鄒 翔，王 超，曲中原，方月妮，盛潔靜，季宇彬

(哈爾濱商業(yè)大學(xué)1.國(guó)家教育部抗腫瘤天然藥物工程研究中心、2.藥物研究所博士后科研工作站、3.藥學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150076)

阻斷惡性腫瘤細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程是癌癥治療的一個(gè)重要途徑。傳統(tǒng)的抗有絲分裂藥物用于癌癥化療往往存在毒性大的問(wèn)題，殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)損害正常細(xì)胞組織［1］。因此，以腫瘤細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程為靶點(diǎn)，研制靶向制劑，減少藥物毒性和提高藥物療效是近年研究的熱點(diǎn)。靶向微管蛋白抑制劑的抗腫瘤功效已被臨床證實(shí)。目前已上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)的微管抑制劑類(lèi)藥物有數(shù)十種之多。微管是細(xì)胞骨架蛋白，在有絲分裂過(guò)程中發(fā)揮重要作用。微管抑制劑能夠與腫瘤細(xì)胞的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)或抑制微管裝配，干擾紡錘絲正常結(jié)構(gòu)與功能。隨著藥理機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)許多微管抑制劑在干擾有絲分裂進(jìn)程中往往都能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生有絲分裂災(zāi)難［2］。為此，本文對(duì)微管抑制劑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 微管蛋白抑制劑

微管是一種具有極性的細(xì)胞骨架，廣泛存在于真核細(xì)胞中。微管是由兩種不同類(lèi)型的微管蛋白亞基形成的二聚體，進(jìn)而形成的長(zhǎng)管狀單元結(jié)構(gòu)。微管具有聚合和解聚的動(dòng)力學(xué)行為。微管的動(dòng)力學(xué)特性主要維持微管的生物學(xué)功能。以干擾微管動(dòng)力學(xué)為靶點(diǎn)研制抗腫瘤藥物為目前研究主要方向之一。根據(jù)作用機(jī)制的不同，微管蛋白抑制劑可分為兩類(lèi):一類(lèi)是促進(jìn)微管蛋白聚合的微管蛋白聚合劑，代表藥物為紫杉醇類(lèi)化合物;另一類(lèi)是抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚劑，代表藥物有長(zhǎng)春堿類(lèi)化合物和秋水仙堿類(lèi)化合物［3］。

1.1 促進(jìn)微管蛋白聚合的微管蛋白聚合劑

1.1.1 紫杉醇類(lèi)化合物 紫杉醇(taxol)是目前已知的最有效的天然來(lái)源抗腫瘤化療藥物之一，是東北紅豆杉(Taxus cuspidata)或紅豆杉(Taxus chinensis)樹(shù)皮中含有的二萜類(lèi)化合物。紫杉醇與β微管蛋白結(jié)合，低濃度降低微管動(dòng)力，穩(wěn)定微管;高濃度促進(jìn)微管聚合［4－5］。多西他賽 (docetaxel)是紫杉烷(Taxanes)家族的一員，抗腫瘤作用更為廣泛，主要用于乳腺癌和前列腺癌的治療，其作用機(jī)制是通過(guò)干擾細(xì)胞分裂間期的微管網(wǎng)絡(luò)，抑制微管動(dòng)力學(xué)，觸發(fā)腫瘤細(xì)胞G2/M期的細(xì)胞周期停滯，并促使其發(fā)生有絲分裂災(zāi)難死亡而起到抗腫瘤作用［2，6］。

1.1.2 埃坡霉素類(lèi) 埃坡霉素(epothilone，Epo)是粘細(xì)菌纖維堆囊菌(Sorangium cellulosum)產(chǎn)生的16元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物，對(duì)于多種耐紫杉醇類(lèi)藥物治療的腫瘤細(xì)胞有效［7］。Epo的水溶性好且易于合成，是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的重要對(duì)象。目前，對(duì)Epo A、Epo B和Epo D關(guān)注較多，其中Epo B活性最高。在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的研究中發(fā)現(xiàn)，Epo B能通過(guò)有絲分裂災(zāi)難和凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，但誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的細(xì)胞類(lèi)型具有特異性［8］。

1.1.3 海綿內(nèi)酯類(lèi) 海綿內(nèi)酯(discodermolide)是從加勒比深海的海綿Discodermia dissoluta中分離得到的一類(lèi)多羥基-δ-內(nèi)酯類(lèi)化合物，它是一類(lèi)新型的微管穩(wěn)定因子，能夠促進(jìn)微管蛋白聚合。與紫杉醇位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，海綿內(nèi)酯可以代替紫杉醇。研究結(jié)果表明，海綿內(nèi)酯活性比紫杉醇更高，與微管蛋白的結(jié)合能力比紫杉醇更強(qiáng)［9］。

1.1.4 Laulimalide Laulimalide是 Mooberry等從海綿 Cacospongia mycofijiensis，F(xiàn)asciospongia rimosa 和 Hyattella sp中分離提取出的20元環(huán)的內(nèi)酯化合物［10］。它是一種有效的微管穩(wěn)定劑，能有效的促進(jìn)微管聚合，其結(jié)合微管蛋白與紫衫烷結(jié)合位點(diǎn)不同，可作用于抗紫杉醇的耐藥細(xì)胞。Laulimalide處理的A-10細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞微管依賴藥物劑量重新組合并產(chǎn)生異常的紡錘體。

1.2 抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚劑

1.2.1 秋水仙堿 秋水仙堿(colchicine)最初是從百合科植物秋水仙(Colchicum autumnale)中分離出的具有抗炎作用的天然生物堿，是最早的微管聚合抑制劑。其抗腫瘤機(jī)制是與腫瘤細(xì)胞的微管蛋白結(jié)合，抑制微管聚合，干擾紡錘體形成，使細(xì)胞有絲分裂發(fā)生G2/M期阻滯［4］。

1.2.2 Combretastatin A-4 Combretastatin A-4(CA4)是從使君子科植物南非柳樹(shù)(Combretum caffrum)樹(shù)皮中提取的二苯乙烯苷類(lèi)化合物，與秋水仙堿具有相同的作用位點(diǎn)，通過(guò)抑制微管蛋白聚合起到抗腫瘤作用［11］。Demchuk等［12］設(shè)計(jì)合成了一系列的CA4的1，5-二芳基和4，5-二芳基1，2，3-三唑衍生物。其中發(fā)現(xiàn)4，5-二芳基1，2，3-三唑比相應(yīng)的1，5-二芳基 1，2，3-三唑活性更強(qiáng)。在人白血病 Jurkat細(xì)胞中，CA4衍生物10ad’構(gòu)型是通過(guò)激活凋亡蛋白caspase-2、caspase-3、caspase-9和下調(diào)抗凋亡蛋白 XIAP，引起細(xì)胞在G2/M期阻滯隨后發(fā)生有絲分裂災(zāi)難死亡。CA4的類(lèi)似物2-氨基-4-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)-5-芳基噻唑，也是新合成的有效的微管蛋白抑制劑。結(jié)合于微管蛋白的秋水仙堿位點(diǎn)。2-氨基-4-(3'，4'，5'-三甲氧基苯基)-5-芳基噻唑?qū)?Hela、MCF-7、HT-29細(xì)胞均有作用，使細(xì)胞在G2/M期阻滯，一部分的通過(guò)caspase依賴途徑凋亡，另一部分通過(guò)有絲分裂災(zāi)難機(jī)制死亡［13］。

1.2.3 BPR0L075 BPR0L075 是 CA4 的類(lèi)似物，與微管蛋白的秋水仙堿位點(diǎn)結(jié)合，抑制微管聚合［14］。研究發(fā)現(xiàn)，BPR0L075對(duì)耐紫杉醇的卵巢癌細(xì)胞有明顯效果。其作用機(jī)制是使細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯，形成多核巨細(xì)胞，發(fā)生有絲分裂災(zāi)難［2］。

1.2.4 Plinabulin(NPI-2358)Plinabulin(NPI-2358)是從海洋真菌(Aspergillus sp.CNC-139)中分離出的二酮哌嗪類(lèi)化合物，是一種新型微管解聚劑。NPI-2358結(jié)合到微管的秋水仙素結(jié)合位點(diǎn)，在人類(lèi)腫瘤細(xì)胞系中能有效抑制過(guò)量表達(dá)的P-gp。NPI-2358也抑制微管形成及內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，使腫瘤脈管系統(tǒng)功能失常。NPI-2358可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，但不影響其他正常單核細(xì)胞的活力［15］。以皮下移植人MV522非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的小鼠模型進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，Plinabulin與多西紫杉醇聯(lián)合用藥可明顯減小腫瘤體積，并且可預(yù)防單用多西紫杉醇所致模型小鼠體重的下降。

1.2.5 Nakiterpiosin Nakiterpiosin 是從海綿Terpios hoshinota中分離得到，是一種新型的微管蛋白抑制劑。對(duì)抗紫杉醇的NSCLC細(xì)胞顯示出強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性，通過(guò)抑制微管動(dòng)力學(xué)，阻止紡錘體形成和誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂災(zāi)難。采用CellTiter-Glo發(fā)光法實(shí)驗(yàn)顯示，Nakiterpiosin對(duì)紫杉醇抗性的非小細(xì)胞肺癌NCI-H1155和HCC366細(xì)胞具有明顯的增殖抑制作用，5 μmol·L－1時(shí)，兩種細(xì)胞的存活率分別為 30% 和60%。此外，Nakiterpiosin可以與其它微管靶向藥物聯(lián)合使用，減毒增效［16］。

1.2.6 長(zhǎng)春新堿類(lèi) 長(zhǎng)春新堿(vincristine)是從夾竹桃科植物長(zhǎng)春花(Catharanthus roseus)中提取出的雙吲哚型生物堿，是抗有絲分裂的微管抑制劑［1］。研究表明，長(zhǎng)春新堿作用于細(xì)胞的有絲分裂期，通過(guò)抑制微管聚合，阻礙紡錘體微管形成，從而使腫瘤細(xì)胞在G2/M期發(fā)生阻滯［17］。

1.2.7 Nocodazole Nocodazole是一種合成的微管抑制劑，可以和微管中的β微管蛋白結(jié)合，干擾微管動(dòng)力學(xué)，抑制紡錘體形成。Nocodazole可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M期，濃度較高時(shí)可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.2.8 鬼臼毒素 鬼臼毒素(podophyllotoxin)屬于2，3-丁內(nèi)酯-4-芳基四氫萘類(lèi)木脂體，主要存在于草本類(lèi)群鬼臼亞科八角蓮屬、桃兒七屬、山荷葉屬及足葉草屬植物中。它結(jié)合于微管蛋白的秋水仙堿位點(diǎn)，阻礙細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程［11］。有研究表明，鬼臼毒素與微管蛋白的結(jié)合能力強(qiáng)于秋水仙堿［18］。

1.2.9 Dolastatins10 Dolastatins10 是由 Pettitd 等從印度洋無(wú)殼軟體動(dòng)物截尾海兔(Dolabella auricularia)中分離獲得的小分子多肽，是新型的微管抑制劑，能抑制微管聚合，干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程，且能誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡。Dolastatins10是長(zhǎng)春堿的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，與長(zhǎng)春堿合用時(shí)顯示出協(xié)同作用［9］。

1.2.10 Indibulin(D-24851)Indibulin(D-24851)是由德國(guó)的ASTA制藥有限公司新合成的一種新的微管聚合抑制劑，能抑制多藥耐藥的細(xì)胞株［19］。與紫杉烷類(lèi)和長(zhǎng)春新堿相比，紫杉烷類(lèi)和長(zhǎng)春新堿有明顯的神經(jīng)毒性副作用，而Indibulin在臨床前動(dòng)物中樞和外周神經(jīng)毒性研究中沒(méi)有表現(xiàn)出毒性。Indibulin目前在I期臨床試驗(yàn)［20］。

1.2.11 Eribulin Eribulin是海洋天然產(chǎn)物 Halichondrin B的類(lèi)似物。Halichondrin B是1986年從岡田軟海綿(Halichondria okadai)中分離出來(lái)的具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物。在哈佛大學(xué)的Y Kishi研究小組對(duì)Halichondrin B的全合成研究中，發(fā)現(xiàn)了比 Halichondrin B結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，藥效更好的Eribulin，目前臨床用于治療乳腺癌。機(jī)制研究表明，Eribulin可通過(guò)抑制微管的運(yùn)動(dòng)，改變微管的動(dòng)力學(xué)，破壞微管的動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性，從而表現(xiàn)出抗有絲分裂作用，引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生有絲分裂災(zāi)難。

2 微管蛋白抑制劑誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生有絲分裂災(zāi)難機(jī)制

有絲分裂災(zāi)難是一種發(fā)生在細(xì)胞有絲分裂期，由于細(xì)胞有絲分裂出現(xiàn)異常和細(xì)胞有絲分裂滑脫到多倍體狀態(tài)后的細(xì)胞死亡現(xiàn)象［21］，是近年研究證實(shí)的一種以非凋亡的細(xì)胞程序性死亡途徑，逐漸得到重視。在應(yīng)對(duì)DNA損害時(shí)，野生型p53穩(wěn)定地促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯或細(xì)胞凋亡。細(xì)胞周期阻滯后可修復(fù)損傷，而凋亡反應(yīng)是細(xì)胞基因控制的，當(dāng)修復(fù)不能完成時(shí)細(xì)胞將程序性死亡。野生型p53功能的缺失是腫瘤特別是實(shí)體瘤中最常見(jiàn)的分子異常，被認(rèn)為在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。有絲分裂災(zāi)難具有p53依賴性或獨(dú)立性，藥物治療所誘導(dǎo)的有絲分裂災(zāi)難應(yīng)有助于改善藥物的療效［22］。

目前，在對(duì)微管抑制劑的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，許多微管抑制劑已被證實(shí)通過(guò)抑制或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞微管蛋白的聚合而干擾細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)程，使細(xì)胞分裂阻滯于M期，導(dǎo)致有絲分裂異常，發(fā)生有絲分裂災(zāi)難，但具體的機(jī)制仍在探索中。

2.1 干擾微管動(dòng)力學(xué)微管抑制劑調(diào)控微管動(dòng)力學(xué)和以最低的抗增殖濃度破壞有絲分裂紡錘體的功能，導(dǎo)致有絲分裂停滯和發(fā)生有絲分裂災(zāi)難。

Nakiterpiosin為一種新型的抗有絲分裂微管靶向藥物。在Hela細(xì)胞中，Nakiterpiosin通過(guò)削弱雙極紡錘體觸發(fā)有絲分裂災(zāi)難。在給藥劑量等于或低于1 μmol·L－1時(shí)，Nakiterpiosin對(duì)細(xì)胞分裂幾乎沒(méi)有影響。在稍高的給藥濃度時(shí)，Nakiterpiosin不影響微管蛋白的表達(dá)，而是直接作用微管蛋白，改變微管間的網(wǎng)絡(luò)，使中心體解體，抑制微管聚合。研究表明Nakiterpiosin通過(guò)增強(qiáng)微管蛋白的乙?；?，使其穩(wěn)定性提高，從而抑制微管聚合［16］。

2.2 干擾紡錘體組裝檢查點(diǎn)細(xì)胞周期過(guò)程會(huì)受到紡錘體組裝檢查點(diǎn)(spindle assembly checkpoint，SAC)反饋機(jī)制的調(diào)控。SAC的主要功能是在染色體正確黏附到紡錘體之前阻止細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂后期。正常情況下，任何干擾姐妹染色體與紡錘體正確結(jié)合的因素都直接或間接的激發(fā)SAC信號(hào)，后期促進(jìn)因子(anaphaspromoting complex，APC)活性受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞阻滯于M期的中后期交界處。目前研究表明Mad2、BubR1、Bub1和Bub3為 SAC的相關(guān)蛋白，這些蛋白在紡錘體功能失調(diào)時(shí)阻止有絲分裂進(jìn)入后期［2］。

在采用生理熱療法以促進(jìn)紫杉醇功效的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，紫杉醇誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡主要是通過(guò)急速下調(diào)cyclinB1水平，激活SAC，干擾微管動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而發(fā)生有絲分裂滑脫和有絲分裂災(zāi)難死亡［23］。

抗有絲分裂和抗血管生成劑BPR0L075對(duì)紫杉醇耐藥的卵巢癌細(xì)胞具有抗增殖作用，主要是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生有絲分裂災(zāi)難，形成巨型多核細(xì)胞而死亡。免疫印跡分析表明，BPR0L075 是通過(guò)上調(diào) cyclinB1、BUBR1、MPM-2、survivin蛋白水平，并使Bcl-XL磷酸化，干擾紡錘體檢查點(diǎn)而起到抗腫瘤作用［24］。

在紫杉醇與212Pb聯(lián)合治療彌散性腹膜癌癥的研究中發(fā)現(xiàn)，紫杉醇與212Pb聯(lián)合給藥后，細(xì)胞DNA含量減少，發(fā)生G2/M期阻滯，同時(shí)細(xì)胞形成多個(gè)微核。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給藥后的細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程受阻，Aurora B合成阻斷，BUBR1表達(dá)降低，導(dǎo)致有絲分裂紡錘體檢查點(diǎn)的損傷最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生有絲分裂災(zāi)難死亡［25］。

在Hela細(xì)胞中，Plinabulin是細(xì)胞在M期發(fā)生阻滯，并使特異性的E3連接酶的活性喪失，進(jìn)而發(fā)生有絲分裂災(zāi)難死亡［14］。

3 展望

目前研究表明，以微管為靶點(diǎn)篩選抗腫瘤藥物是開(kāi)發(fā)新的抗腫瘤藥物的有效途徑之一。有絲分裂災(zāi)難是誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的一種新的死亡方式，也是一些微管抑制劑如紫杉醇、秋水仙堿等藥物的抗腫瘤作用機(jī)制之一。開(kāi)發(fā)新的微管抑制劑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生有絲分裂災(zāi)難已成為今后抗腫瘤藥物研究的重要領(lǐng)域。相信隨著研究的不斷深入，微管抑制劑的抗腫瘤機(jī)制會(huì)越來(lái)越明朗，也會(huì)有更多的毒性低、活性高的微管抑制劑被研制出來(lái)。

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