β細(xì)胞“量”與2型糖尿病

魯碧楠龐宗然

(中國少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)國家民委教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100081)

關(guān)鍵詞〔〕胰島β細(xì)胞；胰腺可塑性；2型糖尿??；β細(xì)胞量調(diào)控

中圖分類號(hào)〔〕R587.1〔

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(No.81072963)；教育部“長江學(xué)者和創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃”(IRT0871)資助

通訊作者：龐宗然(1966-)，男，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制與中醫(yī)藥干預(yù)研究。

第一作者：魯碧楠(1984-)，女，博士，助理研究員，主要從事2型糖尿病病理機(jī)制與中醫(yī)藥干預(yù)研究。

胰島β細(xì)胞“質(zhì)”與“量”在機(jī)體內(nèi)各種激素和信號(hào)通路的調(diào)控下，發(fā)生著微妙且精細(xì)的變化，共同影響著機(jī)體調(diào)節(jié)血糖的能力。當(dāng)胰島β細(xì)胞“質(zhì)”和“量”中的一個(gè)或者二者同時(shí)出現(xiàn)了問題，將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果——糖尿病(DM)。胰島β細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗是2型DM(T2DM)的主要發(fā)病機(jī)制。其中，胰島β細(xì)胞在T2DM發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用。這是因?yàn)楫?dāng)β細(xì)胞仍有足夠的代償能力時(shí)，單純的胰島素抵抗(IR)并不能導(dǎo)致DM的發(fā)生。在T2DM發(fā)病過程中，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)胰島素外周作用缺陷時(shí)，胰腺首先會(huì)通過提高β細(xì)胞分泌功能或β細(xì)胞量，來增加胰島素的合成和分泌，以糾正由IR所造成的血糖水平改變。當(dāng)胰島β細(xì)胞量下降到一定程度，增加的胰島素不能代償IR時(shí)，機(jī)體才表現(xiàn)出葡萄糖耐量損傷，并最終發(fā)展為DM。因此，胰島β細(xì)胞除了具有其“質(zhì)”的三要素(細(xì)胞結(jié)構(gòu)、真胰島素和胰島素調(diào)節(jié)型分泌)外，維持一定的“量”也是保證胰島β細(xì)胞代償能力的必要條件。

1胰腺的可塑性

在某些生理或病理狀態(tài)下，如妊娠和肥胖，機(jī)體為了維持血糖穩(wěn)態(tài)會(huì)改變對(duì)胰島素的需求量，而胰腺通過調(diào)整β細(xì)胞量來適應(yīng)這一變化，胰腺的這種物理代償能力被稱為胰腺的可塑性〔1，2〕。在妊娠期間，通過胎盤從母體獲取葡萄糖是胎兒能量的主要來源，為了使胎兒得到最佳的營養(yǎng)供給，孕婦體內(nèi)各種激素水平會(huì)發(fā)生巨大變化。在妊娠中晚期，孕婦體內(nèi)抗胰島素樣物質(zhì)增加，如胎盤生乳素、雌激素、孕酮、皮質(zhì)醇和胎盤胰島素酶等使孕婦對(duì)胰島素的敏感性下降，出現(xiàn)明顯的IR〔3，4〕。為維持正常糖代謝水平，胰腺通過增加胰島β細(xì)胞量和胰島素分泌，來滿足機(jī)體對(duì)胰島素需求量的增加。對(duì)于胰腺可塑性受限的孕婦，妊娠期不能正常代償這一生理變化而使血糖升高，將導(dǎo)致妊娠DM的發(fā)生。肥胖雖然多伴隨著IR，但是大部分肥胖患者始終保持著正常的血糖水平，究其原因主要在于胰島β細(xì)胞量和胰島素分泌的代償性增加〔5，6〕。肥胖個(gè)體由于外周IR的出現(xiàn)，其β細(xì)胞量會(huì)達(dá)到正常人的150%。反之，如果胰腺的可塑性出現(xiàn)缺陷，胰島β細(xì)胞量和胰島素分泌無法滿足機(jī)體對(duì)胰島素的需求，將導(dǎo)致血糖水平升高，這也是肥胖患者發(fā)展成DM的主要原因之一〔7〕。

2胰島β細(xì)胞量的動(dòng)態(tài)平衡

胰島β細(xì)胞量的維持是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，主要由細(xì)胞生長和細(xì)胞死亡之間的平衡所決定。細(xì)胞生長包括細(xì)胞復(fù)制和細(xì)胞新生；細(xì)胞死亡包括細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡，其中細(xì)胞凋亡占主要地位；另外，β細(xì)胞的大小，如細(xì)胞增生和細(xì)胞萎縮，也是影響β細(xì)胞量的重要因素。β細(xì)胞量的調(diào)控如公式所示：β細(xì)胞量=(新生+復(fù)制+增生)-(壞死+凋亡+萎縮)，其中每個(gè)因素對(duì)于β細(xì)胞量的影響都隨著機(jī)體生長發(fā)育的不同階段、不同的代謝負(fù)荷而有所不同。在新生兒時(shí)期，由于β細(xì)胞復(fù)制和新生速度大大超過了凋亡的速度，β細(xì)胞總數(shù)明顯增加。在兒童及青少年時(shí)期，復(fù)制、新生及凋亡的速度都顯著下降。到了成人階段，多數(shù)情況下，每天約有0.5%的β細(xì)胞發(fā)生凋亡，但通過復(fù)制和新生，仍有一定數(shù)量的β細(xì)胞補(bǔ)充，同時(shí)β細(xì)胞的大小始終相對(duì)恒定，因此正常成人的β細(xì)胞數(shù)量維持在一個(gè)相對(duì)恒定的狀態(tài)。隨著年齡的增長，β細(xì)胞凋亡速度逐漸超過細(xì)胞生長的速度，β細(xì)胞量也會(huì)逐漸減少。

3T2DM狀態(tài)下β細(xì)胞量的變化

T2DM患者β細(xì)胞量減少的觀點(diǎn)得到普遍的認(rèn)同〔8～10〕。已有研究〔5〕觀察到肥胖患者的β細(xì)胞數(shù)量是正常對(duì)照者的兩倍，但是無論是肥胖還是非肥胖的DM患者，與體重匹配的正常對(duì)照者相比，其β細(xì)胞的數(shù)量減少50%。另外，雖然T2DM早期嚴(yán)格的血糖控制可以使β細(xì)胞功能得到一定程度的恢復(fù)，但是英國DM前瞻性研究(UKPDS)結(jié)果〔11〕證實(shí)，隨著T2DM患者高血糖時(shí)間的延長，無論是飲食控制，還是藥物或胰島素治療，都無法逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰竭。由此推測，病程較長的DM患者的β細(xì)胞功能減退可能是由于β細(xì)胞數(shù)量減少所致。盡管T2DM患者胰島β細(xì)胞數(shù)量減少的機(jī)制尚不完全清楚，但是在一些DM動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，β細(xì)胞凋亡增加是造成T2DM胰島β細(xì)胞減少的主要原因〔12〕。

3.1糖毒性對(duì)β細(xì)胞量的影響慢性高血糖會(huì)造成β細(xì)胞功能障礙和胰島素敏感性下降，即糖毒性。研究〔13〕顯示，將人胰島β細(xì)胞置于高葡萄糖環(huán)境下會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡率的增加，并且多種機(jī)制參與了此過程的發(fā)生。

3.1.1氧化應(yīng)激β細(xì)胞長期暴露在高葡萄糖環(huán)境下，線粒體會(huì)產(chǎn)生過量活性氧(ROS)，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激。由于β細(xì)胞中抗氧化酶的表達(dá)及活性都非常低，因此對(duì)氧化應(yīng)激十分敏感，研究〔14〕發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激標(biāo)志物硝基酪氨酸和8-羥基脫氧鳥苷在DM的胰島中表達(dá)明顯升高，并且二者的細(xì)胞內(nèi)濃度與葡萄糖刺激的胰島素濃度呈負(fù)相關(guān)。近期研究還發(fā)現(xiàn)，周期性高糖水平引起的葡萄糖刺激胰島素分泌障礙、細(xì)胞凋亡活化、線粒體損傷等也與細(xì)胞內(nèi)硝基酪氨酸濃度升高有關(guān)〔15〕。由此可見，高糖引起的氧化應(yīng)激對(duì)β細(xì)胞有很大的影響，在DM前期，即使餐后的血糖波動(dòng)，也會(huì)引起功能性β細(xì)胞的損失。

3.1.2己糖胺通路在高糖環(huán)境下，不僅氧化應(yīng)激增強(qiáng)，其他通路也被激活，如己糖胺通路。谷氨酰胺:6-磷酸果糖轉(zhuǎn)氨酶(GFAT)催化了該通路的第一步反應(yīng)，并且是己糖胺通路的限速酶。尿嘧啶二磷酸-N-乙酰-葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)是己糖胺通路的終產(chǎn)物，能夠作為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)和蛋白質(zhì)糖基化反應(yīng)的供體。因此，細(xì)胞或組織中GFAT的活性及UDP-GlcNAc的含量能夠反映己糖胺通路的活性。體外實(shí)驗(yàn)〔16〕顯示β細(xì)胞內(nèi)該通路的激活與細(xì)胞凋亡增加有關(guān)。另外，將胰島置于高濃度葡萄糖胺中培養(yǎng)，將引起IR/IRS/PI3K/Akt通路激活障礙，而此胰島素路與β細(xì)胞功能與存活密切相關(guān)。

3.1.3死亡受體通路正常胰島β細(xì)胞表達(dá)FasL但不表達(dá)或只表達(dá)微量的Fas，單獨(dú)的Fas并不參與介導(dǎo)β細(xì)胞的凋亡。但是某些細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL)-1β、干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α及糖毒性、脂毒性可誘導(dǎo)β細(xì)胞表達(dá)Fas，F(xiàn)as激活后誘導(dǎo)形成Fas三聚體，三聚化的Fas和胰島浸潤的T 淋巴細(xì)胞表達(dá)的FasL結(jié)合，向β細(xì)胞內(nèi)傳遞“死亡信號(hào)”，誘導(dǎo)β細(xì)胞在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生凋亡，導(dǎo)致DM的發(fā)生。高血糖可以通過上調(diào)Fas 和刺激FasL表達(dá)引起胰島β細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)隨血糖濃度升高，胰島β細(xì)胞的Fas和FasL的表達(dá)增加，當(dāng)Fas和FasL結(jié)合后，Caspase表達(dá)上調(diào)，胰島β細(xì)胞凋亡增加〔17〕。但是在T2DM中，胰島β細(xì)胞缺乏T淋巴細(xì)胞提供的FasL，其凋亡取決于β細(xì)胞是否自身表達(dá)FasL。

3.1.4內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在T2DM患者中，IR使機(jī)體對(duì)胰島素需求過度，超出了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成蛋白質(zhì)的能力范圍，導(dǎo)致錯(cuò)折疊或未折疊蛋白質(zhì)蓄積，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終導(dǎo)致β細(xì)胞損傷。在生理狀態(tài)下，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)增加時(shí)，會(huì)發(fā)生具有保護(hù)作用的未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)，幫助未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)折疊成正確的構(gòu)象，恢復(fù)其功能。但是，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過度或UPR缺陷，細(xì)胞無法維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)引發(fā)β細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞死亡〔18〕。

3.2脂毒性對(duì)β細(xì)胞量的影響肥胖是糖尿病重要的發(fā)病危險(xiǎn)因素，并且常作為是代謝綜合征的一部分，伴隨著血脂紊亂和血液循環(huán)中瘦素及其他細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1受體拮抗劑濃度的增高。這些因子不僅與胰島素敏感性有關(guān)，還影響著β細(xì)胞功能和存活。但是，在各種實(shí)驗(yàn)結(jié)果中也存在爭議〔19，20〕。雖然證實(shí)瘦素在嚙齒動(dòng)物中可以促進(jìn)β細(xì)胞增殖、抑制游離脂肪酸(FFA)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，可是卻可以增加人胰島細(xì)胞的凋亡。另外，一些研究〔19〕證實(shí)FFA和脂蛋白具有促凋亡的作用，但是另一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果〔20〕卻顯示其保護(hù)作用。例如，飽和脂肪酸，如軟脂酸的長期作用會(huì)對(duì)β細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，而單不飽和脂肪酸，如油酸會(huì)保護(hù)軟脂酸和葡萄糖誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡〔21〕。近年來研究顯示，F(xiàn)FA通過激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)及下調(diào)Bcl-2的mRNA表達(dá)可誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡；FFA誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡還與Akt磷酸化水平下調(diào)有關(guān)，激活A(yù)kt可以下調(diào)Bad表達(dá)、減少細(xì)胞色素c釋放和抑制Caspase-9的活化，從而抑制β細(xì)胞的凋亡〔22〕。也有研究提出，Akt功能缺陷作為胰島素信號(hào)通路障礙，引起β細(xì)胞凋亡和DM。FFA還可以誘導(dǎo)一氧化氮合酶(NOS)的表達(dá)，從而引起NO的生成增多。誘導(dǎo)型NOS(iNOS)抑制劑可以減輕胰島素分泌缺陷〔23〕。

在T2DM的發(fā)生發(fā)展過程中，脂毒性與糖毒性之間存在著緊密的聯(lián)系，糖毒性是脂毒性發(fā)生的前提，只有在高葡萄糖環(huán)境下，才會(huì)發(fā)生FFA對(duì)β細(xì)胞的損傷作用，如胰島素分泌缺陷、胰島素基因表達(dá)障礙及誘導(dǎo)β細(xì)胞死亡等〔24〕。

3.3其他因素對(duì)β細(xì)胞量的影響

3.3.1胰島淀粉樣多肽(IAPP)IAPP又稱為胰淀素，是由β細(xì)胞合成，與胰島素共同貯存于β細(xì)胞的分泌顆粒中。盡管對(duì)胰淀素的功能研究仍存在爭議，但是有研究〔25〕顯示，IAPP在IR、胰島β細(xì)胞功能障礙和T2DM中發(fā)揮了重要作用，并且IAPP沉積與β細(xì)胞凋亡和胰島素分泌功能減退密切相關(guān)。研究者〔26〕發(fā)現(xiàn)90%以上T2DM患者的胰島內(nèi)存在胰淀素沉積，并且淀粉性樣變程度與DM病程和嚴(yán)重性呈正相關(guān)，因此，人胰淀素對(duì)β細(xì)胞具有毒性作用，與胰島β細(xì)胞量的損失有關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，隨著胰淀素沉積增多，β細(xì)胞量減少，導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙和葡萄糖耐量損傷〔27〕。

3.3.2磺脲類降糖藥物 UKPDS研究顯示，格列本脲和氯磺丙脲可以降低血糖，減少DM微血管并發(fā)癥。然而，該類藥物在用藥初期，胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)確實(shí)升高，但是隨后該指數(shù)呈現(xiàn)進(jìn)行性減低，出現(xiàn)β細(xì)胞量的減少和功能的減退。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)這類藥物會(huì)引起β細(xì)胞凋亡〔28〕。利用分離的人胰島對(duì)不同胰島素促泌劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)〔29〕，格列本脲會(huì)誘導(dǎo)β細(xì)胞的凋亡，而非磺脲類促泌劑瑞格列奈則不會(huì)；低劑量那格列奈不會(huì)引起β細(xì)胞凋亡，但是高劑量使β細(xì)胞凋亡率增加1.5倍；將胰島暴露于磺脲類促泌劑4 d后，所有的藥物都誘發(fā)了β細(xì)胞凋亡。將ob/ob小鼠和Wistar大鼠的胰島和β細(xì)胞置于葡萄糖和磺脲類藥物中培養(yǎng)，結(jié)果也證實(shí)了β細(xì)胞發(fā)生了凋亡〔30〕。

4β細(xì)胞量的正性調(diào)節(jié)劑——腸促胰島素

胰高血糖素類肽(GLP)-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)統(tǒng)稱為腸促胰島素，除了可以刺激胰島素分泌外，還具有抑制餐后胰高血糖素的分泌、延緩腸排空、抑制食欲、增強(qiáng)胰島素敏感性等作用，并且對(duì)胰島β細(xì)胞的量具有正性調(diào)控作用。GLP-1的慢性作用使β細(xì)胞的存活增強(qiáng)，通過維持β細(xì)胞量，長期調(diào)控胰島素分泌。腸促胰島素(GIP和GLP-1)受體敲除DIRKO小鼠的β細(xì)胞數(shù)量與野生型小鼠相比明顯減少〔31〕。雖然目前對(duì)GLP-1作用于β細(xì)胞量的機(jī)制知之甚少，但是現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)提示可能與蛋白激酶 (PK)A信號(hào)通路相關(guān)。體外研究也顯示了GLP-1對(duì)β細(xì)胞存活的作用，GLP-1可以減輕糖、脂毒性對(duì)人胰島的損傷，該實(shí)驗(yàn)提出GLP-1對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用是通過增加抗凋亡蛋白，如Bcl-2、凋亡抑制蛋白(IAP)-2基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，另外，NF-κB和PKB-Akt也參與其中〔32～34〕。

5展望

越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，胰腺的可塑性是維持機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素。為了適應(yīng)機(jī)體對(duì)胰島素需求量的變化，胰島β細(xì)胞的量也隨之發(fā)生著改變，因此無論是在生理還是病理狀態(tài)下，β細(xì)胞量的調(diào)控都發(fā)揮著重要作用。在T2DM中，胰島β細(xì)胞量的減少是造成持續(xù)高血糖的主要原因，促進(jìn)功能性β細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，是預(yù)防T2DM發(fā)生和減緩T2DM發(fā)展的有效方法，也是開發(fā)T2DM治療藥物的重要思路。

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〔2013-06-14修回〕

(編輯安冉冉/張慧)