·科研倫理·

2013版《赫爾辛基宣言》的修訂及其意義的分析研究*

王頔1，楊竟2，陳仲林3，丁艷1，江一峰1

(1 上海市第一人民醫(yī)院倫理委員會，上海200080, oasiswang@126.com；

項目來源：“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項項目(項目編號：2011ZX09302-007)；上海市衛(wèi)生局科研課題面上項目(項目編號：20134346)

2 第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會，重慶400038；3 上海市胸科醫(yī)院倫理委員會，上海200030)

摘要〔〕 2013年新修訂的《赫爾辛基宣言》對宣言的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了調(diào)整，在內(nèi)容上對部分條款進(jìn)行了增刪和修改，并在細(xì)節(jié)上對部分用詞進(jìn)行了修改。新版《赫爾辛基宣言》的修訂改進(jìn)了宣言的架構(gòu)，完善了宣言的內(nèi)容，加強(qiáng)了對受試者的保護(hù)，提高了對研究者的要求，并明確了國家、研究機(jī)構(gòu)、申辦方的義務(wù)。這對我國的啟示有：不斷修訂涉及人體臨床試驗(yàn)的相關(guān)法規(guī)，切實(shí)保護(hù)受試者權(quán)益； 提出國家對受試者保護(hù)的義務(wù)，探索建立國家臨床試驗(yàn)賠償體系；明確倫理委員會職責(zé)和定位，探索建立相對獨(dú)立的倫理審查主體。

關(guān)鍵詞〔〕 赫爾辛基宣言；醫(yī)學(xué)倫理；醫(yī)學(xué)研究；受試者；研究者

通訊作者,E-mail:jiangyf2010@sina.com

中圖分類號〔〕R-052〔

收稿日期〔2015-02-27〕

The Revision and Significance of 2013 Declaration of Helsinki

WANGDi1，YANGJing2，CHENZhonglin3，DINGYan1，JIANGYifeng1

(1EthicsCommitteeofShanghaiFirstPeople′sHospital,Shanghai200080,China,E-mail:oasiswang@126.com;

2EthicsCommitteeoftheFirstAffiliatedHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China;

3EthicsCommitteeofShanghaiChestHospital,Shanghai200030,China)

Abstract:The new revision of Declaration of Helsinki in 2013 has adjusted the structure, added or deleted some provisions on the content and modification, and modificated on the details of some words. Revision of the new version has improved the architecture, perfected the content of the declaration, strengthened the protection of the subjects, increased demand for researchers, and cleared the duty of country, research institutions and bidders. The enlightenment to our country are: constantly revised involving human clinical trials of the relevant laws and regulations, to protect rights and interests of the subjects; National obligations for protection of the subjects, clinical trials explore the establishment of national compensation system; Ethics committee responsibilities and clearly positioning, exploring to establish an independent ethical review body.

Key words:Declaration of Helsinki; Medical Ethics; Medical Research; Subjects; Researcher

《赫爾辛基宣言》全稱《世界醫(yī)學(xué)會赫爾辛基宣言》，是涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究倫理原則?！逗諣栃粱浴放c《紐倫堡法典》同為醫(yī)學(xué)倫理的兩大國際性指南。[1-3]2013年在巴西福塔雷薩召開的第64屆世界醫(yī)學(xué)會聯(lián)合大會通過了《赫爾辛基宣言》的第九次修訂。[4]本文通過分析2013版《赫爾辛基宣言》在2008版基礎(chǔ)上進(jìn)行的修訂，探討2013版《赫爾辛基宣言》修訂的意義，為涉及人體的醫(yī)學(xué)研究倫理實(shí)踐提供參考。

12013版《赫爾辛基宣言》的修訂內(nèi)容

1.1結(jié)構(gòu)的修訂

2008版的《赫爾辛基宣言》共35條，分為三個部分：前言，所有醫(yī)學(xué)研究使用的原則，與臨床相結(jié)合的醫(yī)學(xué)研究的其他原則；而2013版的《赫爾辛基宣言》在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了調(diào)整與細(xì)化，將37個條款劃分為十二個部分：前言，一般原則，風(fēng)險、負(fù)擔(dān)和獲益，科學(xué)要求和研究方案，研究倫理委員會，隱私和保密，知情同意，安慰劑使用，試驗(yàn)后條款，研究注冊、出版和結(jié)果發(fā)布，以及臨床實(shí)踐中未經(jīng)證明的干預(yù)措施(圖1)。修訂后的《赫爾辛基宣言》層次清楚、條理明晰，使參閱者能夠更系統(tǒng)地理解宣言的內(nèi)容，并明確宣言中具體條款所針對的倫理原則，真正起到指導(dǎo)規(guī)范臨床研究的作用。

圖1　2013版《赫爾辛基宣言》的結(jié)構(gòu)修訂

1.2條款內(nèi)容的修訂

2013版《赫爾辛基宣言》與2008版相比較，在內(nèi)容上進(jìn)行了較多調(diào)整，包括條款的增刪和修改(圖2)。

2013版條目2008版條目2013版條目2008版條目2013版條目2008版條目11143127262215無282734168、2129284317183029551820313467199322579201733328無211234無911、1622143519101023153630111324233735121625221352624

圖22013版《赫爾辛基宣言》條款修訂索引

(基于2008版《赫爾辛基宣言》)

1.2.1刪除的條款。

2008版《赫爾辛基宣言》的第6條和第33條在2013版中被刪除。

第6條，“涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究中，個體受試者的幸福必須高于其他一切利益”，雖然描述了受試者利益優(yōu)先，但是略顯籠統(tǒng)，象征意義大于指導(dǎo)意義。

第33條，“在研究項目結(jié)束時，參與研究的患者有權(quán)得知研究的結(jié)果并分享由此產(chǎn)生的任何益處，比如有權(quán)獲得研究中確認(rèn)有效的干預(yù)措施或其它合理的照顧或獲益”，盡管闡述了試驗(yàn)結(jié)束后受試者的獲益，但是沒有明確使受試者獲益的責(zé)任主體，因此在2013版中被刪除并將其內(nèi)容進(jìn)行了質(zhì)的深化(第34條)。

1.2.2新增條款。

2013版《赫爾辛基宣言》中，第8條、第15條和第34條為新增內(nèi)容。

第8條“若醫(yī)學(xué)研究的根本目的是為產(chǎn)生新的知識，則此目的不能凌駕于受試者個體的權(quán)利和利益之上”，第15條“必須確保因參與研究而受傷害的受試者得到適當(dāng)?shù)难a(bǔ)償和治療”，這兩條從保障醫(yī)學(xué)研究中受試者的權(quán)益以及明確受試者受到傷害后的責(zé)權(quán)問題這兩個細(xì)節(jié)，強(qiáng)調(diào)了人體試驗(yàn)中受試者利益優(yōu)先的原則。

第34條，“臨床試驗(yàn)開展前，申辦方、研究者和主辦國政府應(yīng)制定試驗(yàn)后規(guī)定，以照顧所有參加試驗(yàn)，并仍需要獲得在試驗(yàn)中確定有益的干預(yù)措施的受試者。此信息必須在知情同意過程中向受試者公開”，首次提出了申辦方、研究者和主辦國政府應(yīng)承擔(dān)使受試者在試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)獲益的責(zé)任。

1.2.3重要修正的條款。

2013版的《赫爾辛基宣言》對2008版中部分條款的內(nèi)容進(jìn)行了一些重要的修正。

2008版《赫爾辛基宣言》中第20條“當(dāng)發(fā)現(xiàn)研究的風(fēng)險大于潛在的獲益，或已有決定性的證據(jù)證明研究已獲得明確的結(jié)果時，醫(yī)生必須立即結(jié)束該項研究”，改為2013版第18條“……醫(yī)生必須評估是繼續(xù)、修改還是立即結(jié)束研究”。這處改動提示，如果修改研究方案能夠改變研究的風(fēng)險和獲益，使研究獲益大于風(fēng)險且風(fēng)險/獲益比可接受，那么研究仍存在繼續(xù)開展的機(jī)會；此外，即使研究的風(fēng)險大于潛在的直接獲益，如果醫(yī)生評估后認(rèn)為預(yù)計的研究結(jié)果具有相當(dāng)?shù)膬r值，那么在做好風(fēng)險管控的前提下，研究仍有“繼續(xù)”的可能。

2013版《赫爾辛基宣言》第23條增加了“研究結(jié)束后，研究者必須向委員會提交結(jié)題報告，包括對研究發(fā)現(xiàn)和結(jié)論的總結(jié)”的描述，明確了研究者遞交結(jié)題報告的責(zé)任。第26條增加了“必須向所有醫(yī)學(xué)研究受試者提供獲得研究預(yù)計結(jié)果相關(guān)信息的選擇權(quán)”的描述，擴(kuò)展了受試者知情同意的內(nèi)容。

此外，關(guān)于安慰劑的使用原則，2013版《赫爾辛基宣言》第33條在2008版“安慰劑、無干預(yù)措施”的基礎(chǔ)上增加了“比現(xiàn)有最佳干預(yù)低效的干預(yù)措施”。

關(guān)于研究注冊、出版和結(jié)果發(fā)布的倫理責(zé)任，2013版《赫爾辛基宣言》第36條在2008版“作者、編輯和出版者”的基礎(chǔ)上增加了“研究者”和“申辦方”。

1.3細(xì)節(jié)的修訂

解讀2013版《赫爾辛基宣言》最直觀的感受是2013版將2008版中多處“應(yīng)該(should)”改成了“必須(must)”，比如第27條“如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴關(guān)系，或有被迫表示同意的可能，在設(shè)法獲得其參與研究項目的知情同意時，醫(yī)生必須特別謹(jǐn)慎”，第30條“當(dāng)研究涉及身體或精神上不具備知情同意能力的受試者時(比如無意識的患者)，……醫(yī)生必須設(shè)法征得法定代理人的知情同意”。這些修改不能僅僅理解為語氣上的加強(qiáng)，而是進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了研究者對保護(hù)參加人體試驗(yàn)的受試者具有不可推脫的責(zé)任與義務(wù)，這些責(zé)任和義務(wù)可以體現(xiàn)在研究過程中的任何時間、地點(diǎn)和事件中。

另有多處的“treatment(治療)”改成了“intervention(干預(yù))”“current(當(dāng)前的)”改成了“proven(已被證明的)”等，例如第6條“即使對已被證明的最佳干預(yù)措施也必須通過研究，不斷對其安全性、效果、效率、可及性和質(zhì)量進(jìn)行評估”，第33條“在缺乏已被證明有效的干預(yù)措施的情況下，在研究中使用安慰劑或無干預(yù)處理是可以接受的”?！缎浴吩谝罁?jù)最新診療規(guī)范進(jìn)行修繕的同時，也保證了前后術(shù)語使用的一致性。

22013版《赫爾辛基宣言》的修訂意義

2.1改進(jìn)宣言架構(gòu)，完善宣言內(nèi)容

2013版《赫爾辛基宣言》以十二個部分的形式呈現(xiàn)，細(xì)化歸納整理了涉及人體的醫(yī)學(xué)研究倫理原則的框架結(jié)構(gòu)，與2008版三部分相比架構(gòu)合理、邏輯清晰?！逗諣栃粱浴纷鳛獒t(yī)學(xué)倫理的重要國際性指南，其指導(dǎo)和參考作用不言而喻，新版宣言修訂后更貼近讀者，方便閱讀和查找，便于參閱者理解。[5]2013版同時新增加了如對于試驗(yàn)后規(guī)定的要求，對于研究者結(jié)題的要求，以及對于知情同意書中告知研究預(yù)計結(jié)果的相關(guān)信息等內(nèi)容，進(jìn)一步完善了宣言的內(nèi)容，使以往臨床試驗(yàn)中一些容易被忽略，但對于受試者保護(hù)而言卻是十分重要的過程得以體現(xiàn)。

2.2加強(qiáng)受試者保護(hù)，強(qiáng)調(diào)受試者獲益

倫理審查的目的是保護(hù)參與醫(yī)學(xué)研究的人類受試者的權(quán)利和利益，作為醫(yī)學(xué)倫理的國際性指南，《赫爾辛基宣言》對受試者保護(hù)及獲益提出了諸如安全研究、風(fēng)險管理、知情同意、隱私保護(hù)等各方面的具體要求，并尤其關(guān)注弱勢個人和群體的保護(hù)及其獲益。2013版《赫爾辛基宣言》在原來的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步明確了受試者傷害賠償?shù)呢?zé)權(quán)問題，并提出了受試者獲取研究信息的選擇權(quán)，同時表明受試者在研究結(jié)束后有持續(xù)獲益的權(quán)利，使得受試者的保護(hù)與獲益得到更為全面的體現(xiàn)。這些保護(hù)與獲益不僅應(yīng)當(dāng)發(fā)生在研究方案設(shè)計時、研究進(jìn)行過程中，同樣也應(yīng)該發(fā)生在研究結(jié)束之后，甚至是研究結(jié)束后相當(dāng)長的一段時間內(nèi)。

2.3注重研究方案的合理設(shè)計

科學(xué)合理的方案設(shè)計，有助于增強(qiáng)對健康和醫(yī)學(xué)知識的認(rèn)知，以個人或社會為目標(biāo)，通過對醫(yī)學(xué)研究結(jié)果的了解與分享，最終促進(jìn)醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展。涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須符合普遍認(rèn)可的科學(xué)原則，應(yīng)當(dāng)基于對科學(xué)文獻(xiàn)和其他相關(guān)信息的充分了解。2013版《赫爾辛基宣言》要求研究方案必須明確描述研究項目的科學(xué)要素。這些科學(xué)要素包括了研究目的、受試者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、研究方法、研究過程、研究風(fēng)險及其處置等極為重要的信息。在倫理審查中，對研究項目科學(xué)性的評估應(yīng)該先于倫理評估。任何不科學(xué)的醫(yī)學(xué)研究都是不合倫理的，因?yàn)檫@類研究可能會給受試者帶來毫無意義的風(fēng)險或是不便。

2.4提高對研究者的要求

研究者在涉及人體的醫(yī)學(xué)研究過程中參與設(shè)計并執(zhí)行研究方案(GCP第三十六條，申辦者、研究者共同設(shè)計臨床試驗(yàn)方案)，保證研究質(zhì)量，參加研究培訓(xùn)，保障受試者安全以及接受監(jiān)查稽查等職責(zé)。在研究方案開始、跟蹤、暫?；蚪K止以及結(jié)題時，研究者承擔(dān)向倫理委員會報告的主要義務(wù)；在研究開展前和實(shí)施過程中，研究者必須做好風(fēng)險管控，盡可能降低受試者面臨的研究風(fēng)險；而在受試者知情同意的過程中，研究者則是執(zhí)行傳遞信息，保證受試者理解并自愿同意的最主要的責(zé)任人。2013版《赫爾辛基宣言》對研究者這幾方面的要求進(jìn)行了進(jìn)一步的深化，促使研究者的關(guān)注點(diǎn)不僅僅停留在研究的申請和實(shí)施上，也要重視研究的結(jié)題，并盡可能改善研究的風(fēng)險管理，不中斷對風(fēng)險/獲益比的評估，同時在知情同意過程中給予受試者更多的信息。此外，通過部分條款中語氣的強(qiáng)化，更是明確了研究者保護(hù)受試者權(quán)利和利益的必要責(zé)任。

2.5明確國家、研究機(jī)構(gòu)、申辦方的義務(wù)

涉及人體的醫(yī)學(xué)研究中，以往對申辦方的要求多停留在申請并組織研究，設(shè)計研究方案，建立質(zhì)控體系，提供研究資源以及負(fù)責(zé)傷害賠償?shù)确矫?，這些申辦方職責(zé)集中在研究開始前和研究進(jìn)行中，而研究結(jié)束后向受試者繼續(xù)提供研究信息則容易被忽視。很多對受試者有益的信息，比如干預(yù)措施的有效性和安全性，通常要在受試者隨訪結(jié)束后才能得到收集和總結(jié)，因此研究結(jié)束后信息的持續(xù)公開對受試者的保護(hù)和獲益具有重要作用。2013版《赫爾辛基宣言》不僅對申辦方提出持續(xù)公開信息的要求，同時也將這一要求視為主辦國、研究機(jī)構(gòu)和研究者的共同義務(wù)，使研究后信息向受試者公開上升到機(jī)構(gòu)義務(wù)和國家義務(wù)的高度，無疑是具有突破性意義的。[6]

32013版《赫爾辛基宣言》對我國的啟示

3.1不斷修訂涉及人體的臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)，切實(shí)保護(hù)受試者權(quán)益

《赫爾辛基宣言》作為重要的國際倫理準(zhǔn)則，一直以來都是我國保護(hù)受試者利益的重要依據(jù)。[7]無論在我國的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》或是《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》等臨床試驗(yàn)管理規(guī)范中都有明確規(guī)定：臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵守《赫爾辛基宣言》的道德原則?！逗諣栃粱浴方?jīng)過多次修訂，不斷完善著受試者權(quán)益保護(hù)的內(nèi)容，體現(xiàn)出與時俱進(jìn)、追求實(shí)效的特征。這個特征提醒我們，必須根據(jù)我國涉及人體的臨床試驗(yàn)的發(fā)展方向與趨勢，不斷修訂相關(guān)法規(guī)，進(jìn)一步明晰概念、明確細(xì)則、拓展范圍、完善體系，切實(shí)保護(hù)我國受試者的權(quán)益。

3.2明確倫理委員會職責(zé)和定位，探索建立相對獨(dú)立的倫理審查主體

2013版《赫爾辛基宣言》中對倫理委員會的資質(zhì)、定位有了更明確的表述，要求委員會必須透明運(yùn)作，必須獨(dú)立于研究者、申辦方及其他任何不當(dāng)影響，并且必須有正式資質(zhì)，必須考慮到本國或研究項目開展國家的法律、法規(guī)以及適用的國際規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。目前我國的倫理委員會全部依附于高校、醫(yī)院或者各種研究機(jī)構(gòu)，至今尚未出現(xiàn)相對獨(dú)立的，不依附于其他機(jī)構(gòu)的倫理委員會。2013版《赫爾辛基宣言》為我們提供了這方面的啟示，探索建立類似于美國西部倫理委員會那種完全獨(dú)立于任何機(jī)構(gòu)的倫理審查主體，為解決倫理審查的獨(dú)立性，倫理審查收費(fèi)的合規(guī)性以及倫理審查績效的滯后性等等問題提供新的模式。

3.3提出國家對受試者保護(hù)的義務(wù)，探索建立國家臨床試驗(yàn)賠償體系

當(dāng)受試者參加臨床試驗(yàn)而受到損害時，如果損害與試驗(yàn)產(chǎn)品直接相關(guān)，毫無疑問，賠償責(zé)任應(yīng)該由申辦方承擔(dān)；如果損害是由研究者的過錯而造成的，那么相應(yīng)的，研究者負(fù)有賠償受試者的責(zé)任。盡管目前臨床試驗(yàn)開展過程中，賠償責(zé)任方明確可辨，但是在有些情況下，受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害卻得不到賠償，比如申辦方注冊資金不足以承擔(dān)賠償，或者研究結(jié)束多年后出現(xiàn)了遠(yuǎn)期損害，而這時申辦方已經(jīng)不復(fù)存在等情況。2013版《赫爾辛基宣言》為這些受試者無法索賠的情況提供了解決辦法，即探索由主辦國政府建立國家保障，比如國家臨床試驗(yàn)賠償體系，使受試者的權(quán)益不因申辦方的問題而受到影響。

參考文獻(xiàn)〔〕

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〔修回日期2015-04-03〕

〔編輯商丹〕