侯磊 于生元

垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽的生物學(xué)效應(yīng)及其與偏頭痛之間的相關(guān)性

侯磊 于生元

垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽；血管活性腸肽；生物學(xué)效應(yīng)；偏頭痛

垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylate cyclaseactivating polypeptide, PACAP)是由ADCYAP1基因編碼的, 屬于血管活性腸肽(VIP)-胰高血糖素-促胰液素家族。PACAP由ADCYAP1基因編碼, 形成一個(gè)包含175個(gè)氨基酸的前肽。經(jīng)過剪切, PACAP表達(dá)為兩種形式的蛋白, 分別是由27個(gè)氨基酸組成的PACAP-27和由38個(gè)氨基酸組成的PACAP-38。最初, PACAP是Miyata等［1］人在1989年從羊下丘腦中發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)肽。PACAP廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織器官中, 其中下丘腦中的含量最高, 在哺乳動(dòng)物中, PACAP主要是以PACAP-38的形式存在, 而PACAP-27的含量極低。PACAP的生物學(xué)功能十分廣泛, 本文旨在綜述PACAP在各系統(tǒng)中的基本功能, 并著重介紹PACAP與頭痛之間的相關(guān)性。

1 PACAP受體

PACAP通過與G蛋白耦聯(lián)受體VPAC1、VPAC2和PAC1相結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［2］。其中, PAC1受體與PACAP具有高親和力, 而對(duì)VIP親和力較低；而VPAC1/ VPAC2受體與PACAP及VIP具有相似的親和力［3］。VPAC1/ VPAC2或PAC1受體激活后, 通過活化腺苷酸環(huán)化酶引起環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增加。其他第二信使系統(tǒng), 包括磷脂酶C和磷脂酶D, 可能與腺苷酸環(huán)化酶同時(shí)被激活。PACAP受體也廣泛分布于機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織器官中。研究表明,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中, PAC1受體主要分布于嗅球、大腦皮層、海馬等。而VPAC受體則主要分布于基底神經(jīng)節(jié)、大腦皮層和下丘腦等。然而, 研究發(fā)現(xiàn), PACAP與PACAP受體的分布并不一致, 這就提示PACAP不僅可在其產(chǎn)生的局部發(fā)揮作用, 而且可能發(fā)揮著類似于激素樣的遠(yuǎn)程作用。

2 PACAP的生物學(xué)效應(yīng)

PACAP是一種具有廣泛生物學(xué)功能的多肽。PACAP在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要的作用。在神經(jīng)系統(tǒng)中, PACAP作為一種作用于垂體的激素, 發(fā)揮重要的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用, 在發(fā)育神經(jīng)系統(tǒng)中起著神經(jīng)保護(hù)、抗凋亡和誘導(dǎo)分化的作用。Shuto等研究發(fā)現(xiàn)PACAP對(duì)成神經(jīng)細(xì)胞的增殖及分化起著調(diào)控作用。Monaghan等［4］研究發(fā)現(xiàn)小劑量的PACAP具有刺激神經(jīng)母細(xì)胞瘤軸突生長的作用。PACAP還可以刺激嗜鉻細(xì)胞瘤的細(xì)胞軸突生長。PACAP與PAC1相結(jié)合后, 可以激活多種信號(hào)通路, 從而抑制細(xì)胞凋亡蛋白caspase-3的活性而對(duì)抗凋亡。Goursaud研究發(fā)現(xiàn), PACAP可激活cAMP/PKA信號(hào)途徑, 抑制caspase-3/9的活性,增加Bcl-2基因的表達(dá), 從而減少神經(jīng)毒性因子對(duì)小腦顆粒細(xì)胞的損傷, 促進(jìn)小腦顆粒細(xì)胞遷移。

在心血管系統(tǒng)中, PACAP可調(diào)節(jié)心肌纖維的收縮力, 收縮節(jié)律, 抑制心肌纖維化, 保護(hù)心肌細(xì)胞對(duì)抗氧化應(yīng)激和缺血損傷, 并具有明顯的舒張血管的作用, 對(duì)顱內(nèi)外血管均有明顯的舒張作用［5］。Schytz等［6］研究發(fā)現(xiàn), PACAP-38可以擴(kuò)張顳淺動(dòng)脈, 并且增加大腦中動(dòng)脈的平均血流速度。有研究發(fā)現(xiàn)PACAP在缺血性心肌組織中表達(dá)明顯升高。Boglarka等也證明了PACAP在保護(hù)心臟方面的作用。另有研究發(fā)現(xiàn), PACAP具有促進(jìn)心房鈉尿肽分泌的作用, 從而達(dá)到降低心臟交感神經(jīng)活性、抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。

在消化系統(tǒng)中, PACAP可以促進(jìn)組胺分泌, 調(diào)節(jié)胃蛋白酶原的釋放, 胃酸的生成。已知胰腺中也存在PACAP, 除可刺激胰島素的生成外, 還可刺激胰淀粉酶和胰脂肪酶的釋放。研究發(fā)現(xiàn), PACAP可以刺激體外培養(yǎng)的HIT-T15-G細(xì)胞, 一種胰腺細(xì)胞的cAMP增加, 從而引起胰島素的分泌。

在呼吸系統(tǒng)中, PACAP參與肺局部血流的調(diào)節(jié), 擴(kuò)張支氣管, 對(duì)氣道阻力也具有調(diào)節(jié)作用, 已知敲除PACAP基因會(huì)引起新生大鼠猝死。Pena F研究表明, 在體外實(shí)驗(yàn)中, PACAP以劑量依賴的方式, 增加呼吸頻率, 降低呼吸幅度。這提示PACAP可能作為一種神經(jīng)遞質(zhì), 刺激前包欽格復(fù)合體, 一個(gè)腦干產(chǎn)生呼吸節(jié)律的重要解剖基礎(chǔ), 來達(dá)到調(diào)節(jié)呼吸節(jié)律的作用［7］。

PACAP還廣泛參與機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié), 可以調(diào)節(jié)促炎因子和炎癥趨化因子的生成和釋放。在實(shí)驗(yàn)性自身免疫型腦脊髓炎(EAE)模型中, 研究者觀察到PACAP可抑制促炎因子(TNFα、IFNγ、IL-17)的釋放, 促進(jìn)抗炎因子的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的分化［8］。另外, PACAP還參與了2型糖尿病患者胰島素分泌的調(diào)節(jié), 也是一種潛在的治療糖尿病的靶標(biāo)。

總之, PACAP的生物學(xué)效應(yīng)是十分廣泛的, 在機(jī)體各大系統(tǒng)中均起著重要的作用。

3 PACAP與偏頭痛

近年, PACAP在頭痛中的作用受到越來越多的關(guān)注。有3方面的研究表明PACAP參與了偏頭痛的發(fā)?。孩僭诖碳ば∈笊鲜笭罡]后, 顱內(nèi)循環(huán)中的PACAP水平會(huì)升高［9］；②在偏頭痛發(fā)作時(shí), 患者血漿中的PACAP水平升高［10］；③對(duì)患有偏頭痛的患者靜脈輸注PACAP會(huì)引發(fā)患者出現(xiàn)偏頭痛樣反應(yīng)［5］。讓人困惑的是內(nèi)源性的PACAP源自哪里以及全身的PACAP是如何誘發(fā)偏頭痛的。已知PACAP是一個(gè)大分子物質(zhì), 無法透過血腦屏障, 這就提示PACAP的相關(guān)靶標(biāo)可能存在于血腦屏障外。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), 靜脈輸注PACAP-38會(huì)引起顱外血管的顯著擴(kuò)張, 而非顱內(nèi)血管, 發(fā)生在偏頭痛樣反應(yīng)之前, 對(duì)曲坦類藥物敏感。

偏頭痛是一種十分復(fù)雜的疾病, 受到遺傳和環(huán)境因素的影響。有證據(jù)表明真性偏頭痛的發(fā)生是源自于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦干區(qū)域、三叉神經(jīng)系統(tǒng)以及副交感神經(jīng)系統(tǒng)在原發(fā)性頭痛的發(fā)病中起著重要的作用。耳神經(jīng)節(jié)和蝶腭神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞體共同儲(chǔ)存VIP/PACAP和NO合酶；其中一小部分細(xì)胞也包含乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶, 用以合成乙酰膽堿。三叉神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)尾核包含一部分神經(jīng)元, 它們只儲(chǔ)存PACAP, 而不儲(chǔ)存VIP。有趣的是, 含有降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的感覺神經(jīng)纖維(可能源自于三叉神經(jīng)節(jié))投射至顱內(nèi)副交感神經(jīng)節(jié),而且在蝶腭神經(jīng)節(jié)的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞中存在CGRP受體。這些發(fā)現(xiàn)從細(xì)胞形態(tài)學(xué)的角度證明副交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)之間存在相關(guān)性。

當(dāng)PACAP被釋放后, 它可能與三種G蛋白耦聯(lián)受體相結(jié)合, VPAC1/VPAC2或PAC1受體激活后, 通過活化腺苷酸環(huán)化酶引起cAMP增加。其他第二信使系統(tǒng), 包括磷脂酶C和磷脂酶D, 可能與腺苷酸環(huán)化酶同時(shí)被激活。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明PACAP而非VIP可以誘發(fā)偏頭痛樣頭痛, 從而揭示PAC1受體可以作為一個(gè)治療偏頭痛的潛在靶標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)硝酸甘油或PACAP-38全身給藥會(huì)導(dǎo)致PACAP野生型大鼠畏光和腦膜中動(dòng)脈擴(kuò)張。總之, 目前PACAP參與偏頭痛發(fā)病的具體機(jī)制尚不明確, 可能與以下幾方面相關(guān)：①三叉神經(jīng)血管學(xué)說, 這是偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的重要學(xué)說之一。VPAC和PAC1受體活化會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明, cAMP水平升高可以導(dǎo)致三叉神經(jīng)系統(tǒng)敏化［11］。這提示PACAP可通過活化VPAC受體, 致使三叉神經(jīng)敏化, 誘發(fā)偏頭痛；②顱內(nèi)血管擴(kuò)張理論, Copenhagen研究組發(fā)現(xiàn)靜脈灌注PACAP-38會(huì)誘發(fā)健康人群頭痛, 導(dǎo)致無先兆偏頭痛患者出現(xiàn)延遲的偏頭痛樣反應(yīng)(平均6 h以后)。研究還發(fā)現(xiàn)PACAP-38會(huì)引起顱內(nèi)血管的擴(kuò)張。推測(cè)PACAP-38是通過舒張血管誘發(fā)的偏頭痛［5,12］。在最近一項(xiàng)PACAP與VIP的頭對(duì)頭研究中, 研究者發(fā)現(xiàn)靜脈輸注PACAP-38所誘發(fā)的偏頭痛與顱外血管的持續(xù)擴(kuò)張有關(guān)［12］；③肥大細(xì)胞脫顆粒機(jī)制, Theoharides等研究發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞脫顆粒可能參與了偏頭痛的發(fā)病。肥大細(xì)胞包繞腦血管與腦膜血管, 與副交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)纖維密切相關(guān)。而且, 肥大細(xì)胞脫顆粒會(huì)引起支配硬腦膜的C纖維活化。而PACAP-38即可通過引起肥大細(xì)胞脫顆粒而引發(fā)偏頭痛。

4 問題與展望

綜上所述, PACAP的生物學(xué)功能十分廣泛, 在機(jī)體各大系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要作用, 尤其近幾年的研究表明它與偏頭痛的發(fā)生具有密切的相關(guān)性, 而其具體作用機(jī)理尚有待進(jìn)一步研究, 并給偏頭痛的早期診斷提供了一種的新的潛在生物學(xué)標(biāo)記物。

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10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.26.206

2015-06-04］

100853 解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

于生元