郭丹，吳波

（中國醫(yī)科大學(xué)1.附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110032；2.附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110004）

·論著·

亞甲減與2型糖尿病微血管病變的相關(guān)性

郭丹1，吳波2

（中國醫(yī)科大學(xué)1.附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110032；2.附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110004）

目的研究亞甲減與2型糖尿病患者微血管病變（糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變）的關(guān)系。方法將157例2型糖尿病患者根據(jù)是否合并亞甲減分為亞甲減組（40例）和單純糖尿病組（117例），分別記錄患者年齡、性別、糖尿病病程、吸煙情況、血壓、體重指數(shù)（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂系列、腎功能、甲狀腺功能、尿微量白蛋白/尿肌酐，完善眼底檢查，比較2組各項(xiàng)參數(shù)的差異，分析亞甲減與糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性。結(jié)果年齡、性別、糖尿病病程、吸煙情況、血壓、BMI、HbA1c、血脂系列、血清肌酐等參數(shù)2組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但亞甲減組糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率顯著高于單純糖尿病組（32.5%和14.5%，P=0.044）。應(yīng)用多因素logistic回歸校正可能的混雜因素（年齡、性別、病程、血壓、BMI、HbA1c、糖尿病腎?。┖?，亞甲減仍是糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素（OR=2.210，95%CI 1.512～4.117，P=0.032），而對(duì)糖尿病腎病無顯著影響。結(jié)論亞甲減為2型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素，而對(duì)糖尿病腎病無顯著影響。

亞甲減；2型糖尿??；糖尿病微血管病變；糖尿病視網(wǎng)膜病變

亞甲減是指血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平高于正常值上限，而血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）在正常范圍，不伴或伴輕微非特異的甲減癥狀，并排除TSH測定干擾、低三碘甲狀腺原氨酸綜合征恢復(fù)期、中樞性甲減、腎功能不全、糖皮質(zhì)激素缺乏、長時(shí)間暴露于寒冷環(huán)境等因素引起的血清TSH增高［1］。亞甲減被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病發(fā)生的高危因素，在隨訪觀察中心血管病死率明顯增加［2］，亞甲減患者高血壓發(fā)生的危險(xiǎn)性明顯高于甲狀腺功能正常人群，這種關(guān)系在女性中尤為明顯［3］。亞甲減在2型糖尿病患者中的發(fā)病率為2%～17%［4～6］，然而關(guān)于亞甲減與2型糖尿病患者微血管病變的研究卻很少。因此，本文針對(duì)亞甲減與2型糖尿病患者微血管病變（糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變）的關(guān)系展開研究。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010年7月至2012年2月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院住院的2型糖尿病患者157例，根據(jù)是否合并亞甲減分為亞甲減組（n=40）和單純糖尿病組（n=117）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，完善甲狀腺功能測定提示甲狀腺功能正?；蚝喜喖诇p。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外甲狀腺疾病史；近期使用多巴胺、乙胺碘呋酮、糖皮質(zhì)激素、鋰劑、干擾素等影響甲狀腺功能藥物史；垂體下丘腦疾病、嚴(yán)重的肝腎功能不全及急性重癥感染；妊娠、哺乳期婦女。

1.2 樣本采集

通過醫(yī)療卡片了解患者年齡、性別、糖尿病病程、吸煙情況、血壓、體重指數(shù)。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，或已應(yīng)用降壓藥物控制血壓者?？崭轨o脈血采集以測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、血脂系列、甲狀腺功能、腎功能，首次晨尿測定尿微量白蛋白/尿肌酐。

1.3 亞甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)

空腹靜脈血應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法（ARCHITECT ci800，美國雅培公司）檢測，實(shí)驗(yàn)室根據(jù)多年臨床檢測結(jié)果，結(jié)合社區(qū)流行病調(diào)查及常規(guī)體檢獲取的正常人群甲狀腺功能數(shù)據(jù)，確定TSH的參考范圍0.3～4.8 mU/L，F(xiàn)T3的參考范圍2.36～5.71 pmol/L，F(xiàn)T4的參考范圍9.01～19.05 pmol/L，亞甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清TSH＞4.8 mU/L，同時(shí)血清FT3、FT4正常。單純糖尿病組患者甲狀腺功能正常，即血清TSH、FT3、FT4皆正常。

1.4 糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)

首次晨尿應(yīng)用苦味酸酶法（ARCHITECT ci800，美國雅培公司）檢測，根據(jù)2011年美國糖尿病協(xié)會(huì)糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：單次尿標(biāo)本測定尿微量白蛋白與尿肌酐比值，尿微量白蛋白（μg）/肌酐（mg）比值＜30、30～299、≥300分別為正常、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿。

1.5 糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷標(biāo)準(zhǔn)

請(qǐng)經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師應(yīng)用檢眼鏡檢查所有患者眼底，眼科醫(yī)師對(duì)分組不知情。根據(jù)我國1984年全國眼底病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的分期標(biāo)準(zhǔn)，將糖尿病視網(wǎng)膜病變分為非增生性視網(wǎng)膜病變和增生性視網(wǎng)膜病變。前者包括：Ⅰ期，以后極為中心，出現(xiàn)微動(dòng)脈瘤和小出血點(diǎn)；Ⅱ期，出現(xiàn)黃白色硬性滲出及出血斑；Ⅲ期，出現(xiàn)白色棉絮斑和出血斑。后者包括：Ⅳ期，眼底有新生血管或并有玻璃體積血；Ⅴ期，眼底有新生血管和纖維增生；Ⅵ期，眼底有新生血管和纖維增生，并發(fā)牽拉性視網(wǎng)膜脫離。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

亞甲減組和單純糖尿病組患者年齡、性別、糖尿病病程、吸煙情況、血壓、BMI、HbA1c、血脂系列、血清肌酐水平、糖尿病腎病發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而亞甲減組糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率顯著高于單純糖尿病組（分別為32.5%和14.5%，P= 0.044），見表1。應(yīng)用多因素logistic回歸校正可能的混雜因素（年齡、性別、病程、血壓、BMI、HbA1c、糖尿病腎病）后，亞甲減仍是糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素（OR=2.210，95%CI 1.512～4.117，P= 0.032），見表2。

3 討論

本研究以住院患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果提示亞甲減為2型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素，而對(duì)糖尿病腎病無顯著影響。

目前有關(guān)亞甲減與糖尿病微血管病變的研究結(jié)果互相矛盾。日本Furukawa等［7］研究提示亞甲減為糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素，而韓國Kim等［8］的研究結(jié)果與此相反，該研究提示亞甲減為糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素，而對(duì)糖尿病腎病無顯著影響。本文的結(jié)果與后者一致。導(dǎo)致這種結(jié)果不一致的原因尚不清楚，考慮與研究對(duì)象的種族差異、研究設(shè)計(jì)、診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同等有關(guān)。

關(guān)于亞甲減增加2型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變的機(jī)制尚不清楚，考慮可能的機(jī)制為：（1）血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）濃度升高：Shojaei Nik等［9］等檢測了61例亞甲減患者的CRP，與甲狀腺功能正常組相比，CRP明顯增高。Aksoy等［10］研究亦表明，SCH患者血CRP高于甲狀腺功能正常者，并不隨左甲狀腺素片替代治療下降。同時(shí)越來越多的學(xué)者認(rèn)為，糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種慢性微量的炎性反應(yīng)，它與炎癥介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。而CRP現(xiàn)在被認(rèn)為是人體非特異性炎性反應(yīng)主要的、最敏感的急性時(shí)相蛋白之一，是急性炎癥和亞臨床炎癥的血清學(xué)標(biāo)志物。在此之前，Van Hecke等［11］在關(guān)于CRP與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，血清高CRP同糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生顯著相關(guān)。（2）脂代謝異常：在Biondi等［12］研究中發(fā)現(xiàn)亞甲減患者存在明顯脂代謝異常，并且脂代謝異常與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)，為其危險(xiǎn)因素［13，14］，通過他汀類藥物的治療，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率顯著下降［15，16］。（3）血清同型半胱氨酸濃度升高。McDermott等［17］研究表明，血清TSH與同型半胱氨酸的濃度存在對(duì)數(shù)直線關(guān)系，在亞甲減患者中同型半胱氨酸顯著高于甲功正常組。同型半胱氨酸是一種反應(yīng)性血管損傷氨基酸，有報(bào)道稱在新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性患者中同型半胱氨酸水平升高［18］。Looker等［19］發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸

的升高是引起糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素。同時(shí)，合并亞甲減的糖尿病患者中存在明顯的胰島素抵抗［20］，而胰島素抵抗可能導(dǎo)致血管擴(kuò)張能力下降及纖維化［21］，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管的破壞和繼發(fā)的血管再生。

表1 亞甲減組和單純糖尿病組患者參數(shù)比較Tab.1 Comparison of parameters between SCH group and the euthyroid group

表2 糖尿病視網(wǎng)膜病變的多因素分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis for diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients

綜上所述，本研究提示亞甲減為2型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素，在臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)患者甲狀腺功能的檢測，以期早期診斷及治療，減少對(duì)2型糖尿病患者預(yù)后的影響。

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（編輯 陳 姜）

Correlation Analysisof SubclinicalHypothyroidism and Microvascular Complicationsin Type 2 Diabetic Patients

GUODan1，WUBo2

（1.DepartmentofEndocrinology，The Forth Affiliated Hospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110032，China；2.DepartmentofEndocrinology，Shengjing Hospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110004，China）

Objective To explore the relationship between subclinicalhypothyroidism（SCH）and microvascularcomplications（diabetic nephropathy and diabetic retinopathy）in type 2 diabetic patients.MethodsAccording to the condition of complicating with SCH，157 patients with type 2 diabetes were divided into SCH group（40 cases）and the euthyroid group（117 cases）.The age，sex，duration of diabetes，smoking status，blood pressure，body mass index（BMI），glycosylated hemoglobin（HbA1c），blood lipid，renalfunction，thyroid function，urine albumin/urine creatinine，and fundus examination were analyzed and compared between the two groups.The relationship between SCH and microvascular complications in type 2 diabetic patients was explored.ResultsThere was no significant difference of age，sex，duration of diabetes，smoking，blood pressure，BMI，HbA1c，blood lipid，or serum creatinine between the two groups.The incidence of diabetic retinopathy in SCH group was significantly higher than those in euthyriod group（32.5%vs 14.5%，P=0.044）；however there was no difference in the incidence of diabetic nephropathy.After adjustment for potential confounding factors（age，sex，duration，blood pressure，BMI，HbA1c，diabetic nephropathy）by multivariate logistic regression analysis，SCH was still the risk factor of diabetic retinopathy（OR=2.210，95%CI 1.512-4.117，P=0.032）in type 2 diabetic patients.ConclusionSCHcould be a risk factorofdiabetic retinopathy in type 2 diabetic patients，and there wasno significanteffecton diabetic nephropathy.

subclinical hypothyroidism；type 2 diabete；diabetic microvascular complications；diabetic retinopathy

R581.2

A

0258-4646（2015）08-0730-04

郭丹（1986-），女，醫(yī)師，碩士.

吳波，E-mail：wubo86@163.com

2015-01-13

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