甲狀腺癌中基因突變類型的研究進(jìn)展

王丹丹1孫輝

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林長(zhǎng)春130033)

關(guān)鍵詞〔〕甲狀腺癌；基因突變

中圖分類號(hào)〔〕R736.1〔

通訊作者：孫輝(1960-)，女，教授，主任醫(yī)師，主要從事甲狀腺腫物外科治療研究。

1武警吉林省總隊(duì)醫(yī)院

第一作者：王丹丹(1978-)，女，在讀碩士，主要從事甲狀腺腫物微創(chuàng)治療研究。

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的惡性內(nèi)分泌腫瘤，近年來(lái)，其發(fā)病率在中老年婦女中顯著升高〔1〕。甲狀腺癌的治療主要包括手術(shù)和放射核素治療，此外還有甲狀腺素替代治療法等〔2〕。分化型甲狀腺癌(DTC)根據(jù)組織學(xué)突變不同包括濾泡型甲狀腺癌(FTC)和乳突型甲狀腺癌(PTC)〔3〕。低分化型甲狀腺癌不僅預(yù)后較差，而且由于基因突變而導(dǎo)致侵襲性顯著升高。這些突變基因類型包括BRAF和RAS點(diǎn)突變、RET/PTC和 PAX8/PPARγ重排等，本文就這些基因突變類型作一簡(jiǎn)要綜述。

1BRAF和RAS點(diǎn)突變

BRAF作為RAF蛋白家族成員之一，發(fā)揮絲氨酸-蘇氨酸激酶作用。BRAF磷酸化激活MEK，進(jìn)而激活ERK和絲裂原活死蛋白激酶(MAPK)的下游效應(yīng)分子；激活后的ERK和ELK1轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，在細(xì)胞分化、增殖分裂和生存等過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性〔4〕。研究〔5〕表明，超過(guò)95%的BRAF突變?yōu)?799位點(diǎn)(T1799A)的胸腺嘧啶轉(zhuǎn)換為腺嘌呤，纈氨酸變成谷氨酸；這種突變最終導(dǎo)致BRAF激酶的活化，激活MAPK信號(hào)通路，與甲狀腺癌的惡性程度密切相關(guān)。還有研究〔6〕表明BRAF突變不僅參與PTC的侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，而且在復(fù)發(fā)型PTC中降低放射性碘活力?；蛑嘏藕屯蛔兡茉黾覤RAF的活性，激活MAPK信號(hào)通路。所以，BRAF不僅具有診斷價(jià)值，還可以作為甲狀腺癌預(yù)后的評(píng)估標(biāo)志物。

2RET/PTC重排

RET是常見(jiàn)的原癌基因，編碼膜結(jié)合酪氨酸酶受體，并高度表達(dá)于分泌降鈣素的濾泡旁細(xì)胞中。RET基因激活會(huì)導(dǎo)致染色體重排，從而增加PTC的惡性程度〔7〕。RET/PTC重排的特點(diǎn)是RET基因的酪氨酸激酶3'和5'末端的結(jié)構(gòu)域融合，PTC中最常見(jiàn)的融合類型為RET/PTC1和RET/PTC3〔8,9〕。RET/PTC的致瘤活性與MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)密切相關(guān)，RET/PTC首先與銜接蛋白GRB2、SOS結(jié)合，進(jìn)而激活RAS;RAS激活RAF激酶BRAF和下游的信號(hào)級(jí)聯(lián)，如MEK和ERK〔10〕。雖然RET/PTC在甲狀腺癌發(fā)生早期的作用還未徹底闡明，但是已有研究證實(shí)RET/PTC在甲狀腺癌發(fā)生早期具有較高的表達(dá)水平，因此繼續(xù)深入研究RET/PTC具有很高的診斷價(jià)值。

3MAPK信號(hào)通路

MAPK在眾多腫瘤細(xì)胞的分裂、凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用〔11〕。RAS-RAF-MEK-MAPK-ERK信號(hào)通路在基因組和表觀遺傳學(xué)水平的變異使得甲狀腺癌具有較高的惡性程度〔12〕。RAS和BRAF基因的RET/PTC重排和點(diǎn)突變會(huì)激活MAPK信號(hào)通路，進(jìn)而全基因組甲基化又進(jìn)一步增強(qiáng)了腫瘤活性〔13〕。此外，一些致癌蛋白，如核因子(NF)-κB、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、波形蛋白、乏氧誘導(dǎo)因子(HIF1α)、尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑(uPA)的表達(dá)水平顯著升高，驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移等病理過(guò)程〔14，15〕。

4PI3K/AKT信號(hào)通路

磷脂酰肌醇激酶3(PI3K)/ 蘇氨酸激酶(PI3K/AKT)信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及其轉(zhuǎn)移過(guò)程中亦發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用〔16〕。PI3K/AKT通路在甲狀腺腫瘤中的致癌作用首次發(fā)現(xiàn)于錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征患者。Akt的表達(dá)水平上升能激活PI3K/AKT通路，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺腫瘤的發(fā)生〔17〕。而和PTC或正常組織相比，Akt在FTC中具有較高的表達(dá)水平。腫瘤抑癌基因PTEN的低表達(dá)或者失活、致癌基因RAS的激活均參與PI3K/AKT信號(hào)通路的活化〔18〕。

5PAX8/PPARγ重排

PAX8基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子，參與甲狀腺濾泡細(xì)胞的分化和組織特異性基因的表達(dá)。過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體(PPARγ)是核內(nèi)荷爾蒙受體超家族之一〔19〕。PAX8/PPARγ重排是由于2、3號(hào)染色體的遺傳易位，基因融合顯著增加了PAX8/PPARγ嵌合蛋白的表達(dá)水平，而削弱了PPARγ的抑瘤活性〔20〕。研究表明PAX8/PPARγ重排在FTC、濾泡腺瘤和PTC中發(fā)生的頻率分別為35%、13%和5%，還有報(bào)道顯示FTC中有PPARγ與CREB3L2融合的發(fā)生〔21〕。

6p53

p53基因通過(guò)編碼的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)細(xì)胞的周期進(jìn)程、凋亡水平和修復(fù)DNA損傷，維持整個(gè)基因組的穩(wěn)定性。在晚期的甲狀腺腫瘤中，常檢測(cè)到p53的點(diǎn)突變或者表達(dá)缺失。p53在甲狀腺細(xì)胞失活不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，還會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞失去分化的能力〔22〕。在未分化甲狀腺癌(ATC)的基因突變特點(diǎn)為p53失活，PI3K、RAS家族和BRAF的激活。所以，p53突變可以作為鑒別低分化甲狀腺癌或者ATC的有效指標(biāo)。

根據(jù)上面構(gòu)建的山東省制造業(yè)發(fā)展升級(jí)水平綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，本文從發(fā)展升級(jí)產(chǎn)出能力、發(fā)展升級(jí)科技創(chuàng)新投入能力和可持續(xù)發(fā)展能力三個(gè)方面選取表1的12個(gè)二級(jí)指標(biāo)，收集2010—2016年山東省制造業(yè)29個(gè)細(xì)分產(chǎn)業(yè)的相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)計(jì)算山東省制造業(yè)發(fā)展升級(jí)指數(shù)。所選數(shù)據(jù)來(lái)源于《中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒》《中國(guó)科技統(tǒng)計(jì)年鑒》《中國(guó)人口和就業(yè)統(tǒng)計(jì)年鑒》和《山東省統(tǒng)計(jì)年鑒》。

7小結(jié)

甲狀腺癌是目前威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一，由于不同基因突變(BRAF和RAS點(diǎn)突變、RET/PTC和、PAX8/PPARγ重排和p53突變)而導(dǎo)致其侵襲性和放化療敏感性呈現(xiàn)巨大差異。這些異常的基因突變不僅具有診斷價(jià)值，還可以作為不同種類甲狀腺癌預(yù)后的評(píng)估標(biāo)志物。本綜述總結(jié)分析了基因突變?cè)诓煌谞钕侔╊愋偷谋磉_(dá)變化，旨在探尋更有效的治療甲狀腺癌的手段和方法。

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〔2013-07-15修回〕

(編輯李相軍)