糖化血紅蛋白異常與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展

鄒永偉鄒華偉1牟春平

(海南省第二人民醫(yī)院，海南五指山572200)

關(guān)鍵詞〔〕糖化血紅蛋白；冠心?。惶悄虿?/p>

中圖分類號(hào)〔〕R543.3+1〔

1周口市中心醫(yī)院

第一作者：鄒永偉(1980-)，男，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科治療研究。

冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型，尤其是合并糖尿病(DM)或血糖明顯升高異常的，其造成心血管疾病的發(fā)病率、死亡率明顯增高，兩者之間互相影響、互相促進(jìn)，加速血管硬化、彈性減低，脆性增加，導(dǎo)致心血管疾病或DM并發(fā)的心血管疾病的危害逐年增加。

1冠心病與DM的相互聯(lián)系

DM患者的冠心病發(fā)病率明顯高于非DM患者，大約有80%的2型DM患者常常死于心腦血管系統(tǒng)疾病，絕大多數(shù)死于心力衰竭或心肌梗死〔1〕。然而冠心病患者恰恰又是發(fā)生糖代謝異常的高危人群，其原因一方面冠心病發(fā)作時(shí)應(yīng)激性使血糖相對(duì)增高，另一方面冠心病合并DM，可能血糖未得到有效的控制，因此更加促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，成為心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素之一。兩者在臨床疾病的發(fā)生發(fā)展、相互影響、相互牽連、互為因果，加速導(dǎo)致血管動(dòng)脈硬化，加速心血管疾病的就診率及死亡率增加。如20世紀(jì)70年代北京、上海地區(qū)冠心病的死亡率21.7/10萬、15.7/10萬，80年代為62.0/10萬、37.4/10萬；有臨床研究90年代，我國城市冠心病男性死亡率為49.2/10萬，而女性32.2/10萬〔2〕。

冠心病合并DM的患者由于微血管、自主神經(jīng)和大血管病變，常使得臨床表現(xiàn)不典型，特別是DM使患者機(jī)體對(duì)痛覺神經(jīng)末梢不敏感，造成心血管系統(tǒng)疾病患病率及死亡率一直增高，同時(shí)造成臨床無法得到早期快速而準(zhǔn)確的診斷治療。糖化血紅蛋白(HbA1c)是在高血糖的狀態(tài)下，其人體內(nèi)紅細(xì)胞血紅蛋白(Hb)發(fā)生連續(xù)緩慢的非酶催化反應(yīng)產(chǎn)物，其血紅蛋白A、B鏈N端的纈氨酸與血中葡萄糖分子非酶化不可逆結(jié)合而成，其主要形式為HbA1c，可影響人體血液流變性，使紅細(xì)胞黏度增大，流動(dòng)性變小。因HbA1c水平不受血糖濃度短期波動(dòng)的影響，與血糖濃度呈正相關(guān)，可反映DM患者近一段時(shí)期的血糖水平，是血糖監(jiān)測(cè)的一個(gè)重要指標(biāo)〔3〕。2010年DM美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)指南已明確將HbA1c≥6.5%作為DM診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，WHO也在2011年建議在條件具備的國家和地區(qū)采用這一標(biāo)準(zhǔn)診斷DM。

研究〔4〕表明HbA1c能進(jìn)入到心肌細(xì)胞內(nèi)，具有增加心肌組織蛋白的糖基化，使心肌的收縮功能及心肌的順應(yīng)性明顯下降，進(jìn)一步造成心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生重塑。HbA1c造成冠狀動(dòng)脈血管病變廣泛、紅細(xì)胞黏度升高、變形能力降低、氧合Hb的離解速度減慢，進(jìn)而加重心肌組織細(xì)胞缺氧、缺氧嚴(yán)重。HbA1c也可進(jìn)一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，造成血小板黏附、聚集，并且導(dǎo)致高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)對(duì)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低，使得低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)識(shí)別LDL-C受體能力下降、LDL-C半衰期延長、LDL-C更易氧化分解，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成增加，進(jìn)而加速促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成及進(jìn)展；加速紅細(xì)胞黏度升高，血液流動(dòng)能力下降，變形能力逐漸降低。許多研究發(fā)現(xiàn)，糖代謝狀態(tài)異常是預(yù)測(cè)急性心肌梗死(AMI)預(yù)后的重要指標(biāo)〔5〕。

臨床研究表明過高的HbA1c可使血脂升高，使得血液黏滯度增大，使心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率大大增加〔6〕。血糖異常升高是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，當(dāng)HbA1c持續(xù)升高時(shí)，預(yù)示冠心病患者長期處于高血糖狀態(tài)下，由于其血管內(nèi)皮受到損傷，HbA1c可激活血管平滑肌內(nèi)皮素A受體，刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使內(nèi)皮素釋放增加，一氧化氮(NO)、前列環(huán)素釋放減少，血管平滑肌舒縮功能受損，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，增加了心血管疾病的發(fā)生率。

HbA1c是血中葡萄糖與血紅蛋白相結(jié)合的一種不可逆的蛋白糖化反應(yīng)產(chǎn)物，可反映檢測(cè)前8～12 w的平均血糖水平，為判定DM控制程度的良好指標(biāo)，且HbA1c不受血糖濃度暫時(shí)波動(dòng)的影響〔7〕。HbA1c測(cè)定的重要性已在DM治療領(lǐng)域達(dá)成共識(shí)，HbA1c可能在動(dòng)脈粥樣硬化形成中起一定作用，其預(yù)測(cè)冠心病事件的可靠性越來越受到肯定。

2HbA1c對(duì)心血管事件的相互關(guān)系

研究可知HbA1c與DM并發(fā)心血管疾病有密切聯(lián)系〔8〕。研究顯示HbA1c在預(yù)測(cè)心血管事件、心血管死亡、總死亡危險(xiǎn)方面具有廣泛的價(jià)值〔9〕。另一方面，由于HbA1c影響冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增生變化，促進(jìn)生長因子水平增加，包括胰島素本身增加，促進(jìn)了平滑肌細(xì)胞增生和基質(zhì)蛋白分泌。損傷后的血管內(nèi)皮功能障礙和不易修復(fù)的血管內(nèi)皮增生使血管重構(gòu)，增加了新生內(nèi)膜的形成〔10〕。

HbA1c異?；駾M是冠心病患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因子。HbA1c異常引起的微血管變化，促使血管管壁發(fā)生粥樣硬化及脆性增加，使血管管壁出現(xiàn)閉塞或狹窄，引發(fā)心肌缺血、缺氧損傷和心肌急性或慢性損傷壞死，導(dǎo)致AMI或不穩(wěn)定型心絞痛。

HbA1c也是獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管事件的重要指標(biāo)〔11〕。有研究發(fā)現(xiàn)504例ST段抬高的心肌梗死患者測(cè)定入院HbA1c，對(duì)比發(fā)現(xiàn)HbA1c水平是ST段抬高型心肌梗死患者30 d生存率的重要預(yù)測(cè)心血管因子〔12〕。Hadjadj等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)HbA1c水平可作為AMI后病死率的預(yù)測(cè)因子。在觀察非DM心肌梗死患者中，HbA1c較非空腹血糖異常，更可靠的預(yù)測(cè)危險(xiǎn)致命性心肌梗死的發(fā)生，對(duì)非DM患者發(fā)生AMI后，1年內(nèi)死亡患者的血糖、膽固醇及HbA1c等危險(xiǎn)因子分析表明，HbA1c可以作為心肌梗死的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子〔14〕。

DM是心血管危險(xiǎn)事件的重要危險(xiǎn)因素之一，HbA1c其預(yù)測(cè)冠心病事件的準(zhǔn)確性及可靠性越來越受到臨床工作者的肯定〔8〕。其中HbA1c作為衡量血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)之一，血糖控制的是否標(biāo)準(zhǔn)，不僅影響到DM患者血糖問題，同時(shí)也影響AMI后危險(xiǎn)分層及對(duì)心功能的評(píng)估〔13〕，加重急性冠脈綜合征的發(fā)生發(fā)展。

有研究表明HbA1c與微血管、大血管病變關(guān)系非常密切，不僅對(duì)DM糖耐量異常、胰島素抵抗情況有監(jiān)測(cè)作用價(jià)值，同時(shí)也對(duì)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)水平也有一定預(yù)測(cè)價(jià)值〔15〕。對(duì)DM、非DM的糖耐量異常患者及糖耐量正常人群的研究分析發(fā)現(xiàn)，其冠心病事件的發(fā)病率、血管動(dòng)脈硬化病變的嚴(yán)重程度、冠心病的預(yù)后情況及移植血管再發(fā)生狹窄等均與HbAlc有密切的相關(guān)性〔16〕。

HbA1c及入院血糖為AMI后死亡率的預(yù)測(cè)因子，短期或長期存在的血糖代謝異常狀態(tài)與AMI預(yù)后相關(guān)，Tenerz等〔15〕為證實(shí)HbA1c對(duì)AMI后預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，研究了30例AMI患者，在入院時(shí)分別測(cè)定血糖、HbA1c及皮質(zhì)醇，隨訪5.5年。其重點(diǎn)事件為死亡或非致死性心肌再梗死。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以下因素對(duì)預(yù)后有影響：年齡(P<0.001)，HbA1c(P<0.05)，血栓栓子的治療方式(P<0.05)。 由此得出結(jié)論：在非DM的心肌梗死患者中，入院HbA1c與皮質(zhì)醇水平可以預(yù)見非致死性心肌梗死患者的遠(yuǎn)期5.5年生存期。對(duì)急性冠脈綜合征患者心功能有評(píng)估價(jià)值的糖代謝指標(biāo)是HbA1c，而非空腹血糖或入院血糖〔17〕，從而進(jìn)一步說明了HbA1c可作為心血管事件的預(yù)測(cè)因子。HbA1c作為AGEs形成過程中的前體，其在體內(nèi)的水平可以間接的反映AGEs的水平。AGEs與其受體結(jié)合后，導(dǎo)致多種蛋白質(zhì)基因表達(dá)發(fā)生變化，對(duì)血管壁產(chǎn)生作用。如促進(jìn)TNF-α mRNA表達(dá)和核因子(NF)-κB的激活，刺激泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，血管壁發(fā)生改變；抑制膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)等途徑，促進(jìn)糖基化膠原蛋白的交聯(lián)，導(dǎo)致膽固醇更易沉積于內(nèi)膜下，基質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，致使動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)改變；從而減少NO的產(chǎn)生和釋放，并增加蛋白激酶C和血栓素A2的水平，導(dǎo)致使血管舒張功能障礙〔18〕，加重冠心病患者預(yù)后。

研究表明HbA1c是促進(jìn)冠心病的發(fā)生發(fā)展的重要原因之一〔18～20〕：①HbA1c可引起膠原纖維間過度共價(jià)交聯(lián)，使膠原纖維的機(jī)械強(qiáng)度增強(qiáng)，血管彈性硬化，脆性增加，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化早期發(fā)展起重要作用；②HbA1c降低血紅蛋白的攜氧能力，造成組織及血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血、缺氧或損傷，促進(jìn)激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致高凝狀態(tài)及AGEs增加。AGEs可滅活和抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管舒張因子NO，導(dǎo)致血管管腔舒張功能障礙并且激活受體后信號(hào)系統(tǒng)，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展；③HbA1c的受體在健康人的血管壁上為低表達(dá)，在有血管病變患者血管壁上為高表達(dá)，HbA1c到達(dá)血管內(nèi)皮下，與細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

因此，HbA1c的異常促進(jìn)心血管疾病的動(dòng)脈硬化的形成，促進(jìn)血管管壁彌漫性硬化，引起血栓形成〔21〕，導(dǎo)致血管管腔狹窄或閉塞，引起血管供血不足及相應(yīng)的組織或器官缺血、缺氧、壞死；同時(shí)也促進(jìn)了DM的靶器官的進(jìn)一步損傷，加重糖尿病對(duì)機(jī)體的危害，而且AMI也促進(jìn)血糖的升高，使心肌缺血缺氧壞死，引起供血進(jìn)一步減少，加重機(jī)體器官或組織的損傷。

綜上，DM及其嚴(yán)重的并發(fā)癥對(duì)微血管、中動(dòng)脈、大動(dòng)脈血管、其他器官的損害，逐漸成為現(xiàn)代新的“腫瘤”，監(jiān)測(cè)HbA1c，可早期治療或預(yù)防DM，可明顯降低心血管事件的發(fā)生，明顯降低心血管事件的死亡率。

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〔2013-11-23修回〕

(編輯安冉冉/張慧)