王美萍 紀(jì)林芹 張文新

(山東師范大學(xué)心理學(xué)院,濟(jì)南 250014)

1 問題提出

人類

MAOA

基因位于X染色體p11.23-11.4區(qū),編碼單胺氧化酶 A。單胺氧化酶包括 MAOA和MAOB兩種亞型,其中MAOA與單胺類神經(jīng)遞質(zhì),尤其是 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的親和力高于MAOB,是5-HT的主要代謝酶。應(yīng)用單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitor,MAOI)能夠明顯提高中樞5-HT含量。精神藥理學(xué)和神經(jīng)行為研究結(jié)果則進(jìn)一步表明,中樞 5-HT功能異常與抑郁癥的發(fā)病相關(guān)(薛坤喜,2010)。因此,

MAOA

基因成為抑郁研究的重要候選基因之一。現(xiàn)有資料表明,

MAOA

基因與環(huán)境因素對(duì)個(gè)體抑郁存在顯著交互作用。譬如,Beach等(2010)的研究顯示,攜帶高活性

MAOA-uVNTR (

variable number tandem repeat polymorphism)等位基因,且兒童期遭受過虐待的個(gè)體更容易抑郁。Nikulina,Widom和Brzustowicz (2012)的研究表明,那些經(jīng)歷過童年期虐待并攜帶

MAOA-uVNTR

高活性等位基因的女性,抑郁得分較高。Cicchetti等(2007)的研究也發(fā)現(xiàn)

MAOA-uVNTR

等位基因與抑郁的關(guān)系受到個(gè)體受虐經(jīng)歷的調(diào)節(jié)。然而,正如已有關(guān)于

MAOA

基因與抑郁關(guān)系的綜述(曹叢,陳光輝,王美萍,曹衍淼,張文新,2014)所提及的那樣,既有相關(guān)研究環(huán)境指標(biāo)的選取較為單一,主要關(guān)注的是受虐經(jīng)歷、壓力性事件(stressful events)的影響,而忽視了對(duì)其他因素,譬如同伴關(guān)系的考察。作為影響個(gè)體發(fā)展的微系統(tǒng),同伴關(guān)系對(duì)個(gè)體的社會(huì)適應(yīng)具有直接和深遠(yuǎn)的影響(Mendle,Harden,Brooks-Gunn,&Graber,2012;Wentzel,2005;周宗奎,趙冬梅,孫曉軍,定險(xiǎn)峰,2006)。進(jìn)入青少年早期后,個(gè)體與同伴共度的時(shí)間顯著增加,對(duì)同伴文化的遵從日益增強(qiáng)(Rubin,Bukowski,&Parker,2006)。有資料顯示(LaFontana &Cillessen,2010),早期青少年對(duì)同伴地位的重視程度達(dá)到高峰,因而考察同伴關(guān)系對(duì)青少年期早期個(gè)體抑郁的影響顯得尤為必要。同伴接納與同伴拒絕是同伴關(guān)系的兩個(gè)常用測(cè)量指標(biāo)。同伴接納指團(tuán)體對(duì)某一個(gè)體的喜歡程度,代表了同伴關(guān)系的積極維度,同伴拒絕則指團(tuán)體對(duì)某一個(gè)體的不喜歡程度,代表了同伴關(guān)系的消極維度(張靜,田錄梅,張文新,2013)。既有研究顯示(Nolan,Flynn,&Garber,2003;Prinstein &Aikins,2004;Stewart et al.,1999;Zimmer–Gembeck,Hunter,&Pronk,2007),同伴接納和同伴拒絕均可以顯著預(yù)測(cè)青少年期,包括青少年早期抑郁。根據(jù)新近興起的關(guān)于基因?環(huán)境交互作用形式的“不同易感性模型” (differential susceptibility model,Belsky&Pluess,2009),同一基因型不僅能夠使某些個(gè)體比其他個(gè)體更容易受到消極環(huán)境的影響而出現(xiàn)問題或障礙,也能夠令這些個(gè)體比其他個(gè)體更容易受到積極環(huán)境的影響而表現(xiàn)良好或優(yōu)秀,因而要深入地揭示基因與環(huán)境對(duì)青少年早期抑郁的作用機(jī)制,有必要同時(shí)考察青少年成長的積極與消極環(huán)境的影響。鑒于此,本研究目的之一是以同伴接納和拒絕為環(huán)境指標(biāo),探查同伴關(guān)系與

MAOA

基因?qū)η嗌倌暝缙谝钟舻慕换プ饔脵C(jī)制。此外,現(xiàn)有相關(guān)研究主要考察的是位于啟動(dòng)子區(qū)上游的可變串聯(lián)重復(fù)序列(variable number tandem repeat polymorphism,uVNTR)與抑郁的關(guān)系。

MAOA-uVNTR

這一位點(diǎn)通常包含2R (2 repeat,通?？s寫為2R,表示2次重復(fù)序列)、3R、3.5R、4R、5R和6R幾種等位基因。然而,在有關(guān)這些等位基因的活性的界定上,已有研究標(biāo)準(zhǔn)并不一致。例如,有的研究(Sabol,Hu,&Hamer,1998)認(rèn)為3.5R和4R的轉(zhuǎn)錄活性是其他等位基因的 2.4～9.6倍,因此這二者屬于高活性等位基因,其他的則為低活性等位基因;有的研究(Cicchetti et al.,2007;Voltas,Aparicio,Arija,&Canals,2015)將重復(fù)序列次數(shù)大于3.5以上的等位基因視為高活性等位基因,而2R和3R為低活性等位基因;有的研究(Xie et al.,2014)則認(rèn)為2R和5R等位基因的活性不確定,所以統(tǒng)計(jì)分析時(shí)將其剔除了。這一方面直接削弱了相關(guān)研究的可比性,另一方面可能是導(dǎo)致既有關(guān)于

MAOA

基因活性與抑郁關(guān)系的研究結(jié)論存在分歧的原因之一。鑒于此,本研究并沒有采納

MAOA-uVNTR

這一多態(tài)性位點(diǎn)作為候選基因指標(biāo),而是選擇了另外一個(gè)在亞洲人群中也較為常見的多態(tài)性位點(diǎn)：位于外顯子8的 rs6323(T941G)。該位點(diǎn)的 T/G顛換可改變MAOA活性的表達(dá),突變后的 G等位基因致使MAOA的活性升高,相對(duì)于T等位基因,G等位基因能夠提高M(jìn)AOA活性多達(dá)75% (Jansson et al.,2005)。有資料顯示,rs6323多態(tài)性與男性精神分裂癥患者的情感失調(diào)(Kim et al.,2014)、個(gè)體對(duì)抗抑郁藥的反應(yīng)(Xu et al.,2011)等相關(guān)。然而,迄今尚未見到有關(guān) rs6323多態(tài)性與環(huán)境因素對(duì)抑郁的交互作用的研究報(bào)道。因此,本研究擬采用rs6323多態(tài)性作為候選基因指標(biāo),并考察其與同伴接納和拒絕對(duì)青少年早期抑郁的交互效應(yīng)。需要說明的是,鑒于在女性群體中,

MAOA

基因呈現(xiàn)出X染色體的隨機(jī)失活(Benjamin,van Bakel,&Craig,2000),

MAOA

基因在女性中的作用模式可能存在著極大的不確定性,所以為了確保研究結(jié)果的科學(xué)性和可靠性,參照諸多同類研究(Caspi et al.,2002;Marmorstein&Hart,2010)的做法,本研究只選取了男青少年作為被試。由于男性僅攜帶一條X染色體,所以男性在rs6323位點(diǎn)僅表現(xiàn)為T等位基因和G等位基因兩種多態(tài)性,而非TT、TG和GG三種基因型。就檢驗(yàn)基因?環(huán)境交互作用的方法而言,目前常用的方法是傳統(tǒng)的回歸分析,如果發(fā)現(xiàn)存在基因?環(huán)境交互效應(yīng),則進(jìn)一步進(jìn)行分組回歸或者簡(jiǎn)單斜率檢驗(yàn)以探明交互作用的具體表現(xiàn)形式。若結(jié)果顯示攜帶某基因型的個(gè)體更容易受消極環(huán)境條件的影響而表現(xiàn)出更多的心理或行為問題,在積極環(huán)境條件下,不同基因型個(gè)體的心理或行為表現(xiàn)無顯著差異,則表明交互作用形式符合素質(zhì)?壓力模型,若結(jié)果顯示那些在消極環(huán)境條件下表現(xiàn)出更多問題的個(gè)體,在積極環(huán)境條件下則會(huì)表現(xiàn)出更少的問題或者發(fā)展更為良好,則說明符合不同易感性模型(Belsky et al.,2009)。然而問題是,當(dāng)所測(cè)量的環(huán)境指標(biāo)的變異或者取值范圍有限時(shí),采用傳統(tǒng)方法所發(fā)現(xiàn)的素質(zhì)?壓力交互作用模式可能實(shí)際上是屬于不同易感性交互作用模型的一部分,所以為了更科學(xué)地判斷所考察的基因?環(huán)境交互作用形式,近期有研究者頗具創(chuàng)意地提出了檢驗(yàn)素質(zhì)?壓力模型與不同易感性模型的新方法,其中較受推崇的是“顯著性區(qū)域法” (Roisman et al.,2012)。顯著性區(qū)域(region of significance,RoS)指的是自變量顯著預(yù)測(cè)因變量時(shí)調(diào)節(jié)變量的取值范圍(Roisman et al.,2012)。與簡(jiǎn)單斜率法相比,顯著性區(qū)域分析方法考察的是自變量與因變量關(guān)聯(lián)顯著時(shí)調(diào)節(jié)變量近乎所有的取值[?2 ～ +2],而不是只分析了兩個(gè)點(diǎn)值(

M

±1

SD

),其優(yōu)勢(shì)顯而易見。當(dāng)某基因與因變量在環(huán)境變量的低分端區(qū)域(消極環(huán)境),而不是高分端區(qū)域(消極環(huán)境缺失或者積極環(huán)境)顯著關(guān)聯(lián)時(shí),則該基因?環(huán)境交互作用支持素質(zhì)—壓力模型,如果在兩端區(qū)域均顯著關(guān)聯(lián),則支持不同易感性模型。為了增強(qiáng)研究結(jié)果的可靠性和穩(wěn)定性,本研究將首先運(yùn)用傳統(tǒng)的回歸分析法,初步探查

MAOA

基因與同伴關(guān)系對(duì)抑郁的交互作用情況,而后再采用“顯著性區(qū)域法”對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證,若交互作用依然顯著,則進(jìn)一步探明其顯著的區(qū)域范圍。綜上所述,本研究擬采用

MAOA

基因 rs6323多態(tài)性為基因指標(biāo),同伴接納與同伴拒絕為環(huán)境指標(biāo),綜合運(yùn)用傳統(tǒng)的回歸分析和新近興起的“顯著性區(qū)域”法,考察基因與環(huán)境對(duì)青少年早期抑郁的交互作用及其機(jī)制。

2 研究方法

2.1 樣本

選取山東省濟(jì)南市11所中學(xué)初一的1555名學(xué)生作為被試,連續(xù)追蹤測(cè)評(píng)3年。本研究采用了第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)和最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù),剔除因被試流失或未提供基因信息而缺失的數(shù)據(jù)后共獲有效被試1323名,其中男生683人,女生640人。如前所述(見引言部分),本研究只選取了 683名男生作為被試。初次測(cè)評(píng)時(shí)男生被試平均年齡為13.35歲(

SD

=0.51)。母親和父親平均年齡分別為40.12±2.35歲和42.04±3.04歲。母親/父親受教育水平為初中及其以下者占 13.30%/8.90%,高中或中專畢業(yè)者24.90%/20.00%,大專或大學(xué)本科畢業(yè)者 56.50%/59.50%,研究生畢業(yè)者5.30%/11.60%。家庭月收入1000元以下的占3.90%,1000～3000元的占26.30%,3000～6000元的占45.40%,6000元以上的占24.40%。

式中，E—林木資源資產(chǎn)經(jīng)濟(jì)價(jià)值量；K—調(diào)整林分質(zhì)量的系數(shù)；AI—盛產(chǎn)期年平均凈收益；AJ—壽命期末木材凈收益；Ai—初產(chǎn)期各年凈收益；u—經(jīng)營周期；n—林分年齡；n1—盛產(chǎn)期開始時(shí)的林分年齡；P—投資收益率。

2.2 研究工具、儀器與材料

2.2.1 青少年抑郁

采用國內(nèi)學(xué)者俞大維和李旭修訂的由美國心理學(xué)家 Kovacs編制(Children’s Depression Inventory,CDI;Kovacs,1992)的兒童抑郁量表。該量表已在國內(nèi)外諸多研究中得到了廣泛的應(yīng)用,共包括 27個(gè)項(xiàng)目,內(nèi)容涉及抑郁的一系列癥狀(例如,“不高興”、“社交減少”、“感到疲倦”、“睡眠障礙”等),適用于年齡在 7～17歲之間的兒童,由青少年自我報(bào)告。采用 3 點(diǎn)記分——0(偶爾)、1(經(jīng)常)、2(總是),以所有項(xiàng)目的總分代表抑郁狀況,得分越高,抑郁水平越高。兩次測(cè)量中,量表的克隆巴赫系數(shù)分別為0.87和0.88。

2.2.2 同伴拒絕與同伴接納

采用同伴提名法測(cè)量?jī)和耐榻蛹{與同伴拒絕。要求被試寫出班里最不喜歡的三位同學(xué)(消極提名)和最喜歡的三位同學(xué)(積極提名)。對(duì)每個(gè)被試的被提名次數(shù)進(jìn)行班級(jí)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化,以便于不同班級(jí)兒童提名分?jǐn)?shù)的比較。以消極提名的Z分?jǐn)?shù)作為同伴拒絕的指標(biāo),積極提名的Z分?jǐn)?shù)作為同伴接納的指標(biāo)。在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的測(cè)量中,同伴接納和同伴拒絕均呈顯著負(fù)相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別為?0.35和?0.32。該方法被認(rèn)為是測(cè)量同伴關(guān)系的經(jīng)典方法(陳欣銀,李正云,李伯黍,1994)。

2.2.3 DNA樣本采集、提取、分型儀器與試劑

儀器

離心機(jī)(Eppendorf公司)、D-37520臺(tái)式離心機(jī)(Thermo公司)、PCR儀(GeneAmp PCR System 9700,Applied Biosystems公司)、MassArray TM Nanodispenser (SAMSUNG 公司)、MassARRAY compact System (SEQUENOM 公司)、G384+10 Spectrochip TM (SEQUENOM 公司)、移液槍(Eppendorf公司)。

試劑

HotStarTaq DNA Polymerase (1000 U)(包括 4×250 units HotStarTaq DNA Polymerase、10×PCR Buffer、25 mM MgCl2,Qiagen 公司)、iPLEX TM Reagent Kit (包括 10×SAP Buffer、1 U/uL SAP enzyme、10×iPlex Buffer、iPlex Termination mix、iPlex enzyme,SEQUENOM 公司)、Clean Resin(SEQUENOM 公司)、dNTP Mixture (TaKaRa 公司)。

2.3 研究程序

2.3.1 問卷調(diào)查程序

以學(xué)校為單位,選取山東省濟(jì)南市 11所中學(xué)的 1555名初一學(xué)生作為測(cè)查對(duì)象,并向所測(cè)查學(xué)生及其監(jiān)護(hù)人發(fā)放參與本項(xiàng)目研究的同意信。在取得他們同意的前提下,以班級(jí)為單位,采用問卷法進(jìn)行第一次(2010年)抑郁量表測(cè)查,之后連續(xù)追蹤測(cè)評(píng)3年(2010～2012年),每年測(cè)評(píng)一次,剔除因轉(zhuǎn)學(xué)等流失被試后,最終共獲得有效被試1323名。主試均由經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的心理學(xué)專業(yè)教師、研究生和大四本科生擔(dān)任。

2.3.2 DNA樣本采集與分型程序

在征得學(xué)生被試及其監(jiān)護(hù)人同意的前提下,以班級(jí)為單位采集學(xué)生被試的唾液樣本,每人采集2～5 ml,最終共獲取有效樣本1323個(gè)。而后將唾液樣本交付上海某生物科技有限公司,由該公司專業(yè)技術(shù)人員進(jìn)行DNA的提取、純化與分型。DNA分型利用美國Sequenom公司的MassARRAY系統(tǒng)完成。

MAOA

基因引物為F: ACGTTGGATGTGCACTTAAATGACAGTCCC,R: ACGTTGGATGGATTCACTTCAGACCAGAGC。PCR 反應(yīng)條件：94°C 15 min;94°C 20s,56°C 30s,72°C 1min,共 45 個(gè)循環(huán);最終72°C 3min。PCR擴(kuò)增后,剩余的dNTP將被去磷酸消化掉,反應(yīng)體系包括 1.53 μL 水、0.17 μL SAP 緩沖液、0.3單位堿性磷酸酶(Sequenom)。該反應(yīng)在37°C進(jìn)行40 min,然后85°C 5 min使酶失活。堿性磷酸酶處理后,針對(duì) SNP的單堿基延伸引物在下列反應(yīng)體系中進(jìn)行：0.755 μL 水、0.2μL10×iPLEX緩沖液、0.2 μL終止混合物、0.041 μL iPLEX酶(Sequenom),0.804 μL 10uM的延伸引物。單堿基延伸反應(yīng)在下列條件下進(jìn)行：94°C 30 s;94°C 5 s,52°C 5 s,80°C 5 s 5 個(gè)循環(huán),共 40 個(gè)循環(huán);最后72°C 3 min。在終止反應(yīng)物中加入6 mg陽離子交換樹脂(Sequenom)脫鹽,混合后加入25 μL水懸浮。使用 MassARRAY Nanodispenser (Sequenom)將最終的分型產(chǎn)物點(diǎn)樣到一塊 384孔的 spectroCHIP(Sequenom)上,并用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜進(jìn)行分析。最終結(jié)果由MassARRAY RT軟件系統(tǒng)(版本號(hào) 3.0.0.4)實(shí)時(shí)讀取,并由 MassARRAY Typer軟件系統(tǒng)(版本號(hào)3.4)完成基因分型分析。

2.4 數(shù)據(jù)處理與分析

采用 Foxbase 2.0進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入,應(yīng)用 SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析?；跈M斷數(shù)據(jù)在解釋變量間關(guān)系方面的局限性,本研究中同伴關(guān)系的測(cè)量采用的是第一個(gè)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)(2010年)的數(shù)據(jù),抑郁采用的是最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)(2012年)的數(shù)據(jù),同時(shí)分析了基線水平(2010年)抑郁的影響。此外,本研究的主要統(tǒng)計(jì)方法為分層回歸分析和顯著性區(qū)域檢驗(yàn),其中后者的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)主要包括：(1)顯著性區(qū)域上限(higher bound)和下限(lower bound),指基因與抑郁顯著關(guān)聯(lián)時(shí),同伴關(guān)系的取值范圍。(2)交互作用比例(the proportion of interaction,POI),指在交互作用的區(qū)域中與不同易感性模型相符合的比例。通常若 0.40≤PoI≤0.60,則說明基因?環(huán)境交互作用符合典型的不同易感性模型,若 PoI趨近 0,則意味著完全符合素質(zhì)?壓力模型。鑒于 PoI會(huì)隨環(huán)境變量的取值范圍的變化而變化,因此Roisman等人(2012)推薦使用

M

±2

SD,

而不是

M

±1

SD

的區(qū)間。因?yàn)榍罢邘缀鹾w了95%的取值區(qū)域,而后者僅涵蓋了 68%,(3)受影響比例指標(biāo)(the proportion affected index,PA),指大于兩條回歸線的交叉點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的 X值的比例,即交叉點(diǎn)右側(cè)區(qū)域所占的比例。若PA近似為0.50 (0.40～0.60),則交互作用模式支持不同易感性模型,若小于 16%,基本表明不符合不同易感性模型,若近似為0,則支持素質(zhì)?壓力模型。(4) X和ZX：ROS應(yīng)用的前提條件是環(huán)境變量與因變量的關(guān)系符合線性假設(shè),因而在模型檢驗(yàn)前需要考察X和ZX(Z指調(diào)節(jié)變量,在本研究中為基因型)是否對(duì)因變量具有顯著預(yù)測(cè)作用,如有,則需要在控制其影響的前提下考察交互項(xiàng)是否依然顯著。(5)交叉點(diǎn)(cross-over point),指兩條回歸線交叉點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的 X 值,若該點(diǎn)落在[?2～+2]的區(qū)間范圍內(nèi),則說明基因?環(huán)境交互作用為非按序型交互作用,支持不同易感性模型;若該點(diǎn)位于或接近于橫坐標(biāo)的中間(標(biāo)準(zhǔn)化后的取值為 0),則表明基因?環(huán)境交互作用符合典型模式的不同易感性模型。

3 研究結(jié)果

3.1 變量的描述統(tǒng)計(jì)量與相關(guān)分析結(jié)果

如表1所示,rs6323多態(tài)性(T等位基因攜帶者274人,G等位基因攜帶者404人)的分布與同伴接納、同伴拒絕相關(guān)均不顯著,說明可以排除基因?環(huán)境相關(guān)的可能性。rs6323多態(tài)性與抑郁相關(guān)亦不顯著。同伴接納與同伴拒絕呈顯著負(fù)相關(guān),因而為避免多元共線性的問題,在后續(xù)的分析中分別對(duì)同伴接納和同伴拒絕建構(gòu)模型進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析。同伴接納與兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的抑郁均呈顯著負(fù)相關(guān),同伴拒絕則與兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的抑郁均呈顯著正相關(guān)。兩次抑郁得分之間存在顯著正相關(guān),因此為了更細(xì)致地考察rs6323多態(tài)性與同伴關(guān)系,以及二者的交互作用對(duì)抑郁(2012)的預(yù)測(cè)作用,后繼分析中,我們同時(shí)呈現(xiàn)了控制基線水平抑郁(2010)前、后的結(jié)果。

表1 rs6323多態(tài)性、同伴關(guān)系與抑郁的描述統(tǒng)計(jì)量及相關(guān)分析結(jié)果

表2 抑郁對(duì)青少年的MAOA基因rs6323多態(tài)性與同伴關(guān)系的分層回歸分析

3.2 MAOA基因rs6323多態(tài)性與同伴關(guān)系對(duì)青少年早期抑郁的影響

以2012年時(shí)間點(diǎn)的抑郁為因變量,rs6323多態(tài)性、同伴接納或者同伴拒絕,以及二因素的交互項(xiàng)為預(yù)測(cè)變量進(jìn)行兩大組分層回歸分析,第一組未控制基線水平的抑郁(2010),第二組則進(jìn)行了控制,結(jié)果顯示(見表2),rs6323多態(tài)性對(duì)青少年早期抑郁均無顯著主效應(yīng);同伴接納則能夠顯著負(fù)向預(yù)測(cè)青少年的抑郁,同伴拒絕能夠顯著正向預(yù)測(cè)青少年抑郁,但在控制基線水平的抑郁后,其預(yù)測(cè)作用變得不顯著;rs6323多態(tài)性與同伴接納對(duì)青少年的抑郁具有顯著交互作用,且在排除基線水平抑郁的影響后依然顯著;rs6323與同伴拒絕的交互作用在控制基線水平抑郁前后均不顯著。

為了便于對(duì) rs6323多態(tài)性與同伴接納的交互作用進(jìn)行簡(jiǎn)單效應(yīng)分析,依據(jù)目前較為通用的方法,我們將高于平均分 1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的劃分為高分組(G等位基因：116人,T等位基因：73人),低于平均分1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的劃分為低分組(G等位基因：119人,T等位基因：91人)。簡(jiǎn)單效應(yīng)分析結(jié)果顯示(見圖1 左),當(dāng)同伴接納(

β

=?0.10,

t

=?1.32,

p

>0.05)水平較低時(shí),G等位基因攜帶者的抑郁水平表現(xiàn)出高于T等位基因攜帶者的趨勢(shì),但差異未達(dá)到顯著性水平;當(dāng)同伴接納水平較高時(shí),G等位基因攜帶者的抑郁水平顯著低于T等位基因攜帶者(β=0.19,

t

=2.61,

p

<0.05)。另一方向的簡(jiǎn)單效應(yīng)分析進(jìn)一步顯示(見圖1右),當(dāng)rs6323位點(diǎn)為G等位基因時(shí),同伴接納(β=?0.08,

t

=?2.00,

p

<0.05)可以顯著負(fù)向預(yù)測(cè)青少年早期抑郁,當(dāng)rs6323位點(diǎn)為T等位基因時(shí),同伴接納(β=0.05,

t

=0.95,

p

>0.05)對(duì)青少年早期抑郁無顯著預(yù)測(cè)作用。

圖1 rs6323多態(tài)性與同伴接納對(duì)男青少年早期抑郁交互作用

為了進(jìn)一步探明交互作用的形式,我們又進(jìn)行了 ROS檢驗(yàn),結(jié)果顯示(見表2),回歸線交叉點(diǎn)(cross-over point)值為?0.35,基本位于X軸(區(qū)間范圍為?2 ～ +2)中間位置;當(dāng)同伴接納取值低于?3.41或者高于0.79時(shí)(見圖2),rs6323位點(diǎn)不同等位基因攜帶者的抑郁存在顯著差異;POI為 0.59,PA為0.63,且同伴接納與抑郁不存在非線性關(guān)系。這些數(shù)據(jù)信息表明,同伴接納與rs6323多態(tài)性的確對(duì)青少年抑郁存在交互作用,但其作用形式不支持素質(zhì)?壓力模型,而是基本符合不同易感性模型。

圖2 rs6323多態(tài)性與同伴接納對(duì)男青少年早期抑郁交互作用的顯著性區(qū)域

4 討論

本研究同時(shí)采用傳統(tǒng)的分層回歸與新興的“顯著性區(qū)域”檢驗(yàn)兩種方法,深入考察了

MAOA

基因rs6323多態(tài)性與同伴關(guān)系對(duì)男青少年早期抑郁是否存在交互作用,若存在,其顯著區(qū)域范圍是多少,以及作用形式是符合素質(zhì)?壓力模型,還是符合不同易感性模型的問題。結(jié)果發(fā)現(xiàn),rs6323多態(tài)性與同伴接納對(duì)男青少年早期抑郁存在顯著交互作用,但是該位點(diǎn)多態(tài)性與同伴拒絕的交互作用不顯著。對(duì) rs6323多態(tài)性與同伴接納對(duì)男青少年早期抑郁交互效應(yīng)的進(jìn)一步分析顯示,當(dāng)同伴接納水平較低時(shí),G等位基因攜帶者的抑郁水平表現(xiàn)出高于T等位基因攜帶者的趨勢(shì)。G等位基因編碼高活性單胺氧化酶A,盡管既有關(guān)于

MAOA

基因活性與抑郁關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果存在分歧,但是 Fan等人(2010)的一項(xiàng)元分析表明,亞洲男性高活性

MAOA

等位基因攜帶者更易罹患重性抑郁。這與本研究結(jié)果基本一致。然而,本研究的另一新發(fā)現(xiàn)是,當(dāng)同伴接納水平較高時(shí),G等位基因攜帶者的抑郁水平顯著低于T等位基因攜帶者,即在高、低同伴接納兩種條件下,rs6323位點(diǎn)G等位基因與抑郁的關(guān)聯(lián)表現(xiàn)出相反的方向。而且進(jìn)一步的分析顯示,同伴接納可以顯著預(yù)測(cè)G等位基因攜帶者的抑郁,但對(duì)T等位基因攜帶者的抑郁無顯著預(yù)測(cè)作用。這提示我們,G等位基因可能并非是風(fēng)險(xiǎn)基因(vulnerability gene),而是對(duì)外界環(huán)境更為敏感的“可塑基因” (plasticity gene)。該研究結(jié)果為既有關(guān)于

MAOA

基因與抑郁關(guān)系的研究結(jié)論存在分歧提供了一種可能的解釋,即沒有考察被試所處環(huán)境因素的影響,或者不同研究中被試生活經(jīng)歷的差異,是導(dǎo)致現(xiàn)有關(guān)于

MAOA

基因與抑郁關(guān)系的結(jié)論存在分歧的可能原因之一。雖然有關(guān)rs6323多態(tài)性G等位基因(高活性等位基因)對(duì)環(huán)境影響更為敏感的內(nèi)在機(jī)理仍有待科學(xué)研究的揭示,但是有資料顯示,與低活性

MAOA

等位基因攜帶者相比,那些攜帶高活性

MAOA

等位基因個(gè)體的右眶額皮質(zhì)、左丘腦(眶額皮質(zhì)和左丘腦是人類愉快、悲傷等情緒產(chǎn)生的重要神經(jīng)機(jī)制)對(duì)環(huán)境刺激表現(xiàn)出更高的激活反應(yīng)(Sebastian et al.,2010),在識(shí)別消極情緒時(shí)其大腦右側(cè)前額葉中回與左側(cè)前額葉下回激活程度顯著增高(Guo et al.,2014)。這表明在外界刺激作用下,MAOA基因可能通過激活與情緒相關(guān)的腦區(qū),進(jìn)而影響抑郁的發(fā)生。高活性等位基因攜帶者的相關(guān)腦區(qū)的激活程度更高,因而對(duì)外界刺激表現(xiàn)出更高的反應(yīng)性。該推理能夠在一定程度上為本研究結(jié)果提供解釋,也與當(dāng)前較為流行的“基因?腦?行為”模型(Eisenberger,Way,Taylor,Welch,&Lieberman,2007)觀點(diǎn)相吻合。

需要說明的是,顯著性區(qū)域檢驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步表明,rs6323多態(tài)性與同伴關(guān)系的交互作用模式雖然不支持“素質(zhì)?壓力模型”,但是只有當(dāng)同伴接納的取值區(qū)間為[?∞,?3.41]或者[0.79,+∞]時(shí) rs6323多態(tài)性與抑郁的關(guān)聯(lián)才達(dá)到顯著。這說明本研究結(jié)果只獲得了部分支持不同易感性模型觀點(diǎn)的證據(jù),即只驗(yàn)證了其關(guān)于攜帶某種基因型的個(gè)體在積極成長環(huán)境(高同伴接納水平)下會(huì)表現(xiàn)出更低的抑郁水平的假設(shè),而沒有支持其攜帶該基因型個(gè)體在消極成長環(huán)境(同伴拒絕和低同伴接納)下也更容易患抑郁的觀點(diǎn)。這可能是由于本研究的被試均為正常群體青少年,所報(bào)告的同伴拒絕和低同伴接納的嚴(yán)重程度較低,其影響不足以揭示出消極同伴關(guān)系與rs6323多態(tài)性的交互作用。正如Roisman等(2012)所指出的那樣,沒有任何一種有關(guān)基因?環(huán)境交互作用的檢驗(yàn)方法可以完全不受取樣的影響。因此,未來研究可增加處境不利兒童青少年或臨床抑郁患者樣本,對(duì)該結(jié)果繼續(xù)進(jìn)行考證。

本研究是首項(xiàng)考察同伴關(guān)系對(duì)

MAOA

基因與抑郁關(guān)系的調(diào)節(jié)作用的研究,也是首項(xiàng)考察

MAOA

基因rs6323多態(tài)性與環(huán)境對(duì)抑郁交互作用的研究。所以本研究結(jié)果有待后續(xù)研究的驗(yàn)證。盡管如此,本研究同時(shí)采用了傳統(tǒng)回歸和新興的顯著性區(qū)域檢驗(yàn)兩種方法對(duì)基因?環(huán)境交互作用進(jìn)行分析,所獲得的研究結(jié)果也經(jīng)過了 Benjamini和 Hochberg(1995)程序的校正,而且在控制基線水平抑郁的影響后,所發(fā)現(xiàn)的同伴接納與rs6323多態(tài)性交互作用依然顯著。另外,由于本研究中抑郁和同伴拒絕水平均呈偏態(tài)分布,所以我們也嘗試了對(duì)抑郁和同伴拒絕得分進(jìn)行平方根轉(zhuǎn)換后重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果無實(shí)質(zhì)性改變。這表明了本研究結(jié)果的穩(wěn)定性。本研究的不足之處是采用了單基因?環(huán)境設(shè)計(jì),因而與現(xiàn)有同類研究相似(Beach et al.,2010;Klauke et al.,2011),本研究中沒有發(fā)現(xiàn)

MAOA

基因的主效應(yīng),所發(fā)現(xiàn)的基因?環(huán)境交互效應(yīng)也較小(僅為 1%)。有研究顯示,

MAOA

基因與受虐經(jīng)歷的關(guān)聯(lián)受到5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin-transporter-linked polymorphic region,

5-HTTLPR

)基因的調(diào)節(jié)(Cicchetti et al.,2007),

MAOA

基因與兒茶酚胺?氧位?甲基轉(zhuǎn)移酶 (catechol-O-methyl transferase,

COMT

)基因?qū)€(gè)體抑郁亦存在顯著交互作用(Comasco,Sylvén,Papadopoulos,Sundstr?m-Poromaa,Oreland,&Skalkidou,2011)。因而,未來研究有必要采用多基因?環(huán)境設(shè)計(jì)進(jìn)一步探查rs6323多態(tài)性對(duì)青少年早期抑郁的影響。

5 研究結(jié)論

本研究綜合運(yùn)用傳統(tǒng)分層回歸與新興“顯著性區(qū)域”檢驗(yàn)兩種方法,首次考察了

MAOA

基因rs6323多態(tài)性與同伴關(guān)系對(duì)男青少年早期抑郁的交互作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),同伴接納可以顯著預(yù)測(cè)G等位基因攜帶者的抑郁,但對(duì)T等位基因攜帶者的抑郁無顯著預(yù)測(cè)作用;而且在高、低同伴接納兩種條件下,rs6323位點(diǎn)G等位基因與抑郁的關(guān)聯(lián)表現(xiàn)出相反的方向;其交互作用形式基本符合不同易感性模型的觀點(diǎn)。Beach,S.R.H.,Brody,G.H.,Gunter,T.D.,Packer,H.,Wernett,P.,&Philibert,R.A.(2010).Child maltreatment moderates the association of MAOA with symptoms of depression and antisocial personality disorder.

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