趙娜，畢小玲

（中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京 210009）

6-O-取代紅霉素衍生物的研究進(jìn)展

趙娜，畢小玲*

（中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京 210009）

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素廣泛用于治療呼吸道感染，但日益泛濫的大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌正影響著公眾的健康。為了解決這一問題，科研工作者對大環(huán)內(nèi)酯類化合物進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)修飾。綜述近年來對紅霉素衍生物C6位進(jìn)行的結(jié)構(gòu)改造及對其生物活性的影響。

大環(huán)內(nèi)酯；紅霉素；6-O-取代；C6-氨基甲酸酯；6-O-烷基

紅霉素（erythromycin，1）用于治療細(xì)菌感染已有60多年了，但其在胃中酸性條件下迅速降解為無活性的產(chǎn)物，并導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)[1]。20世紀(jì)90年代初，第2代紅霉素衍生物如羅紅霉素(roxithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)和克拉霉素(clarithromycin，2)等相繼上市，藥動學(xué)性質(zhì)得以改善。但是，近年來隨著大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌的出現(xiàn)，該類藥物的臨床療效受到嚴(yán)重影響[2-3]。其中主要包括mef型耐藥菌和erm型耐藥菌, erm型耐藥主要是A2058在erm基因編碼的甲基化酶催化下發(fā)生N6,N6-二甲基化而產(chǎn)生耐藥，mef型耐藥則是由mef基因編碼的能量依賴性的外排泵促使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素外排而產(chǎn)生耐藥[4]。酮內(nèi)酯作為第3代紅霉素衍生物在一定程度上克服了細(xì)菌耐藥問題，代表藥物有泰利霉素（telithromycin，3）和喹紅霉素(cethromycin，4)[5]。

克拉霉素（2）是對紅霉素（1）C6位羥基甲基化后的產(chǎn)物，使C9位羰基無法形成半縮酮而增加其在酸中的穩(wěn)定性，具有較好的生物利用度和藥動學(xué)性質(zhì)，也為6-O-取代紅霉素衍生物的進(jìn)一步開發(fā)提供了思路[6]。研究者通過在6-OH引入烯丙基、炔丙基和氨基甲酸酯基等側(cè)鏈，并在其末端引入各種芳雜環(huán)，合成了大量6-O-取代紅霉素衍生物。由于大環(huán)內(nèi)酯骨架上的含氧基團(tuán)大多位于親水面，C6位引入的芳雜環(huán)側(cè)鏈與泰利霉素（3）中環(huán)氨基甲酸酯氮原子上連接的芳雜環(huán)側(cè)鏈作用于相似的位置，即與細(xì)菌核糖體23SrRNA結(jié)構(gòu)Ⅱ區(qū)的核苷酸A752結(jié)合，產(chǎn)生二級作用，增強抗菌活性[7-9]。

本文介紹了在不同的大環(huán)內(nèi)酯母核上對C6位進(jìn)行的結(jié)構(gòu)修飾，尤其是結(jié)構(gòu)修飾對化合物生物活性的影響，為今后該類藥物的研究提供一定的參考。

1 酮內(nèi)酯衍生物

研究發(fā)現(xiàn)，14元大環(huán)內(nèi)酯C3位的L-克拉定糖可較強地誘導(dǎo)細(xì)菌erm基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致MLSB型耐藥，20世紀(jì)90年代開始興起的酮內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)中將C3位克拉定糖替換為酮羰基使得酮內(nèi)酯藥物不易被“外排泵”排出，C3位酮羰基是克服細(xì)菌外排耐藥機制的有效基團(tuán)[10-11]。

1.1 6-OH的醚化衍生物

由雅培公司和日本大正制藥聯(lián)合研發(fā)的喹紅霉素（4）除了將C3位改造成酮基，11、12位形成環(huán)氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)外，還將C6位的羥基醚化，即引入3-（3-喹啉基）-2（E）-丙烯基。體外抗菌試驗結(jié)果顯示，喹紅霉素對紅霉素敏感葡萄球菌的活性（MIC90=0.06 mg·L-1）是泰利霉素（MIC90=0.25 mg·L-1）的4倍，對流感嗜血桿菌的活性（MIC90=4 mg·L-1）是泰利霉素（MIC90=8 mg·L-1）的2倍。喹紅霉素對腸球菌的活性（MIC90≤0.03 mg·L-1）要強于泰利霉素（MIC90=0.03 mg·L-1）[12]。

Beebe等[13]合成了一系列6-O-芳基炔丙基酮內(nèi)酯化合物，該類化合物還具有9位成肟醚，11、12位為環(huán)氨基甲酸酯的結(jié)構(gòu)特征。其中化合物5對ermA型耐藥金葡菌的MIC為0.008 mg·L-1，活性顯著強于紅霉素（MIC＞128 mg·L-1），是泰利霉素（MIC=0.1 mg·L-1）的12.5倍；對紅霉素敏感化膿鏈球菌（MIC=0.008 mg·L-1）的活性強于紅霉素（MIC=0.015 mg·L-1），但不及泰利霉素（MIC=0.004 mg·L-1）；對ermB型耐藥肺炎雙球菌（MIC=0.008 mg·L-1）的活性均明顯強于紅霉素(MIC＞128 mg·L-1)和泰利霉素(MIC=8 mg·L-1)。

Sugimoto等[14]同樣制備了6-O-芳基炔丙基-2-氟酮內(nèi)酯化合物，與上述不同的是所連接芳基是異惡唑基聯(lián)芳雜環(huán)。其中化合物6對紅霉素敏感肺炎鏈球菌的活性（MIC=0.008 mg·L-1）是克拉霉素(MIC=0.03 mg·L-1）和阿奇霉素（MIC=0.06 mg·L-1）的4倍以上；對ermB型耐藥肺炎鏈球菌的活性（MIC=0.008 mg·L-1）顯著強于克拉霉素（MIC＞128 mg·L-1）和阿奇霉素（MIC＞128 mg·L-1）；對化膿性鏈球菌的MIC為1 mg·L-1，而克拉霉素和泰利霉素對該細(xì)菌的MIC大于128 mg·L-1；對流感嗜血桿菌的抗菌活性（MIC=2 mg·L-1)是克拉霉素的2倍，但不如阿奇霉素（MIC=0.5 mg·L-1）。

1.2 C6-氨基甲酸酯衍生物

Henninger等[9]在C6位引入芳雜環(huán)取代的氨基甲酸酯為側(cè)鏈，同時將C11、C12修飾成環(huán)氨基甲酸酯，合成了一系列化合物（7a～7h）。其中化合物7h表現(xiàn)出很好的抗菌活性，對各種測試菌的活性均顯著強于紅霉素。其對mefA型耐藥肺炎鏈球菌、mefB型耐藥肺炎鏈球菌的活性分別是泰利霉素的4倍和2倍；對其他測試菌的活性與泰利霉素相當(dāng)（見表1）。構(gòu)效關(guān)系研究表明：C6位氨基甲酸酯基側(cè)鏈中氮原子與芳雜環(huán)之間以較長的丙基、丁基或烯丙基連接的化合物活性優(yōu)于以甲基或乙基連接的化合物，以烯丙基最佳；所連接的芳環(huán)為含氮雜環(huán)化合物的活性好于連接苯環(huán)的化合物；連接稠合芳雜環(huán)化合物的活性強于連接非稠合雙環(huán)化合物的活性。

表1 C6-氨基甲酸酯酮內(nèi)酯體外抗菌活性Table1 In vitro antibacterial activity of C-6 carbamate ketolides

Grant 等[15]合成了一系列C11,12-γ-內(nèi)酯、C6位氨基甲酸酯化合物，其中化合物8對金葡菌的活性（MIC=0.25 mg·L-1）是紅霉素（MIC=0.5 mg·L-1）的2倍；對肺炎鏈球菌的活性（MIC=0.03 mg·L-1）是紅霉素（MIC=0.06 mg·L-1）的2倍；對ermB型耐藥肺炎鏈球菌的活性（MIC=0.12 mg·L-1）顯著強于紅霉素（MIC＞16 mg·L-1）；對mefA型耐藥肺炎鏈球菌的活性（MIC=0.25 mg·L-1）是紅霉素（MIC=4 mg·L-1）的16倍；對流感嗜血桿菌的活性（MIC=2 mg·L-1）是紅霉素（MIC=8 mg·L-1）的4倍。化合物8除對流感嗜血桿菌的活性與泰利霉素相當(dāng)以外，對其他測試菌的活性均不及泰利霉素。

Zhu等[16]將C11,12-環(huán)氨基甲酸酯中的羰基O以S替換，得到一系列C11, 12-硫代環(huán)氨基甲酸酯酮內(nèi)酯衍生物。其中化合物9對流感嗜血桿菌的抗菌活性（MIC=4 mg·L-1）是紅霉素A（MIC=8 mg·L-1）的2倍，不及泰利霉素（MIC=2 mg·L-1）；對肺炎鏈球菌的活性（MIC≦0.015 mg·L-1）分別是紅霉素A(MIC=0.06 mg·L-1)、泰利霉素（MIC=0.03 mg·L-1）的4倍和2倍以上；對ermB型耐藥肺炎鏈球菌、mefA型耐藥肺炎鏈球菌的MIC分別為0.03和0.12 mg·L-1，活性分別是泰利霉素的2倍和2倍以上，均強于紅霉素；對金葡菌的活性（MIC=0.25 mg·L-1）是紅霉素（MIC=0.5 mg·L-1）的2倍，與泰利霉素相當(dāng)。

Tennakoon等[17]合成了一系列C6-肼基甲酸酯酮內(nèi)酯化合物（10a～10j），其中化合物10j對金葡菌的活性是紅霉素A(MIC=1 mg·L-1)的4倍，與泰利霉素相當(dāng)；對肺炎鏈球菌的活性均是紅霉素A和泰利霉素的2倍；對流感嗜血桿菌的活性是紅霉素的4倍，不及泰利霉素（見表2）。對化合物10j的體內(nèi)試驗表明：皮下給藥時，ED50為4.8 mg·kg-1,與泰利霉素相當(dāng)；而口服給藥時，ED50均大于20 mg·kg-1，活性明顯下降。構(gòu)效關(guān)系研究表明：C6-肼基甲酸酯中β-N與芳雜環(huán)以乙基相連時活性最佳；β-N甲基化對活性影響不大，但β-N乙基化或α-N甲基化均會使MIC增加2～16倍，且2個氮原子同時甲基化會使活性明顯降低。

表2 C6-肼基甲酸酯酮內(nèi)酯體外抗菌活性Table2 In vitro antibacterial activity of C-6 carbazate ketolides

續(xù)表2

2 酰內(nèi)酯衍生物

為克服細(xì)菌的耐藥性，人們對紅霉素C3位克拉定糖水解后所得的羥基進(jìn)行改造，除了將其轉(zhuǎn)化為羰基外，還可將其?；?，從而得到另一類新型紅霉素衍生物——酰內(nèi)酯。

Xu等[18]將6-O-烯丙基側(cè)鏈引入到酰內(nèi)酯母核的C6位上，合成了一系列化合物，其中化合物11對耐甲氧西林金葡菌、表皮葡萄球菌和紅霉素耐藥肺炎鏈球菌的MIC分別為1、1和2 mg·L-1，而克拉霉素對以上細(xì)菌的MIC均為256 mg·L-1。

Zhu等[19]也將C6-氨基甲酸酯側(cè)鏈引入酰內(nèi)酯母環(huán)中，合成了一系列化合物。化合物12對ermB型耐藥肺炎鏈球菌的MIC為0.06 mg·L-1，與泰利霉素相當(dāng)；對mefA型耐藥肺炎鏈球菌的活性（MIC=0.03 mg·L-1）是泰利霉素（MIC=0.25 mg·L-1）的8倍以上；對金葡菌的活性（MIC=0.25 mg·L-1）與泰利霉素相當(dāng)；對流感嗜血桿菌的活性（MIC=4 mg·L-1）不及泰利霉素（MIC=2 mg·L-1）。

3 二氮內(nèi)酯衍生物

在酮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，Kashimura等[20-21]將C11,12-環(huán)氨基甲酸酯酮內(nèi)酯母環(huán)的C9與C11位以二氮橋相連形成七元環(huán)，得到了一類酸穩(wěn)定性很強的三環(huán)酮內(nèi)酯類紅霉素衍生物，又稱二氮內(nèi)酯（diazalides）。代表化合物TE-802（13）對mef型耐藥菌有很高的活性，但因結(jié)構(gòu)中缺少一定長度的芳烷基側(cè)鏈，故對erm型耐藥菌的活性不強[8]。

Yong等[22]將芳基戊炔基側(cè)鏈引入到二氮內(nèi)酯的C6位的氧上，得到了化合物14，對紅霉素耐藥化膿性鏈球菌和ermB型耐藥肺炎鏈球菌的MIC分別為0.5 和0.03 mg·L-1，活性均顯著強于TE-802（MIC均大于128 mg·L-1）；對紅霉素耐藥金葡菌的活性（MIC=0.25 mg·L-1）不如TE-802（MIC=0.1 mg·L-1）；此外，C6位與芳基以戊炔基連接時的抗菌活性比以炔丙基相連時強。

4 雙環(huán)內(nèi)酯衍生物

大環(huán)內(nèi)酯母環(huán)上有眾多的活性位點和基團(tuán)，將分子內(nèi)不同區(qū)域的一些活性基團(tuán)通過較長的鏈連接起來，形成跨度較大的橋環(huán)結(jié)構(gòu)，所得的化合物命名為橋連雙環(huán)大環(huán)內(nèi)酯，簡稱雙環(huán)內(nèi)酯（bicyclolides）。

4.1 6,11-雙環(huán)內(nèi)酯衍生物

Wang等[23]開發(fā)了新型6,11-橋環(huán)酮內(nèi)酯衍生物，即將C6位羥基和C11位羥基通過3個碳原子連接形成穩(wěn)定的橋結(jié)構(gòu)。這種橋結(jié)構(gòu)能夠阻止分子內(nèi)縮酮化的發(fā)生，增強了化合物的穩(wěn)定性，也增強了酮內(nèi)酯的剛性。氧橋上通過連接不同的芳烷基側(cè)鏈，與細(xì)菌核糖體產(chǎn)生二級作用，得到有效的抗耐藥菌藥物。EP-13159（15）對耐甲氧西林金葡菌的活性（MIC=4 mg·L-1）是紅霉素（MIC＞64 mg·L-1）的16倍以上；對流感嗜血桿菌的活性（MIC=4 mg·L-1）與紅霉素相當(dāng)。動物試驗表

O明該化合物體內(nèi)動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良，口服生物利用度可達(dá)84%，體內(nèi)半衰期長達(dá)12.4 h。

4.2 3,6-雙環(huán)內(nèi)酯肟醚衍生物

Tang等[24]將3位和6位的羥基用2-亞甲基丙基連接起來，形成3,6-橋環(huán)，再將亞甲基氧化成羰基，與各種芳基取代的羥胺在酸催化下成肟，得到了以化合物16a為代表的一系列化合物（16a～16f，17）。化合物16a對MLSB耐藥金葡菌、erm型耐藥肺炎鏈球菌和erm型耐藥化膿鏈球菌的活性均明顯好于紅霉素。研究表明：E構(gòu)型肟醚（16a～16f）的活性顯著大于Z構(gòu)型肟醚（17）；肟醚橋環(huán)上的芳雜環(huán)與肟醚氧原子直接相連所得化合物的活性最佳（見表3）。

表3 3,6-雙環(huán)內(nèi)酯肟醚E構(gòu)型化合物16a～16f和Z構(gòu)型化合物17的體外抗菌活性Table3 In vitro antibacterial activities of 3,6-bicyclide E-oximes 16a-16f and Z-oxime isomer 17

5 15元氮雜內(nèi)酯衍生物

以紅霉素肟（有Z、E 2種異構(gòu)體）為原料，經(jīng)貝克曼重排分別生成15元的8α-N和9α-N氮雜紅霉素。Pavlovic'等[25]將各種芳雜環(huán)側(cè)鏈引入8α-N和9α-N氮雜紅霉素的C6位上，合成了一系列化合物（18a～18b；19a～19d），其中化合物19b的活性最佳，其C6位通過哌嗪鏈引入環(huán)丙沙星結(jié)構(gòu)，形成酮內(nèi)酯-喹諾酮雜合體，對部分細(xì)菌的活性優(yōu)于泰利霉素、喹紅霉素，表現(xiàn)出與環(huán)丙沙星相似的抗菌譜。構(gòu)效關(guān)系研究表明：8α-N氮雜紅霉素（18a）的活性強于9α-N氮雜紅霉素（18b）；大環(huán)內(nèi)酯母環(huán)與喹諾酮環(huán)連接鏈的位置對活性有顯著的影響，連接鏈在喹諾酮環(huán)C7位化合物（19b）的活性是在C6位化合物（19a）的2～32倍；以乙二胺基作為連接鏈的化合物（19c）的活性不如連接鏈?zhǔn)沁哙夯幕衔铮?9b）；化合物（19d）喹諾酮環(huán)上C3位羧基被酯化后活性顯著降低（見表4）。

表4 6-O-取代的8α-N和9α-N氮雜酮內(nèi)酯以及酮內(nèi)酯-喹諾酮雜合體的體外抗菌活性Table4 In vitro antibacterial activity of selected 6-O-substituted 8α-aza-8α-homoEry A and 9α-aza-9αhomoEry A ketolides and ketolide-quinolone hybrid

6 結(jié)語

由于大量耐藥菌的出現(xiàn)，開發(fā)對耐藥菌有效的新型大環(huán)內(nèi)酯抗生素迫在眉睫。本文綜述了在不同大環(huán)內(nèi)酯母核上對C6位的修飾，主要包括C6-氨基甲酸酯、C6-肼基甲酸酯和6-O-烯丙基/炔丙基被各種芳雜環(huán)取代，所引入的芳雜環(huán)可以與細(xì)菌核糖體23SrRNA結(jié)構(gòu)Ⅱ區(qū)的核苷酸A752結(jié)合，對部分耐藥菌有一定的作用。筆者所在課題組目前正致力于將C6位與克拉定糖的4″-OH同時進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以期獲得對耐藥菌有效的紅霉素衍生物。

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Development in 6-O-Substituted Erythromycin Derivatives

ZHAO Na, BI Xiaoling
(Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Macrolide antibiotics are widely prescribed for the treatment of respiratory tract infections.However, the increasing prevalence of macrolide-resistant pathogens poses a serious risk to public health.To overcome the issue of drug resistance, numerous modifcations have been made on macrolides.The recent development in structural modifcations on C6 of erythromycin derivatives and the impact to biological activity was reviewed.

macrolide; erythromycin; 6-O-substituted; C6-carbamate; 6-O-alkyl

R978.1

A

1001-5094（2015）03-0179-09

接受日期：2015-01-24

*通訊作者：畢小玲，副教授；

研究方向： 半合成抗生素；

Tel：025-83271414；E-mail：bxlyy@sina.com

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