姚志靈 陳亮 劉文浩

胰島素對(duì)老年糖尿病患者氧化應(yīng)激影響的研究進(jìn)展

姚志靈 陳亮 劉文浩

氧化應(yīng)激在糖尿病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。胰島素不僅能控制血糖, 還能改善胰島β細(xì)胞的功能, 降低糖尿病患者氧化應(yīng)激狀態(tài), 尤其對(duì)于老年糖尿病患者, 能延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及降低心血管事件。本文就胰島素及其類似物對(duì)老年糖尿病患者氧化應(yīng)激的影響進(jìn)行綜述。

胰島素；老年糖尿??；氧化應(yīng)激

糖尿病的患病率在全球范圍呈不斷上升趨勢(shì), 給患者造成很大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān), 降低了生活質(zhì)量。完善糖尿病患者的治療、減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率成為治療的首要目標(biāo)。糖尿病患者體內(nèi)存在較高的氧化應(yīng)激狀態(tài), 胰島素及其類似物的應(yīng)用能減輕氧化應(yīng)激損傷、延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

1 氧化應(yīng)激的特點(diǎn)

氧化應(yīng)激［1］是指體內(nèi)活性分子例如活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)等生成過多和(或)清除減少, 打破了氧化與抗氧化之間的平衡。正常生理狀態(tài)下, 機(jī)體自由基的生成和清除維持在相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài), 葡萄糖和脂等物質(zhì)在線粒體代謝過程中產(chǎn)生少量ROS, 可殺死有害微生物、調(diào)節(jié)免疫力及合成重要的生命物質(zhì), 但當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)發(fā)生非酶促反應(yīng)或脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的過程中產(chǎn)生大量ROS, 且抗氧化酶的活性下降、對(duì)氧自由基清除作用減弱時(shí), 就會(huì)使ROS在體內(nèi)蓄積過多,形成氧化應(yīng)激, 損傷機(jī)體組織細(xì)胞, 這與動(dòng)脈粥樣硬化及糖尿病的發(fā)生發(fā)展都密切相關(guān)［2］。

2 糖尿病患者氧化應(yīng)激的特點(diǎn)

Gohel等［3］認(rèn)為氧化應(yīng)激和炎癥是糖尿病重要組成部分,與血糖控制不達(dá)標(biāo)、病程延長(zhǎng)及并發(fā)癥的產(chǎn)生有關(guān)。氧自由基主要通過以下幾種途徑損傷胰島β細(xì)胞引發(fā)糖尿?。?］：① 氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量的ROS可以直接攻擊胰島β細(xì)胞膜中的多不飽和脂肪酸, 產(chǎn)生過多有細(xì)胞毒性的脂質(zhì)過氧化物,影響細(xì)胞膜正常生理功能；②胰腺十二指腸同源盒(PDX-1)是一種在胰腺中特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子, 負(fù)責(zé)調(diào)控胰腺的分化發(fā)育、胰島β細(xì)胞胰島素基因的轉(zhuǎn)錄, ROS可使 PDX-1合成下降, 降低胰島素基因的轉(zhuǎn)錄, 減少胰島素合成和釋放；③氧自由基作為信號(hào)分子激活一些應(yīng)激敏感通路, 調(diào)節(jié)相關(guān)因子的表達(dá), 誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡；④長(zhǎng)期高血糖負(fù)荷會(huì)使機(jī)體通過線粒體途徑產(chǎn)生過量的 ROS, 干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo), 引起外周組織對(duì)胰島素的抵抗；⑤3-磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)是線粒體電子呼吸鏈中參與ATP合成的一種必需酶, ROS可明顯降低GAPDH的活性, 致使ATP合成不足,使葡萄糖刺激的胰島素第一時(shí)相分泌減少, 這也是糖尿病及其并發(fā)癥的基本病理機(jī)制［5］。

Ren CJ等研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能是長(zhǎng)期高血糖誘導(dǎo)糖促胰島素受損的重要機(jī)制, 而氧化應(yīng)激在損害胰島β細(xì)胞活力上顯得更為重要。Modak等［6］認(rèn)為, 控制高血糖能改善氧化應(yīng)激的特性, 實(shí)際上是提高了細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的能力。細(xì)胞和體外組織模型［7］顯示氧化應(yīng)激與胰島素抵抗的發(fā)展有因果關(guān)系。Liu等［8］的研究表明, 在預(yù)防胰島素抵抗方面,減少廣泛存在的氧化損傷可能比改善線粒體功能更加適用。細(xì)胞和動(dòng)物試驗(yàn)［9］表明, 氧化應(yīng)激可能在2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能不全和胰島素抵抗中起主要破壞作用, 使胰島素的合成及分泌減少, 而胰島素的絕對(duì)或相對(duì)不足又進(jìn)一步加重自由基代謝紊亂, 形成惡性循環(huán)。因此盡早打斷上述惡性循環(huán), 恢復(fù)胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞功能, 對(duì)延緩糖尿病病情進(jìn)一步的惡化至關(guān)重要。

3 胰島素對(duì)糖尿病患者氧化應(yīng)激的影響

外源性胰島素除具有降糖作用外, 還有顯著的抗炎效果, 能改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞以及顯著的抗動(dòng)脈粥樣硬化, 并減少氧自由基對(duì)靶器官的損害。胰島素可以通過調(diào)整抗氧化酶的濃度抑制氧化應(yīng)激, 也可能通過抑制NADPH氧化酶的表達(dá)直接抑制脂質(zhì)過氧化［10］。

使用胰島素對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行降糖治療, 隨著時(shí)間推移可以降低氧化應(yīng)激。陶松桔等［11］研究證實(shí), 短期胰島素泵強(qiáng)化治療與傳統(tǒng)的胰島素治療相比, 除了能有效而平穩(wěn)的降低血糖水平, 緩解對(duì)胰島β細(xì)胞的高糖毒性作用, 還可以增加超氧化物歧化酶(SOD)水平, 減少全身炎癥反應(yīng)事件的產(chǎn)生。Monnier等［12］通過采用短期速效胰島素與長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合治療初診2型糖尿病患者, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 對(duì)于初診2型糖尿病患者, 胰島素不僅能很好的控制血糖, 還能有效修復(fù)和改善胰島功能, 降低氧化應(yīng)激水平。趙國莉等［13］的研究表明, 通過胰島素泵皮下連續(xù)注射法(CSII)模擬生理性胰島素分泌模式, 可以快速控制血糖, 同時(shí)還可以抑制脂肪分解, 減輕糖毒性和脂毒性對(duì)胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性的損害。隨著胰島β細(xì)胞功能的改善, 體內(nèi)抗氧化劑SOD的含量也隨之增加, 也就是說氧化應(yīng)激得到了一定程度的改善。

另有研究［14］顯示：胰島素引發(fā)的低血糖中, 抗氧化能力、總硫醇濃度、SOD活力隨著胰島素誘發(fā)的低血糖而下降。由此可見, 胰島素對(duì)糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響并非是單純有益的, 當(dāng)胰島素誘發(fā)低血糖時(shí), 可以加重氧自由基對(duì)組織的損傷。只有在不引起患者低血糖的情況下, 才能使患者獲益。

4 小結(jié)

氧自由基可通過多種方式和途徑損傷胰島β細(xì)胞和(或)誘發(fā)胰島素抵抗, 在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。糖尿病是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 冠心病與糖代謝異常有著非常密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)非糖尿病的血糖代謝異常和糖尿病均可加重老年冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變的范圍和嚴(yán)重程度［15］。糖尿病早期胰島β細(xì)胞的損傷是可以逆轉(zhuǎn)的, 因此,早期診斷糖代謝異常并及時(shí)干預(yù)對(duì)于預(yù)防大血管事件尤為必要。老年糖尿病患者病情發(fā)現(xiàn)晚、病程長(zhǎng)、胰島細(xì)胞功能差、并發(fā)癥多, 臨床上往往很難達(dá)到滿意的治療效果。研究表明,胰島素強(qiáng)化治療對(duì)于老年糖尿病患者來說, 顯著改善胰島β細(xì)胞功能, 并有效降低微血管及大血管并發(fā)癥［16］。但是, 老年糖尿病患者由于自身疾病的特點(diǎn), 血糖波動(dòng)幅度大, 容易發(fā)生低血糖。因此, 理想的治療方案應(yīng)是在良好控制血糖的基礎(chǔ)上減少低血糖的發(fā)生率, 同時(shí)減輕氧化應(yīng)激損傷。對(duì)于初診2型糖尿病患者早期應(yīng)用胰島素及其類似物可以最大程度的減輕糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài), 延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生, 降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［17］。此外, 臨床上對(duì)于血糖偏高的初診2型糖尿病患者, 除了要積極降糖、降脂外, 還應(yīng)該使用抗氧化劑如維生素C、維生素E保護(hù)胰島β細(xì)胞。目前, 胰島素及其類似物減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)的具體機(jī)制尚未研究徹底, 有待于進(jìn)一步探索。

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Research progress in influence of insulin on oxidative stress in senile diabetes mellitus patients

YAO Zhi-ling, CHEN Liang, LIU Wen-hao.
Weifang Medical University, Weifang 261041, China

Oxidative stress plays an important role in occurrence and progression of diabetes mellitus.Insulin can not only control blood glucose, but also improve pancreatic β cell function and reduce oxidative stress in diabetes mellitus patients.Moreover, it can suspend occurrence of diabetic complications and reduce cardiovascular events in senile diabetes mellitus patients.This paper provided a summary for influence of insulin and its analogue on oxidative stress in senile diabetes mellitus patients.

Insulin; Senile diabetes mellitus; Oxidative stress

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.26.205

2015-04-20］

山東省濰坊市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：2011075)

261041 濰坊醫(yī)學(xué)院(姚志靈 劉文浩)；濰坊市人民醫(yī)院保健二科(陳亮)

陳亮