應性病變而產生的，可以作為早期非特異性先天性免疫與后期抗原特異性的適應性免疫之間的橋梁，在促進感染、腫瘤形成及自身免疫性疾病進展中起一定作用。也有研究顯示，IL-12對NK細胞增殖有一定的促進作用，同時活化CD4、CD8陽性的細胞，使Th0細胞向Th1細胞分化[8-9]。IL-18是中性粒細胞的趨化和活化因子，對機體的免疫功能調節(jié)顯著，不僅可以趨化和激活中性粒細胞，還可以誘導形態(tài)改變，釋放超氧化物和溶酶體酶，促進炎癥反應發(fā)生和進展[10-11]。IL-33是與哮喘密切相關的蛋白，能調節(jié)TH2的分化。也有研究認為IL-33與炎癥反應強烈相關，尤其是哮喘患者，此時IL-33可以引起可溶性ST2表達水平升高，加速病變的進展[12]。有學者證實IL-33與受體結合后，激活下游信號轉導，提高IL-5、IL-12、IL-18及PGD2的表達，并通過多種通路，促進肥大細胞的活化[13]。

本實驗應用舒利迭治療兒童哮喘，結果顯示效果明顯。舒利迭的特點是將吸入糖皮質激素和長效β2受體激動劑有效組合，不僅可以針對氣道炎癥進行治療，還可以針對支氣管痙攣這一主要病變進行有效根治。沙美特羅的作用：①高度的脂溶性特征，可以有效地穿過脂質層進入細胞內與受體結合，并選擇性地與β2受體結合，減弱其對支氣管的收縮作用，同時刺激細胞內的腺苷酸環(huán)化酶從而松弛支氣管平滑肌，擴張支氣管使其作用維持12h以上；②有效地抑制肥大細胞、嗜酸性粒細胞的脫顆粒作用，發(fā)揮明顯的抗炎效果；③加速糖皮質激素受體向細胞核移動，增加其敏感基因的轉錄，從而大大提高丙酸氟替卡松的抗炎作用。丙酸氟替卡松的作用：①有效地脂溶性特征，對糖皮質激素受體有很高的親和力，吸入給藥后在肺部停留時間較長，抑制炎癥反應效果明顯；②通過減少β2受體的脫敏來維持β2受體的敏感性，增強沙美特羅對平滑肌的解痙作用。因此二者在分子、受體以及細胞水平上都具有協(xié)同作用，且療效上互補，使臨床療效更明顯。舒利迭治療過程中還具有特殊的裝置——準納器，其密封性好，劑量準確，可等比均勻吸入，用藥依從性好，患兒易于接受和掌握[14-15]，因此對提高療效有重要幫助。實驗結果還顯示其對血清中IL-12、IL-18和IL-33有重要的降低作用，由于IL-12、IL-18和IL-33均為促炎遞質和誘導炎癥級聯(lián)反應的重要遞質，因此二者表達下調時對炎癥的級聯(lián)反應有重要抑制作用，也提示舒利迭的應用可以明顯改變血清中細胞因子的變化，對呼吸系統(tǒng)炎癥進展有很好的調節(jié)作用[16]。舒利迭具有強大的抗炎作用，不僅可以有效抑制氣道炎性因子的產生，還可以減輕氣道的高敏狀態(tài)，加速黏膜水腫的消退和黏液的分泌，有效地降低氣道的壓力。舒利迭對IL-12、IL-18和IL-33的下調作用可能與其對肥大細胞、單核細胞的抑制功能有關，也可能通過與GR結合的nGRE相互作用有關[17]，特別是在哮喘中白細胞介素家族與ST2結合的程度上，可以明顯減弱炎癥的進展和相關病理形態(tài)學的改變。

總之，舒利迭治療兒童哮喘的療效明顯，且能有效下調血清中IL-12、IL-18和IL-33的表達，可在臨床推廣應用。

[1] 沈勇,朱衛(wèi)元,姚明.孟魯司特聯(lián)合舒利迭治療兒童哮喘72例療效觀察[J].華北煤炭醫(yī)學院學報,2011,13(3):366-367

[2] Wong CK,Ho CY,Ko FW,et al.Proinflammatory cytokines (IL-17, IL-6, IL-18and IL-12) and Th cytokines (IFN-gamma, IL-4, IL-10and IL-13) in patients with allergic asthma[J].Clin Exp Immunol,2001,125(2):177-183

[3] Mac Sharry J,Shalaby KH,Marchica C,et al.Concomitant exposure to ovalbumin and endotoxin augments airway inflammation but not airway hyperresponsiveness in a murine model of asthma[J].PLoS One,2014,9(6):e98648

[4] 劉淑萍,馬冉,李祥安.支氣管哮喘患兒白細胞介素33與氣道炎性反應的相關性研究[J].疑難病雜志,2013,12(6):422-423

[5] 張茹,趙秀品.舒利迭治療兒童哮喘療效觀察與分析[J].中國婦幼保健,2013,28(20):3296-3297

[6] 中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組，中華醫(yī)學會中華兒科雜志編輯委員會.兒童支氣管哮喘防治常規(guī)(試行)[J].中華兒科雜志,2004,42(2):100-106

[7] 多利坤,徐佩茹,鄔菊花.舒利迭治療哮喘療效觀察[J].實用兒科臨床雜志,2004,19(12):1088-1089

[8] Shen C,Hupin C,Froidure A,et al.Impaired ICOSL in human myeloid dendritic cells promotes Th2responses in patients with allergic rhinitis and asthma[J].Clin Exp Allergy,2014,44(6):831-841

[9] Zhang YL,Luan B,Wang XF,et al.Peripheral blood MDSCs, IL-10and IL-12in children with asthma and their importance in asthmadevelopment[J].PLoS One,2013,8(5):e63775

[10] Narita M,Tanaka H.Late increase of interleukin-18levels in blood during Mycoplasma pneumoniae pneumonia[J].Cytokine,2012,59(1):18-19

[11] Imaoka H,Gauvreau GM,Watson RM,et al.Interleukin-18and interleukin-18receptor-α expression in allergic asthma[J].Eur Respir J,2011,38(4):981-983

[12] 廖雪梅.支氣管哮喘患者血漿IL-33水平變化及臨床意義[J].臨床肺科雜志,2014,19(1):33-34

[13] 任建立,徐青.IL-33、IL-15在兒童哮喘發(fā)病中的作用研究[J].中國婦幼保健,2014,29(6):904-906

[14] 朱毅,陸麗華.舒利迭與輔舒酮治療兒童中度支氣管哮喘的療效比較[J].吉林醫(yī)學,2009,30(9):845-846

[15] 毛春發(fā).舒利迭治療兒童中、重度哮喘50例療效分析[J].浙江中醫(yī)藥大學學報,2009,33(4):553-554

[16] Padron-Morales J,Sanz C,Davila I,et al.Polymorphisms of the IL12B, IL1B, and TNFA genes and susceptibility to asthma[J].J Investig Allergol Clin Immunol,2013,23(7):487-494

[17] 羅正平,劉仁水.舒利迭對COPD穩(wěn)定期患者臨床療效及IL-8、TNF-α的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2010,26(11):1614-1615

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.17.018

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1008-8849(2015)17-1874-03

2014-07-05