仇萌 鄒先彪

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院皮膚科，北京100048)

甲癬通常指指甲或趾甲的皮膚癬菌感染。甲真菌病是一個用于描述甲真菌感染性疾病的非特定術(shù)語，除了皮膚癬菌外，還可由一部分霉菌和念珠菌感染引起，較影響美觀，病情嚴(yán)重可影響生活質(zhì)量。英國皮膚科醫(yī)師協(xié)會(the British association of dermatologists，BAD)2014年制定了甲真菌病管理指南［1］，指南闡述詳細(xì)，但限于篇幅，本文綜合指南精髓分以下專題進(jìn)行簡要分述。

1 甲真菌病流行病學(xué)及病因?qū)W

甲真菌病是成人最常見的甲病，占所有甲疾病的15%～40%［2］。據(jù)統(tǒng)計英國成人甲真菌病發(fā)病率為3%［3］，約1/3的甲癬患者與足癬相關(guān)。甲真菌病最易發(fā)生于老年人和男性。甲真菌病的病因有較廣泛的地域和種族差異，在英國85%～90%的甲真菌感染是由皮膚癬菌引起，5%由非皮膚癬菌性霉菌引起。最常見的致病菌是紅色毛癬菌和趾間毛癬菌，親動物性皮膚癬菌通常僅見于指甲感染中。研究表明甲癬易感性有其遺傳學(xué)基礎(chǔ)，家族性遠(yuǎn)端側(cè)位甲真菌病由紅色毛癬菌感染引起，與家庭內(nèi)部間傳染無關(guān)。

甲真菌病誘發(fā)因素包括年齡的增加、外周血管疾病、多汗或不透氣的鞋襪，反復(fù)的甲外傷，遺傳傾向性、糖尿病、伴有如銀屑病甲等其他甲病的人群、HIV感染等免疫缺陷和使用免疫抑制劑的人群等。甲真菌病值得關(guān)注的特殊人群主要有:①運(yùn)動員中具有高發(fā)病率，是普通人的1.5～3倍，這與運(yùn)動強(qiáng)度、頻繁甲損傷、出汗多及無防護(hù)鞋體育訓(xùn)練增加接觸皮膚癬菌的機(jī)會等因素有關(guān)。②約20%年齡大于60歲及50%年齡大于70歲的老年人群患有甲真菌病。這可能與外周循環(huán)差、活動少、免疫狀態(tài)欠佳、糖尿病、較大和彎曲的甲面、甲生長較慢、修剪指甲困難及足部衛(wèi)生差、頻繁的甲損傷和接觸致病性真菌機(jī)會增加等因素相關(guān)。③兒童甲真菌病常伴發(fā)其他部位的皮膚癬菌病。多由紅色毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、石膏樣毛癬菌趾間變種 (T.mentagrophytes var.interdigitale)、須癬毛癬菌原變種 (T.mentagrophytes var.mentagrophytes)引起。遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病是最常見的臨床類型。約15.5%的患兒表現(xiàn)為全甲毀損型。這個數(shù)據(jù)對臨床鑒別診斷有幫助。④約34%糖尿病患者有甲真菌病，高出非糖尿病患者近3倍，這可能與糖尿病患者下肢局部血供差、神經(jīng)病變及傷口愈合不良等因素相關(guān)。糖尿病患者中的皮膚癬菌菌種分布與免疫正常人群相似。⑤當(dāng)HIV感染人群T淋巴細(xì)胞計數(shù)低至400個細(xì)胞mm-3(正常值1 200～1 400)時，發(fā)生甲真菌病的風(fēng)險增加且更易廣泛播散，往往所有的指甲和趾甲均被感染。近端甲下型甲真菌病(PSO)已被認(rèn)為是HIV感染的標(biāo)志之一。其他如器官移植、免疫抑制劑治療人群及中性粒細(xì)胞趨化性缺陷患者亦可如此表現(xiàn)。在HIV感染者中除淺表白甲型(SWO)常由須癬毛癬菌引起外，紅色毛癬菌是最常見的致病菌。

2 甲真菌病分類及臨床表現(xiàn)

2.1 常見分型

甲真菌病是由不同病原菌引起的真菌感染，可以表現(xiàn)為多種臨床模式。包括五種主要模式:①遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型(DLSO):是皮膚癬菌感染的最常見表現(xiàn)形式。趾甲感染比指甲感染更為常見。最常見的病原微生物是紅色毛癬菌。無論是皮膚癬菌還是非皮膚癬菌引起的DLSO均有相同的臨床表現(xiàn)。趾甲甲癬常繼發(fā)于足癬，指甲真菌感染則常繼發(fā)于手癬、頭癬或體癬。②淺表白甲型SWO:好發(fā)于兒童，多由趾間毛癬菌 (T.interdigitale)感染引起。③近端甲下型 (PSO):多累及趾甲。常見于艾滋病患者，感染常自近端甲邊緣和甲表面快速蔓延，產(chǎn)生顯而易見的甲板白色改變，但不伴有明顯的增厚。④甲板內(nèi)型(EO):最常見的致病菌是蘇丹毛癬菌和紫色毛癬菌。⑤全甲毀損型(TDO):以上各種類型甲真菌病最終均可發(fā)展至全甲毀損型，此型甲板幾乎完全破壞。原發(fā)型TDO較少見，多由念珠菌屬感染引起，往往易感染免疫缺陷患者。另外，混合型甲真菌病最常見的混合類型包括PSO+SWO、DLSO+SWO。

甲癬在臨床上與念珠菌、霉菌或細(xì)菌等甲感染及非感染性甲病難以區(qū)別。甲念珠菌病與甲癬的不同:①甲念珠菌病常開始于近端甲板，亦常發(fā)生甲溝炎。②細(xì)菌感染、尤其銅綠假單胞菌，可致甲綠色或黑色改變。③慢性創(chuàng)傷、銀屑病、甲剝離、甲下惡性黑素瘤及扁平苔蘚等許多非感染性因素可產(chǎn)生與甲真菌病相似的甲改變，但與后者不同的是，通常不會變軟及易碎。④約有10%扁平苔蘚的患者伴有甲異常，其中多數(shù)都有甲板變薄、甲床角化過度、甲剝離及翼狀胬肉等相對特征的改變。⑤黃甲綜合征常被誤診為甲感染，但該病甲板的亮黃綠色色素沉著、堅硬及縱向彎曲隆起是其關(guān)鍵臨床特征。

甲感染區(qū)域的剪取物及甲床檢查有助于鑒別甲損傷及甲真菌病。如果由創(chuàng)傷所致而非甲真菌病，則甲床正常，且甲表面有完整的縱嵴延至甲半個月。

2.2 念珠菌型甲真菌病

甲念珠菌感染占所有甲真菌病的5%～10%，常表現(xiàn)為以下4種方式:①繼發(fā)于甲外傷的慢性甲溝炎:指甲慢性甲溝炎一般發(fā)生于潮濕作業(yè)下的患者及吸吮手指的兒童。同時常見于女性，多發(fā)生于常活動的手，指甲比趾甲感染更多見，大拇指及中指常見。念珠菌性甲溝炎常開始于近端甲皺襞，漸向遠(yuǎn)端蔓延。受壓或活動時會出現(xiàn)疼痛。致病菌以白念珠菌和近平滑念珠菌最常見。②遠(yuǎn)端甲感染:表現(xiàn)為甲剝離及甲床角化過度，其甲破壞程度較皮膚癬菌感染輕。此類感染幾乎均累及指甲，而80%的皮膚癬菌感染累及趾甲。此點和局部較小程度的甲床角化過度有助于與DLSO型甲真菌病相鑒別。念珠菌所致的遠(yuǎn)端甲感染并不常見，但發(fā)生者幾乎都伴有雷諾氏現(xiàn)象或有其他潛在的血管問題或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者。③慢性皮膚黏膜念珠菌病:由包括天然免疫基因缺陷等多種因素導(dǎo)致的細(xì)胞免疫功能減退引起，臨床表現(xiàn)因免疫缺陷程度而異，病甲損害有慢性的甲板增厚及角化過度。多數(shù)重癥病例中黏膜幾乎均累及。其甲損害往往表現(xiàn)為全甲毀損型。④繼發(fā)性念珠菌病:繼發(fā)性念珠菌性甲真菌病發(fā)生于其他甲病，最常見于銀屑病甲。

2.3 甲霉菌 (非皮膚癬菌)感染

皮膚癬菌外的其他絲狀真菌可以從病甲中培養(yǎng)分離出來，常為偶然的、暫時的污染菌，且甲碎屑和鱗屑直接鏡檢為陰性。但存在于土壤或植物中的環(huán)境霉菌可引起甲感染，此時識別這些霉菌是十分重要的。與皮膚癬菌不同，除新暗色柱節(jié)孢(Neoscytalidilium)外，這些霉菌通常為非親角質(zhì)性，故一般被認(rèn)為是甲外傷等甲損傷后發(fā)生的繼發(fā)性侵入而不是甲板的原發(fā)感染。這也就解釋了為何此類感染常發(fā)生與單個甲這一現(xiàn)象。趾甲尤其是大拇趾甲，感染發(fā)生率高于指甲。

致病性霉菌有廣泛的地理差異，但短帚霉是普遍存在的一種土壤真菌，也是最常見的非皮膚癬菌甲真菌病的病原菌。其他還有枝頂孢屬 (Acremonium)、曲霉屬 (Aspergillus)、鐮刀菌屬 (Fusarium)和加拿大甲霉(Onychocola canadensis)。

甲霉菌感染最常見于老年人群。其中男性較女性常見，趾甲累及多于指甲。據(jù)估計在英國約有5%甲真菌病屬非皮膚癬菌性霉菌感染，北美則為20%。

正確診斷由非皮膚癬菌引起的甲真菌病特別具有挑戰(zhàn)性，因為甲霉菌感染少有特征性表現(xiàn)，故需真菌學(xué)及組織學(xué)檢查:①如果在甲標(biāo)本直接鏡檢中，除菌絲外可見獨特的形態(tài)結(jié)構(gòu)如分生孢子，或如果一種來自于熱帶地區(qū)的真菌，例如新暗色柱節(jié)孢，僅在這個地區(qū)的患者病甲中被分離出，則非皮膚癬菌性霉菌較易被證實為甲真菌病致病菌。②大部分病例較不明確。一種真菌，例如聚多曲霉，可作為污染菌也可作為致病菌被分離，直接鏡檢下菌絲可為無活性皮膚癬菌結(jié)構(gòu)也可是真正的非皮膚癬菌結(jié)構(gòu)。因此，即使重復(fù)鏡檢提示菌絲陽性也不能確保病甲是由同一種非皮膚癬菌感染引起。③在經(jīng)幾個療程的抗真菌治療失敗，直接鏡檢陽性但未分離出皮膚癬菌，也不伴有甲周皮膚感染癥狀時，非皮膚癬菌性霉菌則應(yīng)疑似為致病菌。

3 甲真菌病的診斷

甲真菌病一般通過臨床表現(xiàn)和直接鏡檢及培養(yǎng)即可得以確診。培養(yǎng)大約2～6周內(nèi)得出結(jié)果。熒光白染色 (Calcofluor white)非常有利于甲標(biāo)本直接鏡檢，真菌成分比在氫氧化鉀中更易辨別，從而提高敏感性。

如出現(xiàn)甲營養(yǎng)不良的臨床特征，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕甲真菌病的可能。此時實驗室檢查是十分重要的，因為需要排除非真菌性甲病、混合感染、少見類型甲真菌病等。取材宜從甲變色、營養(yǎng)不良或易碎處獲取，應(yīng)越過整個增厚區(qū)盡可能向病甲根部取材。標(biāo)本取材質(zhì)量對提高實驗室診斷率至關(guān)重要，使用刮匙、鉆甲器、刀片及甲剝離器等輔助操作時須滅菌。

PAS染色組織病理學(xué)分析比直接鏡檢或培養(yǎng)敏感性更高。但因取材問題而不能廣泛應(yīng)用。

分子生物學(xué)診斷近年來也不斷應(yīng)用于臨床研究，實時PCR技術(shù)可以同時檢測和鑒別指甲、皮膚和頭發(fā)標(biāo)本中的最常見皮膚癬菌，檢測時間不到2 d。但因PCR可能檢測到非致病菌或無活性的真菌而影響對真正致病菌的鑒定。限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)可用于鑒定真菌rDNA，有助于判斷疾病是否由重復(fù)感染導(dǎo)致或是當(dāng)療效欠佳時是否存在另外一種真菌菌株。迄今為止，PCR技術(shù)尚未常規(guī)應(yīng)用于臨床檢驗。

4 治療與預(yù)防

4.1 局部治療

甲板堅硬的角質(zhì)和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)是局部藥物滲透及通過甲板的一個屏障。局部藥物濃度從外層到內(nèi)層會下降1 000倍。甲板的天然親水性也會阻止高分子量的親脂性分子吸收。故局部抗真菌藥物單一療法僅限于治療SWO(除外橫向或縱行感染)、＜80%甲板累及的DLSO早期 (縱向條紋除外)伴有甲半個月缺失、或有系統(tǒng)使用抗真菌藥物禁忌癥。①阿莫羅芬甲擦劑已經(jīng)證實對50%的指甲及趾甲真菌病有效。每周使用1次與每周使用2次療效相當(dāng)，療程6～12個月。②環(huán)吡酮胺可治療紅色毛癬菌、短帚霉、念珠菌引起的甲真菌感染。推薦療程為指甲24周，趾甲48周。甲周及甲皺襞紅斑是最常見的不良反應(yīng)。③其他:噻康唑、艾氟康唑制劑亦可使用，40%尿素軟膏現(xiàn)為甲癬治療的OTC用藥。

4.2 系統(tǒng)治療

①特比萘芬:為直接殺菌劑。其半衰期可持續(xù)至療程結(jié)束后6個月。對皮膚癬菌有著廣泛和有效的抗真菌療效，對念珠菌屬的抑菌作用低。特比萘芬沖擊療法治療甲真菌病(500 mg，1次/d，每月1周，連續(xù)3個月)的有效性低于連續(xù)療法 (250 mg，1次/d，連續(xù)3個月)?？诜撍幧儆兴幬镩g相互作用。②伊曲康唑:對于包括酵母、皮膚癬菌及一些非皮膚癬菌性霉菌在內(nèi)的真菌有效。其最小殺菌濃度約是MIC的10倍?？稍诩字谐掷m(xù)至治療終止后的6～9個月。需注意該藥可延長QT間期。上述兩藥治療皮膚癬菌性甲真菌病指甲推薦使用2個療程，趾甲則為3個療程。兩藥標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗率在25%～40%之間，可能與患者依從性差、生物利用率低、藥物對甲的低穿透性、耐藥及藥物相互作用等因素有關(guān)。薈萃分析表明特比萘芬對于皮膚癬菌性甲真菌病的療效在體內(nèi)和體外均優(yōu)于伊曲康唑，應(yīng)被認(rèn)為是一線治療，伊曲康唑為次選最佳方案。二者均可以用于兒童、老年人、免疫抑制患者、糖尿病和先天愚型患者等特殊人群。③氟康唑:其有效性低于伊曲康唑或特比萘芬。治療方案為每周450 mg連續(xù)3個月治療指甲感染，治療趾甲感染最少6個月。④其他:第二代三唑類抗真菌藥有廣譜的抗真菌性，尤其對酵母和非皮膚癬菌性霉菌。體外研究顯示，伏立康唑?qū)ζつw癬菌、念珠菌、帚霉、新暗色柱節(jié)孢及鐮刀菌所致的甲真菌病均有較高的療效;泊沙康唑?qū)τ诮湍负兔咕休^高療效;雷夫康唑具有良好的藥代動力學(xué)和生物利用率。其療效為劑量依賴性;棘白菌素類一般不能用于甲真菌病的治療。

4.3 念珠菌

臨床研究證實伊曲康唑治療念珠菌性甲真菌病療效明顯優(yōu)于特比萘芬。4個療程的伊曲康唑沖擊療法 (400 mg，1次/d，每月1周)及特比萘芬沖擊治療 (250 mg，1次/d，每月1周)的治愈率分別為92%和40%。伊曲康唑應(yīng)作為念珠菌性甲真菌病的一線治療。

慢性皮膚黏膜念珠菌病以頻繁復(fù)發(fā)為主要特征，此類患者常對正常藥物劑量無效。因此，推薦大劑量長期治療。

4.4 非皮膚癬菌性霉菌

非皮膚癬菌性霉菌引起的甲真菌病常難以根治。但由曲霉及帚霉引起的甲真菌病可通過藥物治療根除。伊曲康唑和特比萘芬可治療非皮膚癬菌性霉菌感染的甲真菌病。特比萘芬治療曲霉甲真菌病具有高療效:500 mg，1次/d，每月1周，連續(xù)3個月的沖擊療法，隨訪1 a時臨床及真菌學(xué)治愈率為88%。

對更難治的則推薦使用聯(lián)合方法治療，例如系統(tǒng)抗真菌治療聯(lián)合局部甲涂劑、外科治療或化學(xué)剝脫等局部治療。

4.5 兒童甲真菌病

兒童甲真菌病的治愈率高于成人，對治療的反應(yīng)也較快。特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑為兒童甲真菌病感染的一線治療。推薦使用伊曲康唑沖擊療法 (5 mg·kg-1·d-1，每月1周)，指甲為2個月，趾甲為3個月。氟康唑推薦劑量為3～6 mg/kg，每周1次，指甲12～16周，趾甲18～26周。如體重＜20 kg，每日口服特比萘芬 62.5 mg，指甲 6周，趾甲12周，如體重20～40 kg之間，每日125 mg，如體重超過40 kg，每日250 mg。外用咪唑類、環(huán)吡酮和阿莫羅芬可作為聯(lián)合療法治療兒童甲真菌病，尤其對重度趾甲真菌病更有效。

4.6 特殊人群甲真菌病

①糖尿病:因少有藥物相互作用，特比萘芬可作為治療糖尿病甲真菌病的首選口服抗真菌制劑。而伊曲康唑禁忌用于有充血性心力衰竭的糖尿病患者。②免疫抑制人群:由于伊曲康唑與酮康唑與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物相互作用風(fēng)險增加，故特比萘芬和氟康唑更適用于這類人群的甲真菌病治療。

4.7 治療失敗或復(fù)發(fā)

甲真菌病常出現(xiàn)高復(fù)發(fā)率(40%～70%)，這里的“復(fù)發(fā)”包含復(fù)發(fā)和再次感染兩層含義。前者是指治療不充分或中斷治療引起，后者是在完全治愈后被同一種或不同的病原體所致的新感染。復(fù)發(fā)與家族史、非皮膚癬菌的甲霉菌感染、伴發(fā)細(xì)菌/病毒性甲感染、依從性差、合并基礎(chǔ)疾病、免疫抑制和獲得性或先天性免疫缺陷等因素相關(guān)。

4.8 預(yù)防

紅色毛癬菌最常見于酒店臥室、地毯、健身房及公共浴室的更衣室內(nèi)。其中鞋內(nèi)帶有大量致病真菌，故做好鞋的防護(hù)措施以避免再次暴露是非常重要的。同時囑患者盡可能剪短趾甲并避免共用趾甲剪。

甲真菌病診療尚有許多值得探索的領(lǐng)域，尤其是在治療上，新型抗真菌藥物、外科手術(shù)、激光治療和PDT等新療法將值得我們共同期待。

［1］ Ameen M，Lear JT，Madan V，et al.British Association of Dermatologists’guidelines for the management of onychomycosis［J］.Br J Dermatol，2014，171(5):937-958.

［2］ Burns T，Breathnach S，Cox N，et al.Rook＇s Textbook of Dermatology［M］.8th ed.Chichester:Wiley-Blackwell，2010.

［3］ Roberts DT.Prevalence of dermatophyte onychomycosis in the U-nited Kingdom:results of an omnibus survey［J］.Br J Dermatol，1992，126(Suppl 39):23-27.