Graul A I，Cruces E，Stringer M

2014年全球新藥研發(fā)報(bào)告
——第一部分：新藥和生物藥品（Ⅱ）

Graul A I，Cruces E，Stringer M

2014的新藥批準(zhǔn)和上市年終報(bào)告顯示醫(yī)藥行業(yè)的活躍性持續(xù)保持在高位。截至2014年12月23日，共有55個(gè)新藥和生物制品首次上市。此外，29個(gè)重要的延伸性新藥（新處方、新復(fù)方或已上市藥物的新適應(yīng)證）也在2014年上市。在這些新上市的藥物中，最多的是抗感染藥物，有11個(gè)新藥和生物制品。它們大多用于多藥耐藥菌引發(fā)的感染或丙肝的治療。美國再一次成為這些新上市藥物最青睞的市場(chǎng)，該國是2014年半數(shù)以上新上市藥物的首選地區(qū)。不過，日本在2014年開發(fā)上市新藥的能力顯著增強(qiáng)，多年來首次超越歐盟。另一重要成果是：2014年上市的新藥和生物制品中有15個(gè)獲得罕見病用藥資格，5個(gè)獲得突破性治療藥物資格，以及3個(gè)獲得合格傳染病產(chǎn)品（QIDP)資格。另外，2014年還有19個(gè)產(chǎn)品首度獲批，將于2015年初上市。

上市新藥；新藥批準(zhǔn)；延伸性新藥；首創(chuàng)藥物

13 免疫調(diào)節(jié)劑及免疫藥物

Trumenba?（B群腦膜炎球菌疫苗）是由2個(gè)腦膜炎奈瑟菌B血清群的重組脂化因子H結(jié)合蛋白（fHBP）變異體組成的疫苗（lp2086 a05和lp2086 b01蛋白變異體）。候選疫苗由輝瑞公司研發(fā)并于2014年在美國獲批上市。該疫苗是唯一一個(gè)獲得FDA審批、用于預(yù)防10～25歲B群腦膜炎的主動(dòng)免疫藥物。2014年，該疫苗獲得了美國突破性治療藥物資格，用于B群腦膜炎奈瑟菌所致的腦膜球菌性腦膜炎。與全球大部分腦膜炎發(fā)病相關(guān)的腦膜炎奈瑟菌共有5組血清群：A、B、C、 W、Y。2012年，美國約40%的腦膜炎病例由B群引發(fā)。

Squarekids?為沉淀型的純化4價(jià)疫苗，用于預(yù)防百日咳、白喉、破傷風(fēng)和脊髓灰質(zhì)炎，于2014年在日本首次獲批。該疫苗由Daiichi Sankyo vaccine公司研制，將由賽諾菲公司和Japan Vaccine聯(lián)合銷售。該疫苗是日本首個(gè)包含滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗（salk 疫苗）的4價(jià)疫苗，將于2015年上市。

2014年3月，日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)了由Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute (Kaketsuken)公司研發(fā)的流感疫苗，用于預(yù)防H5N1型禽流感。該疫苗研制是基于Valneva公司的 EB66?細(xì)胞系，使用了Kaketsuken公司的專利細(xì)胞培養(yǎng)及純化技術(shù)，以及葛蘭素史克的輔助技術(shù)。該疫苗僅用于日本政府的流感計(jì)劃免疫。

人類乳突淋瘤病毒是一類小型、無包膜的雙鏈環(huán)狀DNA病毒，可感染鱗狀上皮細(xì)胞，現(xiàn)存120多種HPV亞型病毒，其中11種(HPV-16,-18,-31,-33,-35,-39,-45,-51,-52,-56,-58)為高危型，可致癌。2014年12月中旬，F(xiàn)DA審批了默克公司的下一代HPV疫苗Gardasil?9。該疫苗以默克公司2006年成功上市的4價(jià)HPV疫苗Gardasil?為基礎(chǔ)，覆蓋了9種HPV病毒。90%以上的宮頸癌、陰道癌及肛門癌均由這些病毒引起。該疫苗適用于9～26歲女性及9～15歲男性，用于預(yù)防生殖器尖銳濕疣、癌前期病變及HPV感染相關(guān)的癌癥。

多中心性Castleman?。∕CD）是一種罕見的增殖性疾病，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞的過量產(chǎn)生，而導(dǎo)致淋巴結(jié)的良性腫大。MCD還會(huì)影響到內(nèi)臟器官的淋巴組織，導(dǎo)致肝臟、脾臟及其他器官的腫大。感染、多系統(tǒng)器官衰竭及癌變是MCD患者死亡的常見原因。雖然白介素6（IL-6）的過量產(chǎn)生被認(rèn)為是主要機(jī)制，但截至目前，該病的原因尚不明確。盡管美國保險(xiǎn)公司宣稱該病的患者人數(shù)大概為1 100～1 300人，但患者的確切數(shù)量也尚不明確。2014年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Janssen Biotech公司的嵌合性抗IL-6單克隆抗體siltuximab (Sylvant?)，用于治療HIV陰性及8型人類皰疹病毒（HHV-8）陰性的MCD患者（見圖6）。在治療過程中患者的HIV狀況比較重要，原因是HPV呈陽性的MCD患者更易患漿細(xì)胞病且臨床效果也不如HIV陰性患者理想。據(jù)國際Castleman病組織數(shù)據(jù)，可以充分相信HHV8是HIV呈陽性的Castleman病患者的發(fā)病原因。Siltuximab 在美國獲得了罕見病藥物的資格并于2015年5月初上市。

14 抗癌藥物

吉利德(Gilead)公司的Idelalisib (Zydelig?，27)為全新的磷脂酰肌醇3激酶δ(PI3Kδ)抑制劑，于2014年7月在美國獲批并首次上市，用于治療3種癌癥：慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤和濾泡性非霍奇金淋巴瘤。Idelalisib針對(duì)這3種適應(yīng)證都獲得了罕見病藥物資格，同時(shí)還獲得了治療CLL的突破性藥物資格。PI3K的δ型主要在血細(xì)胞系中表達(dá)，包括能夠產(chǎn)生或介導(dǎo)血細(xì)胞癌變、炎癥反應(yīng)、自體免疫及過敏反應(yīng)的細(xì)胞。該藥只抑制PI3Kδ，其療效的發(fā)揮并不影響PI3K信號(hào)通路——該通路對(duì)健康細(xì)胞的正常功能至關(guān)重要（見圖7）。大量研究顯示對(duì)其他類型的PI3K抑制會(huì)產(chǎn)生明顯毒性，尤其是在維持細(xì)胞正?；钚缘钠咸烟谴x方面。歐盟委員會(huì)也在當(dāng)年的晚些時(shí)候批準(zhǔn)了idelalisib用于該3種適應(yīng)證。

圖7 Idelalisib對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)的抑制作用Figure 7 Inhibition of phosphoinositide 3-kinase delta((PI3Kδ) by idelalisib

同樣是在2014年7月，Chugai制藥公司的ALK抑制劑alectinib hydrochloride（Alecensa?，28)在日本獲批用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。該藥獲批是基于在日本進(jìn)行的多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床研究(AF-001JP)。參加該研究的患者患有ALK融合基因陽性、復(fù)發(fā)性、晚期或不可切除性NSCLC，并接受過一種及以上的藥物化療。由24名患者參加的Ⅰ期研究確定了推薦劑量為300 mg，每天2次，該研究未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。Ⅱ期研究在46名患者中使用推薦劑量進(jìn)行，有效率為93.5%。在14名發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者中，9名患者病情在超過12個(gè)月的時(shí)間里未發(fā)生CNS或全身性的病情進(jìn)展；12個(gè)月無進(jìn)展生存率（PFS）為83% ；無治療相關(guān)的死亡和（或）4級(jí)及更嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。最常見的3級(jí)及以上的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥，在使用300 mg（每日2次）的批準(zhǔn)劑量治療的58例患者中有4例（6.9%）出現(xiàn)該反應(yīng)。Alectinib在日本也獲得了該的罕見病藥物資格并于2014年9月上市。全球研究目前正在展開，所獲得的結(jié)果將用于向美國和歐盟進(jìn)行申請(qǐng)。

另一個(gè)ALK抑制劑是由諾華公司研發(fā)的ceritinib (Zykadia?，29),2014年在美國獲批并上市。其適應(yīng)證也類似：ALK陽性的NSCLC轉(zhuǎn)移患者，患者使用crizotinib治療病情有發(fā)展或?qū)rizotinib不耐受。2013年，ceritinib獲得FDA突破性治療藥物資格。約有2%～7%的NSCLCs患者病情發(fā)展都是由于ALK基因的重排加速了癌細(xì)胞生長。

宿主免疫系統(tǒng)在腫瘤監(jiān)控方面發(fā)揮著重要作用，往往能在一段時(shí)間內(nèi)成功抑制早期腫瘤生長及發(fā)展。盡管大多數(shù)腫瘤最終都會(huì)設(shè)法擺脫免疫調(diào)控而最終發(fā)展為臨床疾病，免疫檢查點(diǎn)抑制劑仍被認(rèn)為是一類可以恢復(fù)患者腫瘤免疫力的抗癌藥物，但患者需經(jīng)過仔細(xì)篩選。程序性細(xì)胞死亡蛋白1（hPD-1）受體是一類共抑制受體，通過激活T淋巴細(xì)胞表達(dá)，是免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)的靶點(diǎn)?？筯PD-1與抗程序性細(xì)胞死亡1配體1（PD-L1）抗體通過阻斷PD-1蛋白與其配體之一（PD-L1）的結(jié)合增強(qiáng)免疫應(yīng)答，從而防止活化細(xì)胞變成無能細(xì)胞，保持抗癌的免疫活性。Ono制藥公司的Nivolumab (Opdivo?)是全新的抗PD-1單克隆抗體（見圖8），2014年在日本首次獲批并上市，用于治療不可切除型黑色素瘤并獲得罕見病藥物資格。

時(shí)隔不久，第2個(gè)抗PD-1單克隆抗體——默克公司的pembrolizumab (Keytruda?)在美國獲批上市，該藥同樣用于治療黑色素瘤。需特別指出的是，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥用于治療不可切除性或轉(zhuǎn)移黑色素瘤，以及在使用ipilimumab治療后及BRAF V600突變陽性患者在使用BRAF抑制劑后病情有發(fā)展的患者。Pembrolizumab是美國市場(chǎng)上的首個(gè)PD-1抑制劑，該藥獲得了突破性治療藥物和罕見病藥物資格。

2014年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了另一個(gè)免疫靶向抗癌藥物：blinatumomab (Blincyto?)，它是由安進(jìn)公司研發(fā)的全新的雙特異性CD19-介導(dǎo)的CD3 T細(xì)胞(BiTE?)銜接系統(tǒng)抗體產(chǎn)品。BiTE抗體構(gòu)建系統(tǒng)可同時(shí)銜接2個(gè)不同靶點(diǎn)，從而將T細(xì)胞并列至癌細(xì)胞（見圖9）。BiTE構(gòu)建系統(tǒng)將T細(xì)胞置于靶點(diǎn)細(xì)胞可觸及范圍，使T細(xì)胞注射毒素引發(fā)癌細(xì)胞凋亡。Blinatumomab用于治療費(fèi)城染色體陰性（Ph-）復(fù)發(fā)性難治性B-前體急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）成年患者，這是一種罕見的、快速發(fā)展的血液骨髓癌癥。Blinatumomab是首個(gè)獲批的該適應(yīng)證的單方免疫治療藥物，獲得FDA的突破性治療藥物、罕見病藥物及加速審批資格。Blincyto由安進(jìn)公司的子公司Onyx 制藥公司負(fù)責(zé)銷售，在獲批不久后即上市。

圖8 抗PD-1單克隆抗體nivotumab對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抑制作用機(jī)制Figure 8 Mechanism of immune checkpoint inhibition by anti-PD-1 monoclonal antibody nivolumab

血管生成抑制劑ramucirumab是重組人體抗血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR-2)的單克隆抗體，于2014年上半年在美國獲批上市，作為單方藥物，用于接受過化療的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。該藥由禮來公司以商品名Cyramza?上市銷售。2014年12月，ramucirumab獲得FDA審批上市用于另一適應(yīng)證——非小細(xì)胞肺癌。

另一個(gè)治療胃癌的藥物是江蘇恒瑞制藥公司的apatinib mesylate，于2014年11月在中國首次獲批。該藥為小分子VEGFR-2(FLK-1/KDR)抑制劑，用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期胃癌患者。據(jù)2012年度 Globocan數(shù)據(jù)庫，全球胃癌發(fā)病率在所有癌癥中居第5位，死亡率居第3位，其中東亞地區(qū)發(fā)病率最高。Globocan數(shù)據(jù)還表明，2012年中國胃癌患者達(dá)405 000例[8]。

組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑是新一代靶向抗腫瘤藥物。HDAC改變了染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)并影響轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，從而導(dǎo)致腫瘤抑制基因轉(zhuǎn)錄減少。HDAC抑制劑可以逆轉(zhuǎn)這些作用，從而引發(fā)癌細(xì)胞凋亡。Onxeo公司的HDAC1/HDAC2抑制劑belinostat (Beleodaq?,30)于2014年在美國獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)性難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤——非霍奇金氏淋巴瘤的罕見亞型。Belinostat獲得該適應(yīng)證的罕見病藥物資格，并通過FDA加速審批程序獲得上市許可。

阿斯利康（AstraZeneca）公司全新的聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑olaparib(Lynparza?)于2014年12月在歐盟獲批，用于治療鉑敏感復(fù)發(fā)性并伴有BRCA突變的高級(jí)別重度上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，鉑化療對(duì)這些患者完全有效或部分有效。PARP抑制劑可以阻斷使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療耐藥的DNA修復(fù)機(jī)制。PARP抑制是治療卵巢癌，尤其是與BRCA1或BRCA2相關(guān)的遺傳型卵巢癌的新策略。在這些癌癥中，已經(jīng)缺失了一個(gè)DNA修復(fù)通路，而對(duì)PARP抑制敏感度增加。阿斯利康公司稱，olaparib將于2015年早期在歐洲的首個(gè)市場(chǎng)——英國和北歐的某些國家上市。

圖9 雙特異性CD19-介導(dǎo)的CD3 T細(xì)胞銜接器（BiTE?）抗體構(gòu)建系統(tǒng)Figure 9 Bispecific CD19-Directed CD3 T-cell engager antibody(BiTE?) construct

2014年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Incyte公司的Janus激酶1和2(JAK1/JAK2)抑制劑ruxolitinib phosphate(Jakafi?)的新適應(yīng)證——紅細(xì)胞增多癥。Ruxolitinib是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療患有此類罕見的、對(duì)標(biāo)準(zhǔn)羥基脲療法無效的進(jìn)展性血液癌癥患者，該藥在獲批新適應(yīng)證后立即上市。紅細(xì)胞增多癥（PV）是一種骨髓增殖性疾病，主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞壓積（紅細(xì)胞在全血中體積百分比）增加，從而引起血液黏稠而增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)也會(huì)增加。多數(shù)PV患者會(huì)伴隨JAK2基因突變，這是該病的主要發(fā)病原因。患者罹患諸如卒中、心肌梗死和心血管死亡等其他心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。該病在美國的發(fā)病率約為每100 000人22例[9]。紅細(xì)胞增多癥的一線治療是放血療法加阿司匹林，二線治療為使用羥基脲進(jìn)行化療以減少骨髓產(chǎn)生的紅細(xì)胞數(shù)量。但是，約1/4的患者對(duì)羥基脲治療效果不佳或者不耐受，目前為止對(duì)這類患者也無其他治療選擇。Ruxolitinib自2011年上市用于治療中度或高危骨髓纖維化癥。該藥的2個(gè)適應(yīng)證在美國都獲得了罕見病藥物資格。

PICN是微管穩(wěn)定劑紫杉醇的納米顆粒制劑，其不含聚氧乙烯蓖麻油Cremophor及白蛋白，于2014年在印度獲批上市。該產(chǎn)品由Sun Pharma Advanced Research Company (SPARC)研發(fā)，用于治療轉(zhuǎn)移乳腺癌。與紫杉醇的傳統(tǒng)劑型不同，PICN給藥前無需使用甾體藥物及抗組胺藥物，且不會(huì)引發(fā)顯著的過敏反應(yīng)。

Taiho公 司 的 三 氟 尿 苷/tipiracil hydrochloride (Lonsurf?,31)是固定劑量的復(fù)方片劑，2014年在日本獲批上市，用于標(biāo)準(zhǔn)治療無效、不可切除性、晚期及復(fù)發(fā)性直結(jié)腸癌的治療。三氟尿苷為胸苷酸合成酶抑制劑，自1975年就已上市治療單純性皰疹病毒感染。此次是該藥首次獲批用作抗癌藥的成分。三氟尿苷是核苷類似物，與DNA結(jié)合可以影響其功能。Tipiracil是胸苷磷酸化酶（三氟尿苷降解酶）抑制劑。Taiho公司也已向美國申請(qǐng)，將該藥用于治療晚期不可切除性、晚期及復(fù)發(fā)性直結(jié)腸癌。

中性粒細(xì)胞減少癥表現(xiàn)為非正常低水平的白細(xì)胞計(jì)數(shù)，是化療常見的嚴(yán)重副作用，會(huì)影響約一半的化療患者，尤其是白血病患者。臨床上通常會(huì)使用集落刺激因子藥物，如非格司亭和沙莫司亭來增加中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生。2014年，由綠十字（Green Cross）公司研發(fā)的聚乙二醇集落刺激因子pegteograstim (Neulapeg?)在韓國首次獲批，用于治療接受細(xì)胞毒化療藥物治療實(shí)體瘤和惡性淋巴瘤的患者所出現(xiàn)的中性粒細(xì)胞減少癥。

15 眼科藥物

2014年9月，Kowa公司從日本厚生勞動(dòng)省獲得了ripasudil hydrochloride水合物(Glanatek?，32)的生產(chǎn)銷售許可。Ripasudil hydrochloride水合物用于治療青光眼及高眼壓癥，具有全新的作用機(jī)制：它可以抑制Rho相關(guān)的蛋白激酶2（ROCK-2）(見圖10)，從而促進(jìn)房水自主要外流通道即小梁網(wǎng)和鞏膜靜脈竇的外流而降低眼壓。在日本進(jìn)行的由原發(fā)性開角型青光眼患者及高眼壓癥患者參加的臨床試驗(yàn)中，該藥無論是單獨(dú)給藥還是與現(xiàn)有的青光眼及高眼壓癥藥物聯(lián)用，均顯示出降低眼壓的作用。Ripasudil在2014年12月初在其首個(gè)市場(chǎng)日本上市。

日本還是另一個(gè)青光眼治療新藥——由Santen公司研發(fā)的TAPCOM的首個(gè)市場(chǎng)。該產(chǎn)品為前列腺素F2α類似物tafluprost和β受體拮抗劑馬來酸噻嗎洛爾組成的固定劑量復(fù)方產(chǎn)品。對(duì)于青光眼患者，前列腺素可通過調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶及重塑外細(xì)胞基質(zhì)，顯著改善小梁外流機(jī)制。該藥也可以一定程度地增加房水外流。另一方面，β受體拮抗劑通過減少房水產(chǎn)生而發(fā)揮作用。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑conbercept(Langmu)是治療老年性黃斑變性（AMD）的新藥，由成都康弘藥業(yè)集團(tuán)在中國首次上市。Conbercept為人源化融合蛋白，包含VEGFR-1及VEGFR-2的關(guān)鍵域，是血管生成抑制劑。眼部血管生成，即在現(xiàn)有的眼部血管形成異常的新血管，是導(dǎo)致眼部疾病的重要原因。血管生成抑制劑尤其適用于治療“濕”型（新生血管型或滲出型）AMD，該類型表現(xiàn)為異常新血管生成導(dǎo)致嚴(yán)重的迅速失明。

2014年5月 末，F(xiàn)DA批 準(zhǔn) 了Omeros公 司 的ketorolac tromethamine /phenylephrine(Omidria?)，用于白內(nèi)障手術(shù)或人工晶狀體置換術(shù)（ILR），通過防止術(shù)中縮瞳維持瞳孔的大小，也可以減輕術(shù)后疼痛。該產(chǎn)品是專利復(fù)方制劑，由一種擴(kuò)瞳藥和一種在白內(nèi)障手術(shù)及ILR中常用的灌洗液中所添加的抗炎藥組成。在關(guān)鍵臨床研究中，患者術(shù)前接受標(biāo)準(zhǔn)的擴(kuò)瞳藥及麻醉藥。與安慰劑相比，Omidria在預(yù)防縮瞳及減緩術(shù)后疼痛方面有顯著提高。該產(chǎn)品于2014年第3季度在美國上市。

圖10 Ripasudil對(duì)RHO激酶（ROCK）的抑制作用機(jī)制Figure 10 Mechanism of RHO kinase(ROCK) inhibition by ripasudil

16 代謝系統(tǒng)藥物

由Orexigen公司推出的鹽酸納曲酮/鹽酸安非他酮(Contrave?)是一種新型的中樞作用減肥產(chǎn)品，在2014年9月獲得FDA審批，作為低熱量飲食及增加運(yùn)動(dòng)量的輔助手段，用于初始體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為30 kg·m-2（肥胖）或27 kg·m-2及以上（超重）、至少出現(xiàn)一種體質(zhì)量相關(guān)疾病的成人長期體質(zhì)量管理。納曲酮是阿片受體拮抗劑，安非他酮為弱的多巴胺及去甲腎上腺素神經(jīng)元再攝取抑制劑。非臨床研究表明納曲酮和安非他酮作用于下丘腦和邊緣系統(tǒng)多巴胺回路，分別與飲食控制和獎(jiǎng)賞效應(yīng)相關(guān)。2012年度的國家健康與營養(yǎng)調(diào)查研究（NHANES）數(shù)據(jù)表明，約有35%的美國成人屬于肥胖。該產(chǎn)品由Orexigen Therapeutics公司的合作開發(fā)商及在北美地區(qū)的銷售伙伴Takeda制藥公司于2014年10月上市。

雅培公司的fenofibrate/辛伐他汀(Cholib?)是含有他汀類藥物的新復(fù)方產(chǎn)品，2014年首次在克羅地亞、斯洛文尼亞和保加利亞上市。Cholib可以降低三酰甘油脂水平，在單獨(dú)使用辛伐他汀無法控制LDL-C水平的情況下可以提高HDL-C的水平，用于患有混合型血脂異常的高危心血管疾病成年患者的輔助治療，作為飲食及運(yùn)動(dòng)的補(bǔ)充。

輝瑞公司的固定劑量復(fù)方產(chǎn)品結(jié)合型雌激素/ bazedoxifene(Duavee?)于2014年2月在美國上市，用于治療中度至重度絕經(jīng)性血管舒縮癥狀，也用于預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。Duavee?是FDA審批的首個(gè)含有雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）bazedoxifene的藥物。SERM降低由于雌激素成分引起的子宮內(nèi)膜增生風(fēng)險(xiǎn)。Duavee?最初是由惠氏公司（現(xiàn)輝瑞公司）研發(fā)。1994年9月，與Ligand 簽署了共同研發(fā)協(xié)議。該藥由輝瑞公司負(fù)責(zé)銷售。

成骨不全癥，也稱為脆骨病，是一類遺傳性罕見病，主要表現(xiàn)為骨脆度增加、骨量低及其它結(jié)締組織癥狀。已有充分研究證實(shí)雙膦酸鹽可以抑制或降低破骨細(xì)胞的骨吸收。Abiogen公司的 neridronate(Nerixia)就屬于此類藥物。該藥于2002年在意大利上市，但在其他國家尚未上市。其他雙膦酸藥物也被超說明書用于治療嬰兒、兒童及成人成骨不全癥。這些藥物包括：pamidronate 和 zoledronic acid，二者都是通過靜脈滴注給藥；alendronate 和 risedronate sodium則為片劑。2014年5月，諾華公司的pamidronate sodium(Aredia?)在日本獲批上市，治療成骨不全癥。

戈謝病是一種溶酶體貯積病，由于β-葡萄糖腦苷脂酶缺乏所致。治療方法有2種：酶替代療法（ERT）及底物減少療法。后者包括抑制神經(jīng)酰胺葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶，該酶為合成鞘糖脂系列反應(yīng)過程中的起始酶。底物減少療法的目的是將鞘糖脂生物合成率降低至某一水平，使不足量的β-葡萄糖腦苷脂酶活性可以降解底物。2014年，健贊（Genzyme）公司宣布eliglustat tartrate (Cerdelga?，33)在美國上市。該藥是第2個(gè)以此機(jī)制作用的藥物（miglustat在2003年上市）。Eliglustat用于CYP2D6強(qiáng)代謝性、中代謝性及弱代謝型的1型戈謝病成年患者的長期治療。CYP2D6超快代謝型患者體內(nèi)可能無法達(dá)到充足的血藥濃度，故療效無法有效發(fā)揮。ERT需靜脈滴注，而eliglustat及miglustat都是口服藥。Miglustat只適用于不宜使用ERT治療的患者，而eliglustat則作為一線治療藥物。

BioMarin公司的elosulfase alfa(vimizim?)為酶替代療法藥物，由在G71S細(xì)胞上表達(dá)的重組人體N-乙酰基半乳糖胺-6-硫酸酯酶(rhGALNS)組成。2014年，該藥首次在美國后又在歐洲上市，用于治療ⅣA型黏多糖癥，也稱作Morquio A 綜合征。該病在發(fā)達(dá)國家約有3 000例患者。發(fā)病原因是由于參與糖胺聚糖（GAG）代謝的GALNS活性缺乏引起。大范圍的GAGs逐漸蓄積引起顯著發(fā)病及多系統(tǒng)損傷，導(dǎo)致系統(tǒng)功能下降、生活質(zhì)量受損及早期死亡。該病最常見特征為漸進(jìn)性骨骼發(fā)育不良、由于骨骼肌肉系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)功能失常需進(jìn)行頻繁手術(shù)及嚴(yán)格限制運(yùn)動(dòng)、耐力和呼吸。在α-elosulfase上市前，該病患者只能進(jìn)行支持性護(hù)理。該藥在美國、歐盟、日本、澳大利亞都取得了罕見病藥物資格。

2014年，Laboratoires CTRS的膽酸(Orphacol，34)也在法國首次上市。該產(chǎn)品在歐盟獲得罕見病藥物資格，用于治療1個(gè)月至18歲的嬰兒、兒童、青少年及成人的原發(fā)性膽汁合成先天缺陷，該病由于3β-羥基-Δ5-C27類固醇氧化還原酶缺乏或Δ4-3-酮固醇-5β-還原酶缺乏所導(dǎo)致。

17 診斷藥物

缺乏好的診斷工具是阿爾茨海默?。ˋD）治療所面臨的眾多問題之一。2014年2種新顯像劑的上市在一定程度上解決了該問題，但確切診斷仍只能通過解剖得出。

2014年5月，GE Healthcare宣布在美國上市放射診斷試劑flutemetamol[F18](Vizamyl?，35)，用于腦部的正電子發(fā)射斷層（PET）顯像。該產(chǎn)品獲得FDA審批，用于評(píng)估認(rèn)知受損成年患者的β-淀粉樣神經(jīng)炎斑塊密度，這些患者正接受阿爾茨海默病及其他原因?qū)е抡J(rèn)知能力下降的評(píng)估。Vizamyl?于2014年9月在歐盟獲批。

2014年8月，Piramal Imaging同德國Cologne大學(xué)核醫(yī)學(xué)醫(yī)院聯(lián)合將florbetaben[18F] (Neuraceq?，36) 在德國和美國上市，成為世界上首個(gè)能在臨床研究范圍之外對(duì)患者實(shí)施Neuraceq PET顯像掃描的中心。Neuraceq?為放射性藥物，用于腦部PET顯像以評(píng)估認(rèn)知受損成年患者的β-淀粉樣神經(jīng)炎斑塊密度，這些患者正接受阿爾茨海默病及其他原因?qū)е抡J(rèn)知能力下降的評(píng)估。β-淀粉樣掃描呈陰性有助于排除AD是導(dǎo)致認(rèn)知能力受損的原因；陽性則意味著，中等至頻繁的淀粉樣神經(jīng)炎斑塊會(huì)出現(xiàn)在阿爾茨海默病及其他類型的神經(jīng)問題患者以及認(rèn)知正常的老年人中。使用Neuraceq?時(shí)應(yīng)同時(shí)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

SPECT顯像劑ioflupane (123I)(DatSCAN?)自2000年就已上市用于帕金森病的診斷。2014年在日本上市用于新適應(yīng)證——路易體癡呆癥的診斷。對(duì)于帕金森病或路易體癡呆癥患者的診斷是通過腦部多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的顯示來評(píng)價(jià)多巴胺是否變性或缺失。GE Healthcare負(fù)責(zé)該產(chǎn)品在美國及歐盟市場(chǎng),而日本市場(chǎng)由Nihon Medi-Physics負(fù)責(zé)運(yùn)作。

2013年末，C4 Imaging的C4-ECAM (Sirius?)獲得了FDA 510（k）審批。該產(chǎn)品為正信號(hào)MRI標(biāo)記物，用于前列腺癌近距離治療中使用的放射粒子定位。Sirius MRI標(biāo)記物含有獨(dú)特的MRI顯像劑C4，由5.5 mm大小的生物相容性聚合物密封膠囊組成。該膠囊作為近距離治療粒子間隔物植入，幫助使用單一植入后MRI過程的粒子準(zhǔn)確定位，避免前列腺癌近距離治療評(píng)估中使用計(jì)算機(jī)斷層掃描。C4 Imaging宣稱2014年4月，在德克薩斯州休斯敦MD Anderson癌癥中心首次進(jìn)行了Sirius?植入。

（待續(xù)）

原文來源：Drugs of Today,2015,51(1):37-38

A Report of New Drugs Research and Development in 2014——Part I:New Drugs & Biologics (II)

Graul A I, Cruces E, Stringer M

A year-end wrap-up of new drug approvals and launches reveals that activity in the pharmaceutical industry continues at a high level, with 55 new drugs and biologics introduced on their frst markets in 2014 (as of December 23,2014).Additionally, 29 important new line extensions (new formulations, new combinations or new indications for previously marketed products) also reached their frst markets during the year.The most active therapeutic group in terms of new launches was anti-infective therapies, with 11 new drugs and biologics launched, most for the treatment of multidrug-resistant bacterial infections or hepatitis C.The most active market for new launches was again the U.S., site of more than half of all new launches in 2014.However new launch activity increased considerably last year in Japan, which actually pulled ahead of the E.U.For the frst time in many years.In another important new development,15 of the new drugs and biologics launched last year had orphan drug status, 5 had breakthrough therapy designation and 3 had Qualifed Infectious Disease Product (QIDP) status.Another 19 products were approved for the frst time during the year but not yet launched by close of this article, most are slated for launch in the frst months of the new year.

new drug launch; new drug approval; line extension; frst-in-class drug

R97

A

1001-5094（2015）03-0211-10