臨床基因診斷的倫理問題及對(duì)策探討*

熊漢真1，陳輝1，張金山2，江慶萍1

(1 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院病理科，廣東廣州510515，xionghanzhen@126.com；

2 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東廣州510515)

摘要〔〕分子診斷尤其是基因診斷是近年來隨著生命科學(xué)研究的不斷發(fā)展而應(yīng)用于疾病診斷和治療的新技術(shù)，主要包括產(chǎn)前基因診斷、兒童基因診斷及成人基因診斷。從醫(yī)學(xué)實(shí)踐方面闡述了分子診斷領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題以及如何正確的開展分子診斷方面的醫(yī)療實(shí)踐工作，旨在指導(dǎo)所有的醫(yī)學(xué)工作者在分子診斷領(lǐng)域形成正確的倫理觀。

關(guān)鍵詞〔〕醫(yī)學(xué)倫理學(xué)；臨床基因診斷；產(chǎn)前診斷；分子診斷

基金項(xiàng)目：廣東省科技廳資助項(xiàng)目(2013B021800307)：miR-200在子宮內(nèi)膜樣癌EMT中的作用及治療意義研究;廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目(20151A010107)：基于I型子宮內(nèi)膜腺癌的miRNA-mRNA蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及分子標(biāo)志物研究

通訊作者：E-mail：jiangqp2003@126.com

中圖分類號(hào)〔〕R-052〔

收稿日期〔2015-02-27〕

Ethical Issues and Countermeasures for Clinical Gene Diagnosis

XIONGHanzhen1，CHENHui2，ZHANGJinshan2，JIANGQingping1

(1DepartmentofPathology,theThirdAffiliatedHospitaltoGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510515,China,E-mail:xionghanzhen@126.com; 2DepartmentofNuclearMedicine,theThirdAffiliatedHospitalto

GuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510150,China)

Abstract:With the roaring development of bioscience and its application in medicine, molecular diagnosis specially gene diagnosis shows striking advantages in disease diagnosis, treatment and prognostic assessment. Molecular diagnosis mainly includes prenatal genes diagnosis the children of gene diagnosis and adult genetic diagnosis. Molecular diagnosis is expounded from the aspects of medical practice in the field of medical ethics problem and how to correct the medical practice of molecular diagnosis of work, designed to guide all the medical workers to form the correct ethics in the field of molecular diagnostics.

Key words:Medical Ethics; Clinical Gene Diagnostic; Prenatal Diagnosis; Molecular Diagnosis

在過去的一個(gè)世紀(jì)里，隨著生物科學(xué)與生物技術(shù)的飛速發(fā)展，臨床分子診斷已經(jīng)廣泛應(yīng)用于人類疾病的診斷和個(gè)性化治療。例如，分子基因診斷在很大程度上降低了先天性疾病患兒出生率；通過及時(shí)地采取干預(yù)措施，改善了很多具有先天性疾病患者的生活質(zhì)量。臨床基因診斷為人類的健康做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，但同時(shí)也引起了關(guān)于維護(hù)人類尊嚴(yán)、保護(hù)患者隱私的一系列倫理問題。臨床基因診斷是否開展以及如何有效開展并沒有標(biāo)準(zhǔn)操作程序，那么如何開展臨床基因診斷才能保證在造福于人類的同時(shí)最大程度避免或減少給人類社會(huì)帶來的危害，這正是臨床基因診斷所面臨的醫(yī)學(xué)倫理問題。[1]

1臨床基因診斷所帶來的醫(yī)學(xué)倫理問題

臨床基因診斷是以分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)基因的存在，分析基因的類型和缺陷及其表達(dá)是否正常，從而達(dá)到疾病診斷及治療的一種方法。在這個(gè)過程中經(jīng)常會(huì)不可避免的遇到一些醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題。

1.1產(chǎn)前基因診斷

產(chǎn)前基因診斷目前較為成熟的一項(xiàng)技術(shù)即為熒光原位雜交(Fish)的應(yīng)用，F(xiàn)ish的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是能在非培養(yǎng)細(xì)胞中快速檢測(cè)染色體數(shù)目異常(異倍體)。所需時(shí)間通常在24～48小時(shí)。在高危妊娠，包括高齡產(chǎn)婦(大于35歲)、異常超聲發(fā)現(xiàn)或異常母體篩查結(jié)果，F(xiàn)ish可以輔助標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞遺傳學(xué)分析來提供染色體異倍體的篩查，包括13、16、18、21、22和X/Y染色體。這些染色體的異倍體是產(chǎn)前檢查中最常見的異常，同時(shí)有大量的研究證明，對(duì)產(chǎn)前樣本進(jìn)行Fish檢測(cè)是有效的、敏感的和特異的。[2]我國(guó)目前接受精子捐贈(zèng)獲得孩子的家庭中，大多數(shù)父母沒有或不準(zhǔn)備告訴他們的后代接受捐贈(zèng)的事實(shí)，他們認(rèn)為對(duì)捐助者信息的隱匿有助于保持傳統(tǒng)家庭生活的穩(wěn)定，有利于維護(hù)家庭和諧，同時(shí)也利于保護(hù)父母不孕的隱私權(quán)。[3]由于上述先進(jìn)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于生殖類的遺傳咨詢專科也就主應(yīng)運(yùn)而生，遺傳咨詢的作用是幫助個(gè)人理解他們的處境并盡可能適應(yīng)。全面了解家庭成員信息對(duì)疾病的診斷很有幫助，這將至少有助于回答在醫(yī)學(xué)科學(xué)限制之外的技術(shù)和事實(shí)問題。如果有一個(gè)明確的基因可以解釋孩子的缺陷，那么就可以排除母親在孕期導(dǎo)致胎兒缺陷的可能，并減輕母親的焦慮情緒。但是，另一方面，父母或祖父母可能會(huì)痛苦的發(fā)現(xiàn)他們可能把有缺陷的基因遺傳給下一代并導(dǎo)致下一代或后代的嚴(yán)重缺陷。因此，作為臨床分子診斷的工作人員，基因信息是否應(yīng)該保密？該如何保密？對(duì)哪些人保密？這都是倫理學(xué)的難題。

1.2兒童基因診斷

基因檢測(cè)與篩查的對(duì)象主要是兩大類群體，即成人和兒童。針對(duì)新生兒的苯丙酮尿癥的基因檢測(cè)已開展了將近40年。在許多國(guó)家新生兒苯丙酮尿癥和先天性甲狀腺功能減低癥已經(jīng)納入常規(guī)檢測(cè)。在這兩種情況下，早期診斷能夠保證有效的治療和維持兒童身體的健康發(fā)展，提升兒童將來的生活質(zhì)量。由于這類疾病的基因篩查對(duì)疾病的治療具有很大的價(jià)值，因此新生兒的基因篩查檢測(cè)項(xiàng)目很少向其父母解釋或告知。這種基因篩查檢測(cè)通常已成為慣例，在很多地區(qū)甚至是強(qiáng)制性的。但是，新生兒的其他基因檢測(cè)并不普遍。因?yàn)?，盡管這些基因檢測(cè)對(duì)一些特定的人群有益，但對(duì)新生兒的健康和未來健康的維護(hù)沒有明顯的益處，且不容易得到倫理辯護(hù)。例如，對(duì)新生兒囊性纖維化(Cystic Fibrosis，CF)疾病的基因篩選可能會(huì)節(jié)約治療成本和對(duì)早期的防治有一定的效果，但這些結(jié)果仍然是不確定的。同時(shí)，這個(gè)檢測(cè)的主要缺點(diǎn)是早期診斷對(duì)情感的創(chuàng)傷。所以，很難平衡這種益處和帶來的損害。

1.3成人基因診斷

成人基因檢測(cè)是對(duì)人類DNA、RNA、染色體、蛋白質(zhì)或代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析，檢測(cè)遺傳性或疾病相關(guān)的基因型、突變、表現(xiàn)型或核型從而為臨床提供更加明確的診斷或更加詳細(xì)的個(gè)體化治療指針。[4]比如，用于診斷慢性粒細(xì)胞白血病的ABL/BCR融合基因探針，急性白血病中MLL基因的重排；絕大多數(shù)Ewing肉瘤的EWS基因異常；粘液性/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤的CHOP基因重排等，這些基因檢測(cè)將較大程度提高病理診斷的準(zhǔn)確性，同時(shí)對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展及治療也會(huì)有較全面的掌握。對(duì)于成人基因診斷中另一個(gè)較為明顯的優(yōu)勢(shì)即為部分患者提供個(gè)體化治療：在大約25%的乳腺癌病人中，17號(hào)染色體上的HER2基因擴(kuò)增或過表達(dá)。HER2基因擴(kuò)增或其蛋白產(chǎn)物過表達(dá)與預(yù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高及生存時(shí)間短相關(guān)。[5]HER2基因的狀態(tài)對(duì)于決定化療的敏感性及靶向單克隆抗體治療赫賽汀(Herceptin)選擇是有用的。Fish檢測(cè)已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)認(rèn)為是檢測(cè)HER2的最敏感和最特異的方法。

2建議與對(duì)策

醫(yī)學(xué)倫理學(xué)是用于規(guī)范醫(yī)學(xué)實(shí)踐中醫(yī)務(wù)人員行為的倫理學(xué)，醫(yī)學(xué)實(shí)踐必須遵循有利原則、不傷害原則、尊重原則以及公正原則這四項(xiàng)基本原則。[6-8]臨床分子診斷是利用先進(jìn)設(shè)備和高科技手段為疾病的診斷和治療提供依據(jù)的醫(yī)學(xué)實(shí)踐行為，因此必須遵循四大基本原則，規(guī)范臨床分子診斷行為。

2.1基因診斷與治療的基本原則

基因診斷與治療的首要原則是有利原則，必須符合以下條件：進(jìn)行該檢測(cè)確實(shí)對(duì)患者疾病的診斷和治療有幫助，其行為不會(huì)對(duì)患者或他人產(chǎn)生傷害。不傷害原則也是分子診斷所需要遵循的四大基本原則之一。當(dāng)然，有利原則和不傷害原則不是絕對(duì)的。如羊水細(xì)胞染色體核型分析，雖然可以確診胎兒“21-三體綜合征”等染色體異常核型疾病，但是獲取羊水標(biāo)本需行羊膜穿刺術(shù)，而羊膜穿刺術(shù)對(duì)孕婦具有心理和生理上的傷害，而且對(duì)胎兒也具有很高的風(fēng)險(xiǎn)。這種建立在有利原則上，非無益的和非強(qiáng)迫的傷害，并不違背不傷害原則。對(duì)于某一患者的診斷和治療，四大原則之間可能會(huì)相互沖突、當(dāng)發(fā)生沖突時(shí)，以盡可能避免或減少給患者帶來的危害為最高目標(biāo)。

隨著產(chǎn)前基因診斷技術(shù)的發(fā)展，通過產(chǎn)前基因診斷，發(fā)現(xiàn)胎兒患有先天性疾病、遺傳性疾病或?qū)碛锌赡軐?dǎo)致疾病的基因，是應(yīng)該保留胎兒還是應(yīng)該終止妊娠呢？這也就是出生權(quán)和選擇權(quán)的問題，事實(shí)上也是涉及四大原則中的有利原則和尊重原則。作為醫(yī)學(xué)工作者，面對(duì)的是生命，而不是沒有生命的普通產(chǎn)品。生命是有自主權(quán)的，如果違背了父母選擇的權(quán)利，盡管對(duì)家庭、對(duì)社會(huì)都有利，那仍然是有悖倫理的。這是一個(gè)非常值得討論的倫理學(xué)問題，直到目前國(guó)內(nèi)外討論的結(jié)果也莫衷一是。

2.2兒童基因診斷的規(guī)范化

兒童的基因檢測(cè)有其特殊的問題。當(dāng)處理孩子的健康問題取決于準(zhǔn)確的基因診斷的時(shí)候，使用基因檢測(cè)的方法進(jìn)行診斷對(duì)兒童是有益處的。例如，如果一個(gè)孩子有遲發(fā)性障礙性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其進(jìn)行一些早期的，特別是從小開始的干預(yù)和監(jiān)視是有用的，那么這種情況下采取預(yù)測(cè)性的基因檢測(cè)是有益的。由于兒童的一些特殊情況，應(yīng)該謹(jǐn)慎建立政策。童年時(shí)代的預(yù)測(cè)性的基因檢測(cè)剝奪了該孩子成年后作為一個(gè)獨(dú)立自主的成年人的決定權(quán)；成年人擁有的保密性對(duì)兒童來說將缺失。同時(shí)，基因檢測(cè)可能對(duì)孩子造成社會(huì)和精神方面的傷害。這些檢測(cè)結(jié)果可能損害兒童的教育前景、情感和人際關(guān)系的發(fā)展，并可能導(dǎo)致他人對(duì)兒童的偏見、歧視和不尊重。

“以患兒為中心”是臨床診治兒童疾患倫理的基本原則，是“以病人為中心”總體要求的專業(yè)化，充分體現(xiàn)了患兒權(quán)利。[9]患兒的生理、病理和心理上與成年患者不同，他們?cè)谂R床就診中有的默不作聲，有的吵鬧不休；有的怕打針，有的怕吃藥，特別是嬰幼兒不能直接敘述病情，不能主動(dòng)迅速的提供診療反映，我們就應(yīng)該像對(duì)待自己的孩子一樣對(duì)待他們。兒童臨床診療疾病應(yīng)與育人及促進(jìn)兒童成長(zhǎng)相結(jié)合，需要真正做到“你中有我，我中有你”的境界；醫(yī)院是個(gè)小社會(huì)，醫(yī)務(wù)人員的一言一行，一舉一動(dòng)都會(huì)影響到患兒的治療和成長(zhǎng)，醫(yī)務(wù)人員不僅要診斷和治療患兒的軀體疾病，也要引導(dǎo)患兒做一個(gè)誠(chéng)實(shí)守信的人；醫(yī)務(wù)人員可采用各種方式，比如介紹英雄人物怎樣以頑強(qiáng)的意志戰(zhàn)勝疾病的事跡、積極參加各種公益活動(dòng)、志愿者活動(dòng)等，以啟發(fā)兒童，始終保持積極向上的生活態(tài)度，促進(jìn)患兒早日康復(fù)。

2.3成人基因檢測(cè)的人文化

成人基因檢測(cè)大部分都是針對(duì)惡性腫瘤的診斷及治療，若醫(yī)務(wù)人員不能正確認(rèn)知醫(yī)療服務(wù)，完善自我，醫(yī)患關(guān)系的惡化會(huì)變得尤為顯著，醫(yī)患糾紛的發(fā)生率會(huì)直線上升。這就要求醫(yī)務(wù)人員除了有豐富的專業(yè)知識(shí)外，需要的更多的是心理及精神上的關(guān)注。首先，做為一名醫(yī)務(wù)工作人員，應(yīng)承擔(dān)更多的道德責(zé)任，加強(qiáng)醫(yī)學(xué)、倫理及法制知識(shí)的宣傳普及工作；當(dāng)一個(gè)女性出生在具有乳腺癌家族史的家族，該女性可能被希望進(jìn)行某個(gè)特定基因是否突變的檢測(cè)。這可能有助于家庭成員弄清他們的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，但該女性可能由于該突變的不良后果而不愿意進(jìn)行檢測(cè)。這就要求這個(gè)受影響的個(gè)人在一個(gè)困難的時(shí)期，去權(quán)衡她個(gè)人的感受和親人之間的利益。同時(shí)也要求醫(yī)務(wù)工作者對(duì)患者及家庭成員進(jìn)行告知時(shí)必須做到耐心、通俗、熱情，盡量幫助他們理解并得到肯定。其次，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)換位思考，增強(qiáng)服務(wù)的主動(dòng)性，醫(yī)患交往中醫(yī)務(wù)人員對(duì)患者的態(tài)度如何決定了患者對(duì)其服務(wù)的感受、評(píng)價(jià)及信任度。[10]醫(yī)務(wù)人員是按照病理學(xué)、診斷學(xué)等科學(xué)的視角來透視和解釋患者的疾病，他們對(duì)疾病是一種充滿研究性質(zhì)的理性的、置身其外的體驗(yàn)?；颊哂绕涫侵雷约河锌赡芑加袗盒阅[瘤的患者，其內(nèi)心對(duì)疾病的恐懼會(huì)有空前的放大，他們此時(shí)的心理及精神都需要得到關(guān)懷和理解，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該用認(rèn)真積極的態(tài)度去贏得患者的信任，如利用每次有限的診療時(shí)間和查房機(jī)會(huì)，主動(dòng)問候患者，主動(dòng)詢問其病情和感受，主動(dòng)征求其意見，讓患者感受到積極的生活態(tài)度和關(guān)懷；使他們能夠逐漸戰(zhàn)勝對(duì)疾病的恐懼，積極主動(dòng)配合診療，戰(zhàn)勝困難。

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〔修回日期2015-04-27〕

〔編輯曹歡歡〕