胡亞寧，胡詩合，袁浩亮，莊津，陳亞東，陸濤*

（1.中國藥科大學(xué)有機化學(xué)教研室，江蘇 南京 211198；2.中國藥科大學(xué)無機化學(xué)教研室，江蘇 南京211198）

小分子c-Met激酶抑制劑的研究進展

胡亞寧1，胡詩合1，袁浩亮1，莊津1，陳亞東2，陸濤1*

（1.中國藥科大學(xué)有機化學(xué)教研室，江蘇 南京 211198；2.中國藥科大學(xué)無機化學(xué)教研室，江蘇 南京211198）

受體酪氨酸激酶c-Met即肝細胞生長因子HGF受體。HGF/c-Met信號通路在腫瘤形成、生長和轉(zhuǎn)移過程中被頻繁激活，因此, c-Met已成為抗癌藥物研究中一個重要靶標。重點介紹近年來基于c-Met通路的抗癌藥物研究進展。

c-Met激酶；HGF/c-Met通路；c-Met抑制劑；腫瘤

c-Met是肝細胞生長因子（HGF）的高親和性受體，HGF/c-Met信號通路在傷口愈合和組織再生過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，并在多種惡性腫瘤中過度表達，與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

c-Met是一類酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，以通過二硫鍵連接而成的α-β異二聚體形式存在，α鏈（50 kDa）在胞外區(qū)，β鏈（145 kDa）包含了胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。HGF與c-Met結(jié)合后，HGF/c-Met信號通路即被激活，首先c-Met靠近胞內(nèi)區(qū)的4個磷酸化位點的酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，募集下游的Gab-1、Grb-2、Shc和c-Cb1等銜接蛋白，接著通過一系列的磷酸化反應(yīng)活化PI-3K、ERK1/2、PLC-γ、STAT和FAK等重要的信號分子及相應(yīng)的信號通路，從而調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力（見圖1）[1]。

c-Met的晶體結(jié)構(gòu)與已知的其他蛋白激酶的結(jié)構(gòu)基本一致，不同之處在于其活化環(huán)的抑制構(gòu)象較為獨特，與SH2結(jié)合的基序1349YVHV呈伸展構(gòu)象，與GRB2-SH2結(jié)合的基序1356YVNV呈Ⅱ型β轉(zhuǎn)角，中間部分的1353NATY呈Ⅰ型β轉(zhuǎn)角。C端的多功能?？课稽c上的Tyr1349和Tyr1356是受體激酶活性的關(guān)鍵[2]。

目前已報道了大量的c-Met小分子抑制劑，部分抑制劑已進入臨床研究階段（見表1），本文根據(jù)其結(jié)合模式，將這些c-Met小分子抑制劑分為4類（Ⅰa型、Ⅰb型、Ⅱ型和其他類型）。

1 Ⅰa型c-Met選擇性抑制劑

Ⅰa型c-Met抑制劑以U形構(gòu)象結(jié)合在ATP結(jié)合位點，沿著鉸鏈區(qū)向溶劑可及區(qū)延伸，可與c-Met激酶鉸鏈區(qū)Pro1158、Met1160和Aspl222等氨基酸殘基形成氫鍵，并與活化環(huán)上的Tyr1230形成π-π堆積作用，為ATP競爭性抑制劑。Ⅰa型c-Met抑制劑的細胞選擇性大多相對較好，僅有少數(shù)會出現(xiàn)脫靶現(xiàn)象。

圖1 HGF/c-MET信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Figure 1 HGF/c-Met signalling pathway

表1 部分進入臨床研究階段的小分子c-Met激酶抑制劑Table1 Some c-Met inhibitors currently undergoing clinical trials

1.1 吲哚-2-酮類化合物

3-取代吲哚-2-酮類化合物的代表性藥物為舒尼替尼，其適應(yīng)證為胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）和腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）[10]。此類化合物對激酶的選擇性主要依靠該母核結(jié)構(gòu)上的取代基團。Sugen公司（現(xiàn)屬于輝瑞公司）的研究人員通過對4-取代[11]和5-取代[12]的吲哚-2-酮類化合物的研究發(fā)現(xiàn)了化合物SU-11274（1），其對c-Met的IC50為10 nmol·L-1[13]，針對GTL16細胞株的IC50為0.288 μmol·L-1。對SU11274的結(jié)構(gòu)修飾又得到了PHA-665752（2），其細胞活性和選擇性都得到了顯著提高，其對c-Met的IC50為9 nmol·L-1，針對GTL16細胞株的IC50為9 nmol·L-1[14]。PHA-665752（2）的活性和選擇性均高于SU11271（3）（IC50=40 nmol·L-1）、SU11205（4）（IC50=170 nmol·L-1）[13]。

1.2 2-氨基-5-芳基-3-芐氧基吡啶類化合物

輝瑞公司的研究人員通過對PHA-665752的結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計得到比吲哚-2-酮類化合物與非磷酸化狀態(tài)下c-Met激酶域結(jié)合能力更強的2-氨基-5-芳基-3-芐氧基吡啶類化合物。研究人員以單芳香環(huán)的2-氨基吡啶替代了化合物PHA-665752中的吲哚-2酮與鉸鏈區(qū)結(jié)合，并使柔性較好的3-芐氧基以更直接的角度進入化合物PHA-665752中2,6-二氯苯基所占據(jù)的疏水口袋，經(jīng)優(yōu)化得到c-Met、ALK、ROS1和RON選擇性抑制劑克里唑替尼（PF-02341066，5）[14]。該藥對ALK陽性的晚期非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者療效顯著且安全性良好。體外研究顯示，克里唑替尼能有效抑制c-Met磷酸化以及依賴c-Met進行的細胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲（IC50為5～20 nmol·L-1）。其晶體結(jié)合構(gòu)象與PHA-665752的晶體結(jié)合構(gòu)象相似，且其結(jié)構(gòu)中的2,6-二氯-3-氟苯基占據(jù)了與PHA-665752的2,6-二氯苯基相同的空間位置并與A-loop的Tyr1230形成關(guān)鍵性的π-π堆積作用（見圖2）[14]。

當細胞株與多種ALK變異體[如Karpas 299（NPM-ALK）、NCI-H3122（EML4-ALK變異體1）]或突變型[凱利神經(jīng)母細胞瘤（突變型）]融合時，克里唑替尼還能通過抑制NSCLC中的ALK激酶與ATP的結(jié)合以及結(jié)合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，從而達到降低激酶活性和抗腫瘤作用，其對上述的ALK變異體或突變型的IC50為74～566 nmol·L-1[14]。圖3為克里唑替尼與ALK激酶域復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。

克里唑替尼的硫醚類似物（6）對c-Met的抑制活性有一定程度的下降（酶抑制活性：IC50=7.7 nmol·L-1；對SNU-5細胞株的抗增殖活性：IC50=190 nmol·L-1）[15]。化合物7是有高度選擇性，耐受性良好，且口服有效的c-Met和ALK雙重抑制劑，IC50分別為22 和39 nmol·L-1；化合物8（OSI-296）則是選擇性的c-Met（IC50= nmol·L-1）和RON雙重抑制劑，IC50分別為40和200 nmol·L-1，口服有效，耐受性良好，且具有良好的體內(nèi)抗腫瘤活性[16]。

圖2 PHA-665752和克里唑替尼與c-Met激酶復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)Figure 2 Co-crystal structures of PHA-665752/c-Met and crizotinib/c-Met

圖3 克里唑替尼與ALK激酶域復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)Figure 3 Co-crystal structure of crizotinib /ALK kinase domain

1.3 其他類型化合物

除了上述兩類化合物外，還有幾種新的結(jié)構(gòu)類型保留了與Tyr1230形成關(guān)鍵性的π-π堆積作用的R-(2,6-二氯-3-氟苯基)甲基的Ⅰa型c-Met抑制劑?；衔?與化合物6的結(jié)合模式很相似，其對c-Met的IC50為9.3 nmol·L-1[17]?；衔?0（X-376）對ALK的抑制活性（H3122細胞株中IC50為77 nmol·L-1）強于對c-Met（MKN-45細胞株中IC50為150 nmol·L-1）?；衔?1利用吡啶酮作為鉸鏈區(qū)結(jié)合基團，其疏水性比化合物10的鉸鏈區(qū)結(jié)合基團低，所以它對c-Met的IC50為12 nmol·L-1，而對EBC-1細胞株的IC50為2 200 nmol·L-1[16]。

2 Ⅰb型c-Met選擇性抑制劑

c-Met酪氨酸激酶的自抑制構(gòu)象非常獨特，在A-loop起始端有一個β折疊，且A-loop可直接與抑制劑產(chǎn)生相互作用，故其嘌呤結(jié)合位點比一般激酶更封閉。利用這種獨特的結(jié)合位點設(shè)計的抑制劑即為Ⅰb型c-Met選擇性抑制劑，其也是以U形構(gòu)象結(jié)合于活性口袋，但與Ⅰa型抑制劑的延伸方向并不一致，前者主要沿著Asp1222、Tyr1230和Arg1208向溶劑可及區(qū)延伸，與Met1160、Asp1222和Arg1208形成氫鍵作用，并與Tyr1230也形成π-π堆積作用。獨特結(jié)合特點使該類抑制劑具有高度的c-Met選擇性。

Pharmacia公司通過高通量篩選的方法得到了高度選擇性的c-Met抑制劑化合物12[18]。對其進行結(jié)構(gòu)修飾所得到化合物13對c-Met激酶的Ki為1.3 nmol·L-1，也具有高度的c-Met選擇性[19]。該化合物與非磷酸化狀態(tài)下c-Met的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)顯示其酚羥基氧與鉸鏈區(qū)Met1160的NH形成了氫鍵作用（見圖4）[18]，兩者之間還通過結(jié)晶水分子形成了間接的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，化合物的亞甲基連接子還使得其酰肼-吲哚大共平面結(jié)構(gòu)與A-loop的Tyr1230形成π-π堆積作用。

圖4 化合物13與非磷酸化c-Met激酶域復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)Figure 4 Co-crystal structure of compound 13/c-Met kinase domain

Vojkovsky等[20]對化合物13進行結(jié)構(gòu)改造，得到了以化合物14為代表的四元芳香環(huán)母核類化合物，其生物活性結(jié)果證明了骨架遷越的合理性。但由于這種四環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物的類藥性較低，故被簡化為以化合物15為代表的三氮唑三嗪雙環(huán)母核。此類化合物的配體效率（Ligand efficiency, LE）比四環(huán)類抑制劑有所提高，但卻不能與Arg1208的羰基形成氫鍵作用[21]。其雙芳香環(huán)母核結(jié)構(gòu)的缺電子性決定了其與Tyr1230之間的π-π堆積作用的強弱，這是該類化合物活性和選擇性的一個決定性因素。因此，以三氮唑吡嗪（化合物16），三氮唑噠嗪（化合物17）為母核的化合物通?；钚韵鄬^低[21]，對其結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造得到化合物18（PF-04217903）[18]和化合物19（PF-04254644）[22]。這2個化合物體內(nèi)外活性均較好，對c-Met激酶的Ki分別為5 和10.3 nmol·L-1，抑制腫瘤生長作用顯著，口服藥動學(xué)性質(zhì)（PK）很好[18,23]。然而，化合物19對磷酸二酯酶有強抑制作用，存在心臟安全性問題，未能進入臨床研究[22，24]，而化合物18進入了臨床研究階段[23]。從化合物18與非磷酸化狀態(tài)下的c-Met激酶域的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)可看出，其與化合物13的晶體結(jié)合模式非常相似（見圖5）[18]。

圖5 PF-04217903與非磷酸化c-Met激酶域復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)Figure 5 Co-crystal structure of PF-04217903/c-Met kinase domain

Albrecht等[25]以Sugen公司的專利化合物和Amgen公司的喹啉類c-Met抑制劑的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過結(jié)構(gòu)片段重組的方法，得到化合物20（IC50=9 nmol·L-1），與上述Ⅰb型c-Me選擇性抑制劑結(jié)構(gòu)上的區(qū)別主要是喹啉的4位與連接子連接，并在連接子上增加了一個氧原子。對化合物20進行結(jié)構(gòu)改造，用[1,5]萘啶替換喹啉，NH替換連接子上的氧，產(chǎn)生分子內(nèi)氫鍵保持其優(yōu)勢構(gòu)象，得到化合物21（IC50=5 nmol·L-1）[26]。從晶體復(fù)合物可看出，它們的結(jié)合模式與化合物13相同，可與A-loop上Tyr1230形成π-π堆積作用，故有較高的活性。

3 Ⅱ型c-Met非選擇性抑制劑

在未活化的c-Met蛋白的自抑制構(gòu)象的A-loop起始端有一個翻轉(zhuǎn)，能夠阻止抑制劑進入疏水性后口袋。Ⅰa型和Ⅰb型抑制劑能通過U形結(jié)合構(gòu)象保持并穩(wěn)固這種自抑制構(gòu)象，從而表現(xiàn)出很高的結(jié)合力和選擇性。Ⅱ型c-Met抑制劑通過“gatekeeper”氨基酸殘基進入疏水性后口袋而發(fā)生作用，通常是多靶點的非c-Met選擇性抑制劑。抑制劑進入后口袋必須使A-loop讓出空間，這就要求Ⅱ型c-Met抑制劑有較高的相對分子質(zhì)量和較強的疏水性，4-苯氧基喹啉是在VEGFRs、PDGFRs等多種激酶抑制劑中廣泛被采用的母核結(jié)構(gòu)。一些基于這種母核結(jié)構(gòu)開發(fā)的c-Met抑制劑已于2003年申請專利[27]?；衔?2對鱗狀上皮細胞癌細胞（A431）中由人重組HGF誘導(dǎo)的c-Met磷酸化的抑制活性很高（IC50=0.008 7 μmol·L-1）。與PDGFR和VEGFR2的Ⅱ型抑制劑不同的是，該化合物中?；螂暹B接子非常重要，它將最后的苯基延伸至疏水后口袋從而產(chǎn)生有效的c-Met抑制作用。

與VEGFR的Ⅱ型抑制劑相比，c-Met的Ⅱ型抑制劑一般具有更高的相對分子質(zhì)量，配體效率較低，且是廣譜的激酶抑制劑。例如，以環(huán)丙基-1,1-雙甲酰胺作為連接子得到的卡博替尼（cabozatinib，23）便是一個多靶點激酶抑制劑，其對VEGFR2、c-Met、RET、KIT、FLT1/2/3、TIE-2及c-Met的 IC50分別為0.03、1.3、4、4.6、12/11.3/6、14.3和 7 nmol·L-1[28]，對RON和PDGFR的活性稍弱，IC50分別為124和234 nmol·L-1。此外，在細胞活性測試中，卡博替尼也可有效抑制VEGFR2和c-Met的磷酸化，并對KIT、FLT3和AXL都有抑制作用，IC50分別為1.9、7.8、5.0、7.5和42 nmol·L-1，其在體內(nèi)腫瘤模型中也能有效抑制c-Met和VEGFR2的磷酸化，并在臨床前研究中表現(xiàn)出很好的抗腫瘤、抗轉(zhuǎn)移以及抗血管生成活性[27]?？傊ú┨婺釋-Met和VEGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控異常的癌癥具有非常好的療效，能有效抑制腫瘤血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移。該藥于2012年11月29日被美國FDA批準用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌[28]。

化合物24也是多靶點抑制劑，其對VEGFR2、c-Met、RON、KIT、FLT1/3/4、PDGFRα/β 和 TIE-2的IC50分別為0.86、0.4、3、6.7、6.8/3.6/2.8、3.6/9.6和1.1 nmol·L-1[29]。其與c-Met復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)顯示4-氟苯胺基深入c-Met激酶后口袋，將Phe1223推出活性位點（見圖6）?；衔?5的鉸鏈區(qū)結(jié)合基團是2-氨基吡啶，對c-Met和VEGFR2的IC50分別為14和16 nmol·L-1。

圖6 化合物24與c-Met的相互作用表面Figure 6 c-Met protein surface that forms the binding pocket for compound 24

與Ⅰ型Met抑制劑相比，Ⅱ型Met抑制劑的配體親脂性效率（lipophilic ligand efficiency, LLE）值更低，但脫靶更嚴重，尤其對蛋白激酶家族靶標。某些Ⅱ型抑制劑由于對VEGFR的活性比對c-Met更強，使其在未達到c-Met抑制所需劑量時就因VEGFR相關(guān)的副作用退出臨床研究。

4 其他類型的c-Met抑制劑

化合物MK-2461（26）是一種新型的ATP競爭性多靶點抑制劑，作用于活化的c-Met，IC50為0.4～2.5 nmol·L-1，其對RON和FLT1作用效果稍弱，IC50分別為7和10 nmol·L-1；對c-Met的選擇性是對FGFR1、FGFR2、FGFR3、PDGFRβ、KDR、FLT3、FLT4、TrkA和TrkB的8～30倍[30]。化合物26的一個類似物與活化的c-Met激酶晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示該化合物完全占據(jù)了從嘌呤口袋到溶劑可及區(qū)的所有區(qū)域（見圖7）。非磷酸化狀態(tài)下c-Met獨特的A-loop自抑制構(gòu)象不適合與化合物26這樣的共軛、共平面的母核結(jié)構(gòu)結(jié)合，故化合物26對非活化狀態(tài)下c-Met的抑制活性（Kd=27.2 nmol·L-1）明顯比活化狀態(tài)（Kd=4.4 nmol·L-1）的低[31]。

圖7 化合物26的類似化合物與非磷酸化c-Met復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)Figure 7 Co-crystal structure of analogs of compound 26/c-Met kinase domain

在對轉(zhuǎn)移性癌細胞的表型細胞活力檢測時發(fā)現(xiàn)了化合物27，隨后又證明c-Met是該化合物的作用靶標。該化合物是一個非ATP競爭性抑制劑，其對c-Met的Ki為355 nmol·L-1[32]。

5 結(jié)語

自1984年首次發(fā)現(xiàn)c-Met激酶，有關(guān)HGF/c-Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的生物功能及其與疾病的病理關(guān)系的研究和報道以指數(shù)級出現(xiàn)，尤其在最近10年內(nèi)。HGF/c-Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化在人類惡性腫瘤中的普遍存在促使靶向HGF/c-Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物發(fā)現(xiàn)項目快速發(fā)展。超過20個不同的治療藥物，包括HGF單克隆抗體、c-Met單克隆抗體以及c-Met激酶小分子抑制劑，已進入臨床研究階段。臨床研究結(jié)果將最終確證HGF/c-Met在癌癥中的病理作用并為腫瘤治療提供全新的藥物。

由于c-Met在細胞存活、生長、血管生成和轉(zhuǎn)移過程中的作用，c-Met仍然是極具希望的抗腫瘤藥物研發(fā)靶點，但將c-Met抑制劑開發(fā)成為癌癥治療藥物仍然面臨許多挑戰(zhàn)，包括如何靶向識別并抑制c-Met而產(chǎn)生治療效果、開發(fā)可用于準確診斷病情和分析藥效的生物標記物并將之應(yīng)用于臨床，以及確定正確的聯(lián)合治療方法。在目前大量靶向HGF/c-Met的抑制劑的基礎(chǔ)上，針對不同病情特點的臨床研究將闡明HGF/c-Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在癌癥進程中的作用，推動臨床前研究向有效治療策略的轉(zhuǎn)化，加速c-Met抑制劑類藥物的開發(fā)進程。

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Advances in Research on c-Met Kinase Inhibitors

HU Yaning1, HU Shihe1, YUAN Haoliang1, ZHUANG Jin1, CHEN Yadong2, LU Tao1
(1.Division of Organic Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China; 2.Division of Inorganic Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China)

c-Met kinase is the receptor for hepatocyte growth factor(HGF).HGF/c-Met is frequently activated during the development, growth and metastasis of tumor.Therefore, c-Met becomes an important target in anti-cancer therapy.The advances in research on c-Met inhibitors recent years have been reviewed in this paper.

c-Met kinase; HGF/c-Met signalling pathway; c-Met inhibitor; tumor

R914.5

A

1001-5094（2015）03-0170-09

接受日期：2015-02-06

項目資助：國家自然科學(xué)基金( No.81473078) ；

*通訊作者：陸濤，教授；

研究方向：新藥分子設(shè)計與合成研究，計算機輔助藥物設(shè)計；

Tel：025-83271086；E-mail：lutao@cpu.edu.cn