崔香淑 金 夢 崔常雷 韓樹海 金立民 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院麻醉科，吉林 長春 3002)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)多數(shù)患者是一過性的，但部分患者可以出現(xiàn)長期的POCD，少數(shù)患者可能發(fā)生永久POCD〔1〕。老年患者由于體質(zhì)減退，對手術(shù)的耐受能力降低，術(shù)后更易發(fā)生POCD。從Bedford〔2〕于1955年首次發(fā)現(xiàn)并報道了認(rèn)知功能下降以來，許多研究表明POCD可發(fā)生在各個年齡組，其中老年人發(fā)病率最高。異氟烷具有麻醉效果好、麻醉深度易于調(diào)節(jié)、對循環(huán)影響輕、毒性小、誘導(dǎo)和蘇醒迅速等特點，因此廣泛應(yīng)用于臨床麻醉。然而，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)異氟烷可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降〔3～5〕，甚至引起POCD。本文就異氟烷對老年患者全身麻醉術(shù)后發(fā)生POCD的可能機(jī)制作一綜述。

1 POCD的研究現(xiàn)狀

1.1 年齡 年齡是目前在POCD的發(fā)生發(fā)展中被廣泛接受的危險因素。Cui等〔6〕對102例行非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，年齡是POCD的主要危險因素。同樣Laalou等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)60～69歲患者術(shù)后1 w POCD的發(fā)生率為23%，70歲以上29%，術(shù)后3個月，超過70歲的患者中POCD的發(fā)生率仍有14%。提示隨著年齡的增加POCD的風(fēng)險也增加。有研究〔8〕對各年齡段發(fā)病率進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)＞65歲老年患者POCD發(fā)生率是年輕人的2～10倍，＞75歲患者POCD發(fā)生率比65～75歲高3倍。推測原因主要是與老年患者中樞膽堿能系統(tǒng)的功能隨著年齡的增長逐漸降低及血流動力學(xué)調(diào)控能力下降有關(guān)，故老年患者更易發(fā)生POCD。

1.2 手術(shù) 老年P(guān)OCD患者更易受到手術(shù)類型及侵襲程度的影響。Muller等〔9〕認(rèn)為手術(shù)類型及侵襲程度的不同對術(shù)后患者認(rèn)知功能造成不同影響。侵襲程度越大，患者越容易出現(xiàn)認(rèn)知及生活障礙。目前大多數(shù)研究〔10〕認(rèn)為POCD多發(fā)生于心臟手術(shù)、髓關(guān)節(jié)置換術(shù)、矯形手術(shù)等侵襲性較大的手術(shù)，可能與腦部微栓塞有關(guān)。心臟手術(shù)更容易發(fā)生POCD，體外循環(huán)下心臟手術(shù)高達(dá)75%，冠狀動脈旁路移植術(shù)約50%，髓關(guān)節(jié)置換等創(chuàng)傷大的骨科手術(shù)達(dá)41%，上腹部手術(shù)約17%。

1.3 炎癥 老年患者全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血清促炎性標(biāo)志物白細(xì)胞介素(IL)-6和血清S-100B蛋白增加，而這種增加可作為預(yù)測發(fā)生POCD參數(shù)〔11〕。而越來越多的研究顯示炎癥反應(yīng)尤其是與認(rèn)知相關(guān)的海馬炎癥與POCD密切相關(guān)，可能基于應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)海馬區(qū)白細(xì)胞介素(IL)-1β異常表達(dá)。動物實驗〔12〕提示，手術(shù)刺激大鼠后，海馬區(qū)的炎性因子表達(dá)明顯增高，進(jìn)而導(dǎo)致海馬區(qū)細(xì)胞損害，促使產(chǎn)生POCD。臨床上給予氟比洛芬酯通過抑制炎癥反應(yīng)，降低了老年患者術(shù)后早期促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1B、IL-6的釋放，降低POCD的發(fā)生率〔13〕。因此認(rèn)為，炎癥在POCD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。一些積極的抗炎措施(包括炎性細(xì)胞因子拮抗劑或非甾體類抗炎藥)可以改善認(rèn)知功能。米諾環(huán)素在老年患者預(yù)防和治療術(shù)后認(rèn)知功能下降可能是有作用〔14〕。

1.4 麻醉

1.4.1 麻醉類型 既往研究認(rèn)為，全身麻醉患者POCD的發(fā)生率要低于椎管內(nèi)麻醉和局部麻醉患者。Rasmussen等〔15〕對438例老年患者研究顯示，全麻組與局麻組術(shù)后1 w發(fā)病率為19.7%和12.5%，然而術(shù)后3個月POCD的發(fā)病率為14.3%和13.9%，結(jié)果顯示局麻可能降低術(shù)后早期的POCD的發(fā)病率，然而對于長期(＞3個月)的POCD的發(fā)生率影響分析，局麻和全麻沒有差別。此研究結(jié)果提示POCD與麻醉方式并無直接關(guān)系。國際POCD研究協(xié)作組(IsPoCD)觀察了438例60歲以上的非心臟手術(shù)患者，隨機(jī)采用全身麻醉或局部麻醉，觀察患者術(shù)后1 w和3個月認(rèn)知功能情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同麻醉方式對老年患者術(shù)后3個月認(rèn)知功能的影響沒有差別。而局部麻醉可減少術(shù)后1 w POCD的發(fā)生率。此外，有研究比較了椎管內(nèi)麻醉與全麻對老年患者POCD的影響，發(fā)現(xiàn)兩種麻醉方法對短期和長期POCD的影響無統(tǒng)計學(xué)意義〔16〕。

1.4.2 麻醉藥 應(yīng)用苯二氮艸卓類藥品可導(dǎo)致短暫的POCD，亦有報道〔17〕認(rèn)為苯二氮艸卓類藥物與POCD無關(guān);國際POCD研究小組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)老年患者應(yīng)用苯二氮艸卓類不增加POCD的發(fā)生率。越來越多的證據(jù)表明，吸入性麻醉劑可能會導(dǎo)致或增加發(fā)展POCD的風(fēng)險，特別是在老年人群中。動物實驗研究顯示，吸入性麻醉劑可能會改變認(rèn)知功能，通過淀粉樣蛋白β積累、神經(jīng)傳導(dǎo)改變、突觸的變化和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)〔18〕，Culley等〔19〕發(fā)現(xiàn)大鼠吸入異氟烷后，老年大鼠的記憶障礙可持續(xù)數(shù)周。推測對大鼠記憶產(chǎn)生影響的原因是異氟烷。研究〔20〕顯示，異氟烷通過抑制海馬區(qū)a4B2亞型乙酰膽堿受體來抑制長時程記憶(LTP)，推測這是異氟烷導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要原因。

2 異氟烷導(dǎo)致老年人發(fā)生POCD的可能機(jī)制

異氟烷作為常用的一種吸入麻醉藥，能誘導(dǎo)腦部神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的增強(qiáng)。老年人POCD可能與腦內(nèi)乙酰膽堿含量降低、膽堿能神經(jīng)退化及突觸前膽堿受體數(shù)目減少、神經(jīng)炎性反應(yīng)、鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、海馬蛋白質(zhì)改變及相關(guān)細(xì)胞凋亡等有關(guān)。

2.1 中樞膽堿能系統(tǒng)異常 乙酰膽堿(Ach)是腦內(nèi)廣泛分布的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)記憶中有重要作用。中樞膽堿能系統(tǒng)的損害會導(dǎo)致POCD的發(fā)生。Dickerson〔21〕利用正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像術(shù)(PET)放射配基顯影技術(shù)檢測到認(rèn)知功能損傷與Ach受體異常改變有關(guān)。Wang等〔22〕的研究顯示，17個月齡的老年大鼠吸入1.4%～1.7%異氟烷2 h后出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶損害，其損害程度與腦內(nèi)乙酰膽堿含量的減少從而抑制中樞膽堿能系統(tǒng)的功能有關(guān)。吳安石等〔23〕通過對6只大鼠吸入異氟烷麻醉前后大腦皮層透析液的成分分析發(fā)現(xiàn)，隨著吸入異氟烷濃度的增加，大鼠大腦皮質(zhì)Ach含量下降。而Su等〔24〕研究表明:異氟烷可能通過抑制乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性引起認(rèn)知障礙，而膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊能預(yù)防異氟烷誘導(dǎo)的記憶損傷。雖然有許多實驗〔25〕結(jié)果表明異氟烷損害學(xué)習(xí)記憶能力，但也有報道〔26〕認(rèn)為異氟烷對學(xué)習(xí)記憶能力有較弱的促進(jìn)作用。如Butterfield等〔27〕對老年鼠和青年鼠單用異氟烷進(jìn)行多次麻醉，其空間記憶能力得到了增強(qiáng)。

2.2 突觸可塑性異常 突觸可塑性是突觸對內(nèi)、外環(huán)境變化作出反應(yīng)的能力，是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，與記憶的形成和維持有關(guān)，兩者協(xié)調(diào)表達(dá)是學(xué)習(xí)和記憶能正常表達(dá)的基礎(chǔ)。吸入麻醉藥可能通過拮抗NMDA受體及興奮γ-氨基丁酸受體干擾神經(jīng)元和突觸發(fā)育，誘發(fā)神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致大腦神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，影響突觸可塑性，最終造成認(rèn)知功能的損害。Mawhinney等〔28〕通過對3個月齡和18個月齡雄性Fischer大鼠吸入1.8%異氟烷和70%N2O麻醉4 h或不麻醉，通過檢測大鼠海馬和皮質(zhì)中的NMDA受體和大鼠的空間學(xué)習(xí)能力，結(jié)果顯示大鼠海馬和皮質(zhì)中的NMDA受體信號傳導(dǎo)通路被阻斷，大鼠的空間學(xué)習(xí)能力下降。研究〔29〕已證實用異氟烷拮抗NMDA受體可導(dǎo)致神經(jīng)元變性和細(xì)胞凋亡，從而阻礙了谷氨酸對大腦的神經(jīng)營養(yǎng)支持。然而Rammes等〔30〕發(fā)現(xiàn)異氟烷麻醉可以增加海馬NMDA受體NR2B型亞單位表達(dá)，增強(qiáng)CA1神經(jīng)元的LTP和提高海馬依賴的認(rèn)知功能，推測異氟烷濃度、麻醉時間、指標(biāo)檢測時間的不同可能是造成結(jié)果差異的主要原因。

2.3 神經(jīng)炎癥反應(yīng) 神經(jīng)炎癥已經(jīng)證明在中樞神經(jīng)退行性病變中發(fā)揮重要作用，并且會引起人類和動物的認(rèn)知功能下降。圍術(shù)期不同的促炎細(xì)胞因子比如TNFα、IL-1β，IL-6等釋放到血液中，促使了大腦中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，這在POCD的發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用。Cibelli等〔31〕研究認(rèn)為IL-1β與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用不僅影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，還抑制海馬的長時程增強(qiáng)作用，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。Wu等〔32〕應(yīng)用蛋白印跡、免疫組織化學(xué)、酶聯(lián)免疫吸附試驗和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸入異氟烷增加了鼠腦組織(大部分是神經(jīng)元)TNF-α、IL-6和IL-β的蛋白和mRNA的表達(dá)水平。表明異氟烷促進(jìn)了神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。而異氟烷調(diào)節(jié)增加TNF-α和其他促炎癥因子的確切機(jī)制尚不明確，但已有研究證實核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB依賴途徑和高級糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)在炎癥因子的產(chǎn)生過程扮演重要角色〔33〕。沈智文等〔34〕的研究也表明異氟烷麻醉引起老齡大鼠認(rèn)知功能下降可能與RAGE表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

2.4 海馬蛋白質(zhì)組改變 海馬與記憶有著密切的聯(lián)系，是腦內(nèi)具有學(xué)習(xí)和記憶功能的重要結(jié)構(gòu)。近來有研究證實大鼠記憶保持能力與海馬CA3區(qū)突觸結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。異氟烷主要對突觸后膜致密物質(zhì)(PSD)和突觸間隙寬度產(chǎn)生影響。異氟烷通過使突觸后膜的受體通道及蛋白(包括酶)成分和蛋白質(zhì)分子構(gòu)象的轉(zhuǎn)變及蛋白質(zhì)分子單體(亞基)的聚合和解聚，引起其亞微形態(tài)的變化(增厚或變薄)。PSD的這種形態(tài)變化導(dǎo)致突觸功能活動的變化，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳導(dǎo)。異氟烷還可導(dǎo)致突觸間隙明顯增寬，影響間隙內(nèi)某些包含物的合成及其與遞質(zhì)間的結(jié)合，并且影響S-100蛋白質(zhì)。與鈣離子的接觸，導(dǎo)致神經(jīng)沖動傳導(dǎo)受阻，學(xué)習(xí)記憶能力下降。Kalenka等〔35〕用1.0最低有效濃度(MAC)異氟烷+21%氧氣麻醉Wistar大鼠3 h，利用雙向凝膠電泳、質(zhì)譜分析和功能網(wǎng)絡(luò)映射分析海馬蛋白質(zhì)改變發(fā)現(xiàn)有12種海馬蛋白質(zhì)發(fā)生改變，對其進(jìn)行功能分類發(fā)現(xiàn)這些蛋白主要為參與突觸可塑性、應(yīng)激反應(yīng)、解毒作用和細(xì)胞骨架的功能蛋白。胡中華等〔36〕的研究表明異氟烷麻醉導(dǎo)致老齡大鼠認(rèn)知功能低下可能與海馬突觸部位能量代謝相關(guān)蛋白、突觸部位的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)及調(diào)節(jié)蛋白的改變有關(guān)。大量實驗表明，異氟烷麻醉導(dǎo)致老齡大鼠認(rèn)知功能低下的原因可能是海馬突觸部的線粒體功能受損，影響了能量代謝。

2.5 鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡 近年來越來越多的證據(jù)表明，吸入麻醉藥可改變細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，如POCD、阿爾茨海默病(AD)〔37〕。吸入麻醉藥誘導(dǎo)的神經(jīng)病變和凋亡是通過在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上過度激活三磷酸肌醇受體及蘭尼堿受體，從而影響鈣的釋放。在細(xì)胞試驗研究中，翟文慧等〔38〕用1.2%異氟烷處理神經(jīng)元PCI-2細(xì)胞12 h發(fā)現(xiàn)異氟烷可異常重新啟動細(xì)胞周期，誘發(fā)細(xì)胞凋亡，且與Ca2+，增加有關(guān);王秋筠等〔39〕用1.2%和2.4%異氟烷處理原代培養(yǎng)新生大鼠皮層神經(jīng)元引起神經(jīng)元的Ca2+升高，發(fā)現(xiàn)異氟烷不但可通過細(xì)胞膜鈣通道引起Ca2+升高，也可通過神經(jīng)元內(nèi)鈣庫釋放Ca2+導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+，升高從而降低神經(jīng)元活力。而Liang等〔40〕表明異氟烷麻醉可通過于擾海馬細(xì)胞內(nèi)Ca2+，尤其是通過引起IP3受體過度激活，導(dǎo)致Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放增加。大量證據(jù)指出Ca2+穩(wěn)態(tài)在神經(jīng)退行性變過程中扮演調(diào)控者的重要角色，且Ca2+的釋放對神經(jīng)傳遞也發(fā)揮重要作用。因此它的失調(diào)可能通過影響神經(jīng)傳遞間接對認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響。

2.6 細(xì)胞凋亡和神經(jīng)退行性變 吸入麻醉藥異氟烷已被證實能產(chǎn)生Caspase-3的激活和增加β淀粉樣蛋白的聚集及Tau蛋白過度磷酸化等神經(jīng)退行性變〔41〕，這些病理學(xué)過程都與術(shù)后認(rèn)知功能下降有關(guān)。Caspase家族在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中起重要作用，其中Caspase-3為關(guān)鍵的執(zhí)行分子。有研究〔42〕表明小鼠暴露于異氟烷2 h，麻醉6 h后在海馬區(qū)檢測到凋亡標(biāo)記物Caspase-3表達(dá)增加。張靜等〔43〕的研究顯示用1.1%異氟烷麻醉新生大鼠可引起其腦皮質(zhì)Caspase-3表達(dá)增加。Xie等〔44〕指出異氟烷能增加Aβ水平，降低β淀粉樣前體蛋白C端末端片段與全長比率，導(dǎo)致Caspase-3的激活，引起神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞過度表達(dá)APP，同時進(jìn)一步指出異氟烷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡不依賴Aβ改變和APP水平。在一項近期的研究中Planel等〔45〕在研究中發(fā)現(xiàn)使用1.0肺泡氣MAC異氟烷對小鼠麻醉4 h，能加速其體內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化，導(dǎo)致POCD。而Yeh等〔46〕通過果蠅在體研究提出尚未磷酸化的Tau蛋白比過度磷酸化Tau蛋白對突觸的損傷更嚴(yán)重，而磷酸化作用可以延長果蠅的壽命。因此部分研究者〔47〕認(rèn)為Tau蛋白過度磷酸化無神經(jīng)毒性作用甚至有神經(jīng)保護(hù)作用。因此目前對于Tau蛋白神經(jīng)毒性形式仍有爭議，仍需進(jìn)一步研究。然而并不是所有的數(shù)據(jù)都支持神經(jīng)退行性變的Aβ聚集機(jī)制作為POCD的一種可能的病因。轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠每天暴露于異氟烷后淀粉樣斑塊生成增加但相關(guān)的認(rèn)知功能并沒有下降，而野生型小鼠反復(fù)暴露于異氟烷后卻出現(xiàn)了認(rèn)知的損傷，產(chǎn)生差異的原因仍需進(jìn)一步研究探索。

1 姚立農(nóng).老年人術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究現(xiàn)狀〔J〕.國外醫(yī)學(xué)·麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊，2001;22(4):217-20.

2 Bedford PD.Adverse cerebral effects of anaesthesia on old people〔J〕.Lancet，1955;269(6884):259-63.

3 劉建喜.不同吸入麻醉藥對老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能及S100β蛋白表達(dá)的影響〔J〕.醫(yī)學(xué)臨床研究，2008;25(8):1387-9.

4 Culley DJ，Baxter M，Yukhananov R，et al.The memory effects of general anesthesia persist for weeks in young and aged rats〔J〕.Anesth Analg，2003;96:1004-9.

5 張 潔，歐陽文.異氟醚對老年大鼠腦組織神經(jīng)元凋亡的影響〔J〕.中華麻醉學(xué)雜志，2009;29(7):610-2.

6 Cui QT，F(xiàn)u QL，Han PL，et al.Risk factors of cognitive impairment after off-pump coronary artery bypass grafting〔J〕.Chin J Cardiovas Diseases，2012;40:104-7.

7 Laalou FZ，Carre AC，F(xiàn)orestier C，et al.Pathophysiology of postoperative cognitive dysfunction:current hypotheses〔J〕.J Chir(Paris)，2008;145(4):323-30.

8 Silverstein JH，Timberger M，Reich DL，et al.Central nervoussysterm dysfunction after noneardiac surgery and anethesia in the elderly〔J〕.Anesthesiologists，2007;106(3):622-8.

9 Muller SV，Klause N，Schmidt M，et al.Cognitive dysfunction after abdominal surgery in elderly patients〔J〕.Z Gerontol Geriatr，2004;37:475-85.

10 Evered L，Scott DA，Silbert B，et al.Postoperative cognitive dysfunction is independent of type of surgery and anesthetic〔J〕.Anesth Analg，2011;112(5):1179-85.

11 Li YC，Xi CH，An YF，et al.Perioperative inflammatory response and protein S-100b concentrations-relationship with post-operative cognitive dysfunction in elderly patients〔J〕.Acta Andesthesiol Scand，2012;56(5):595-600.

12 Cibelli M，F(xiàn)idalgo AR，Terrando N，et al.Role of interleukin-1beta in postoperative cognitive dysfunction〔J〕.Ann Neurol，2010;68(3):360-8.

13 闞智勇，胡 俊，王 飛.氟比洛芬酯對老年男性患者術(shù)后認(rèn)知功能與炎性細(xì)胞因子的影響〔J〕.實用醫(yī)院臨床雜志，2012;9(2):81-3.

14 Fan L.Minocyeline may be useful to prevent/treat postoperative cognitive decline in elderly patients〔J〕.Med Hypotheses，2011;76(5):733-76.

15 Rasmussen LS，Johsen T，Kuipers HM，et al.Does anesthesia cause pestoperative cognitive dysfunction〔J〕.Acta Anaesthesiol Scand，2003;47(3):260-6.

16 李 洪，趙寶龍，吳敏仙，等.全麻與硬膜外麻醉對老年人認(rèn)知功能的影響〔J〕.臨床麻醉學(xué)雜志，2007;23(4):80-1.

17 Rasmussen LS，Steentoft A，Rasmussen H，et al.Benzodiazepines and postoperative cognitive dysfunction in the eldly〔J〕.Br J Anesth，1999;83(4):585-9.

18 Ologunde R，Ma D.Do inhalational anesthetics cause cognitive dysfunction〔J〕?Acta Anaesthesiologica Taiwaniea，2011;49(4):538.

19 Culley DJ，Xie Z，Crosby G.General anesthetic-induced neurotoxicity:an emerging problem for the young and old〔J〕.Curt Opin Anaesthesiol，2007;20(5):408.

20 Piao MH，Liu Y，Wang YS，et al.Volatile anesthetic isoflurane inhibits LTP induction of hippocampal CAl neurons through a4B2nAChR sub-type-mediated mechanisms〔J〕.Ann Fr Anesth Reanim，2013;32(10):e1354.

21 Dickerson BC.Functional magnetic resonance imaging of cholin ergic modulation in mild cognitive impairment〔J〕.Neuropsychiatry，2006;19(3):299-306.

22 Wang H，Xu Z，F(xiàn)eng C，et al.Changes of learning and memory in agedrats after isoflurane inhalational anaesthesia correlated with hippocampal acetylcholine level〔J〕.Ann Fr Anesth Reanim，2012;31(3):e61-6.

23 吳安石，岳 云，龍健晶，等.不同濃度異氟醚對大鼠大腦皮層乙酰膽堿含量的影響〔J〕.中華麻醉學(xué)雜志，2005;25(11):832-4.

24 Su D，Zhao Y，Wang B，et al.Isoflurane induced spatial memory impairment in mice is prevented by the acetvlcholinesterase inhibitor donepezil〔J〕.PLoS One，2011;6(11):e27632.

25 Lin D，Zuo Z.Isoflurane induces hippocampal cell injury and cognitive impairments in adult rats〔J〕.Neuropharmacology，2011;61(8):1354-9.

26 Li Y，Liang G，Wang S，et al.Effects of fetal exposure to isoflurane on postnatal memory and learning in rats〔J〕.Neuropharmacology，2007;53(8):942-50.

27 Butterfield NN，Graf P，Ries CR，et al.The effect of repeated isoflurane anesthesia on spatial and psychomotor performance in young and aged mice〔J〕.Anesth Analg，2004;98:1305-11.

28 Mawhinney LJ，de Rivero Vaccari JP，Alonso OF，et al.Isoflurance/nitrous oxide anaesthesia induces increase in NMDA receptor subunit NR2B protein expression in the aged rat brain〔J〕.Brain Res，2012;1413:23-34.

29 董曉華，張丹參.NMDA受體對學(xué)習(xí)記憶影響的雙向性〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2005;11(7):603-4.

30 Rammes G，Starker LK，Haseneder R，et al.Isoflurane anaesthesia reversibly improves cognitive function and long-term potentiation(LTP)via an up-regulation in NMDA receptor 2B subunit expression〔J〕.Neuropharmacology，2009;56(3):626-36.

31 Cibelli M，F(xiàn)idalgo AR，Terrando N，et al.Role of interleukin-1B in inpostoperative cognitive dysfunction〔J〕.Ann Neurol，2010;68(3):360-8.

32 Wu X，Lu Y，Dong Y，et al.The inhalation anesthetic isoflurane increases levels of proinflammatory TNF-α，IL-6，and IL-1B〔J〕.Neurobiol Aging，2012;33(7):1364-78.

33 Fang F，Lue LF，Yan S，et al.RAGE-dependent signaling in microgliacontributes to neuroinflammation，Abeta accumulation and impaired/earning/memory in a mouse model of Alzheimer’s disease〔J〕.Faseb J，2010;24(4):1043-55.

34 沈智文，韓 雪，李玉娟，等.JNK信號通路在異氟醚誘導(dǎo)新生大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用〔J〕.中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2013;22(8):673-6.

35 Kalenka A，Gross B，Maurer MH，et al.Isoflurane anesthesia elicits protein pattern changes in rat hippocampus〔J〕.J Neurosurg Anesthesiol，2010;22:144-54.

36 胡中華，胡 蓉，全承炫，等.異氟醚麻醉對老齡大鼠海馬突觸體蛋白質(zhì)組的影響〔J〕.中華麻醉學(xué)雜志，2011;31(11):1323-6.

37 肖元元，韓峻峰，毛月芹，等.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白1對衣霉素誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響〔J〕.中華診斷學(xué)電子雜志，2014;2(1):26-30.

38 翟文慧，霍樹平，王秋筠，等.異氟醚對PCI2細(xì)胞株細(xì)胞周期與凋亡的影響〔J〕.中華麻醉學(xué)雜志，2012;32(9):1062-4.

39 王秋筠，王秀麗，趙 娟，等.不同濃度異氟醚對新生大鼠離體大腦皮層神經(jīng)元活力的影響〔J〕.中華麻醉學(xué)雜志，2010;30(6):673-5.

40 Liang G，Ward C，Peng J，et al.Soflurane causes greater neurodegeneration than an equivalent exposure of sevoflurane in the developing brain of neonatal mice〔J〕.Anesthesiology，2010;112(6):1325-34.

41 吳曉牧，曾玉娥，劉 勇，等.尾靜脈移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對酒精性癡呆大鼠的作用〔J〕.中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2013;22(9):780-3.

42 Rasmussen LS，Johnson T，Kuipers HM，et al.Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction?A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients〔J〕.Acta Anaesthesiol Scand，2003;47(3):260-6.

43 張 靜，李玉娟，付艷妮，等.異氟醚和七氟醚對新生大鼠腦皮質(zhì)Caspase-3及微管相關(guān)蛋白1B表達(dá)的影響〔J〕.中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2011;20(7):617-20.

44 Xie Z，Dong Y，Maeda U，et al.The common inhalation anesthetic isoflurane induces apoptosis and increases amyloid beta protein levels〔J〕.Anesthesiology，2006;104(5):988-94.

45 Planel E，Bretteville A，Liu L，et al.Acceleration and persistence of neurofibrillary pathology in a mouse model of tauopathy following anesthesia〔J〕.FASEB J，2009;23(8):2595-604.

46 Yeh PA，Chang CJ，Tu PH，et al.Phosphorylation alters tau distribution and elongates life span in Drosophila〔J〕.J Alzheimers Dis，2010;21(2):543-56.

47 Planel E，Richter KE，Nolan CE，et al.Anesthesia leads to tau hyperphosphorylation through inhibition of phosphatase activity by hypothermia〔J〕.J Neurosci，2007;27(12):3090-7.