孫秀玉，劉立亞，吳宥熹，黃秀蘭

(中央民族大學(xué)中國少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)國家民委-教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081)

?

Bcl-2家族對線粒體質(zhì)量控制的調(diào)控研究

孫秀玉，劉立亞，吳宥熹，黃秀蘭

(中央民族大學(xué)中國少數(shù)民族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)國家民委-教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100081)

線粒體質(zhì)量控制是維持細(xì)胞生存及生存狀態(tài)的重要機(jī)制，通過對線粒體形態(tài)、數(shù)量與質(zhì)量的多維調(diào)控，維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2家族與線粒體多種功能的調(diào)控密切相關(guān)，并參與調(diào)控線粒體自噬/細(xì)胞凋亡互調(diào)節(jié)及線粒體分裂、融合的動態(tài)變化，是線粒體質(zhì)量控制的關(guān)鍵調(diào)控因子。該文主要綜述Bcl-2家族對線粒體質(zhì)量控制的影響及其主要調(diào)控機(jī)制。

Bcl-2家族蛋白；線粒體質(zhì)量控制；線粒體自噬；細(xì)胞凋亡；線粒體分裂與融合；Bnip3；PINK1-Parkin通路

線粒體是細(xì)胞內(nèi)參與能量代謝最重要的細(xì)胞器，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、自由基產(chǎn)生及細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，決定細(xì)胞的生存和死亡。一方面線粒體調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣、鐵離子及電解質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，并通過氧化磷酸化為細(xì)胞提供能量，促進(jìn)細(xì)胞存活；另一方面，線粒體是細(xì)胞凋亡的調(diào)控中心，在凋亡信號的刺激下可釋放凋亡因子，觸發(fā)Caspase凋亡途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡[1]。線粒體功能異常將產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡，特別是心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等終末分化的細(xì)胞，再生能力弱，并且能量需求較高，線粒體密度大，線粒體受損將會導(dǎo)致病理性改變[2-3]。近年來，越來越多的疾病被證明與線粒體功能紊亂有關(guān)，如心肌病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥及與人類衰老相關(guān)的疾病等。因此，線粒體質(zhì)量的控制對于維持細(xì)胞生存及生存狀態(tài)至關(guān)重要。

線粒體質(zhì)量控制是細(xì)胞中防御線粒體損傷的重要機(jī)制，其功能主要體現(xiàn)在調(diào)控線粒體數(shù)量和質(zhì)量相對穩(wěn)定。線粒體自噬與細(xì)胞凋亡的互調(diào)節(jié)作用可實(shí)現(xiàn)對線粒體數(shù)量與質(zhì)量的雙重調(diào)控，而線粒體分裂與融合是線粒體質(zhì)量動態(tài)控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，二者共同構(gòu)成線粒體質(zhì)量控制的核心[4-8]。Bcl-2家族是一類高度保守的蛋白，與線粒體功能的調(diào)節(jié)密切相關(guān)[9]。目前研究表明，Bcl-2家族蛋白參與線粒體自噬/細(xì)胞凋亡互調(diào)節(jié)及線粒體分裂、融合的調(diào)控，是線粒體質(zhì)量控制的關(guān)鍵因子[10-11]。本文將重點(diǎn)綜述Bcl-2家族對線粒體質(zhì)量控制的影響，及其主要調(diào)控機(jī)制。

1 線粒體自噬/細(xì)胞凋亡互調(diào)節(jié)對線粒體質(zhì)量的影響

自噬是一種進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞自我降解機(jī)制，而線粒體自噬是以線粒體為靶標(biāo)的自噬方式，選擇性降解細(xì)胞內(nèi)受損或衰老的線粒體，通過降解成分的再利用，合成新的線粒體，實(shí)現(xiàn)線粒體的更新，以維持線粒體數(shù)量與質(zhì)量的相對平衡狀態(tài)，是調(diào)控線粒體質(zhì)量的重要生理機(jī)制[4,12]。在缺血、缺氧等應(yīng)激時(shí)，線粒體自噬活性大大增強(qiáng)，以保證應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞的基本能量需求，促進(jìn)細(xì)胞存活[13]。然而，過度的線粒體自噬將導(dǎo)致線粒體數(shù)量大幅度減少，難以滿足細(xì)胞能量代謝需求，加速細(xì)胞死亡[14-15]。

與線粒體自噬不同，細(xì)胞凋亡對細(xì)胞命運(yùn)的影響是單向性的，通過程序性死亡調(diào)控機(jī)制去除衰老及嚴(yán)重受損的細(xì)胞。線粒體自噬與細(xì)胞凋亡在生化代謝途徑及形態(tài)學(xué)方面均有明顯差異，在功能上卻相互拮抗、相互協(xié)調(diào)、相互促進(jìn)，參與線粒體質(zhì)量的調(diào)控，共同決定細(xì)胞命運(yùn)[5,16-17]。大量研究表明，線粒體自噬與細(xì)胞凋亡多以相互拮抗的方式實(shí)現(xiàn)互調(diào)節(jié)作用[5]。在缺血、缺氧等“饑餓”應(yīng)激時(shí)，抗凋亡蛋白Bcl-2的磷酸化可以破壞其與Beclin1的結(jié)合，激活線粒體自噬；同時(shí)通過保持線粒體膜完整性，阻止促凋亡蛋白釋放，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生[18]。當(dāng)細(xì)胞處于持續(xù)、嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)下，細(xì)胞凋亡可通過活化的Caspase酶切自噬關(guān)鍵蛋白Beclin1抑制線粒體自噬的發(fā)生[19-20]，避免線粒體自噬過度而引起的線粒體功能障礙，減少對其他細(xì)胞及組織的傷害[15]。另有研究表明，線粒體自噬與細(xì)胞凋亡在功能上是相互協(xié)調(diào)、相互促進(jìn)的。心肌缺血/再灌注損傷時(shí)，心肌細(xì)胞中線粒體自噬與細(xì)胞凋亡同時(shí)上調(diào)[17]。過度誘導(dǎo)線粒體自噬可引起溶酶體或自噬溶酶體中組織蛋白酶及其他水解蛋白酶的泄漏，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生[15]。

經(jīng)過線粒體自噬/細(xì)胞凋亡的互調(diào)節(jié)作用，大部分健康線粒體得以保存，在保證線粒體數(shù)量的基礎(chǔ)上，存活下來的線粒體功能更好，更新速率加快，線粒體的質(zhì)量也得到提高[21]。那么，對線粒體自噬與細(xì)胞凋亡互調(diào)節(jié)的調(diào)控將影響線粒體質(zhì)量，決定應(yīng)激時(shí)細(xì)胞的命運(yùn)及存活狀態(tài)。

2 Bcl-2家族蛋白參與線粒體自噬/細(xì)胞凋亡互調(diào)節(jié)的主要機(jī)制

Bcl-2家族是調(diào)控線粒體外膜完整性和細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵蛋白[22]。近年來，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)Bcl-2家族蛋白能夠以Parkin非依賴和Parkin依賴的方式介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生[10,23]。本節(jié)將主要綜述Bcl-2家族蛋白參與線粒體自噬/細(xì)胞凋亡互調(diào)節(jié)調(diào)控的主要機(jī)制。

2.1 Bcl-2家族蛋白Bnip3、Nix介導(dǎo)線粒體自噬/細(xì)胞凋亡互調(diào)節(jié)BH3-only結(jié)構(gòu)域蛋白Bnip3、Nix是僅有的兩個(gè)受低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)調(diào)控的Bcl-2家族促凋亡蛋白，在缺氧條件下可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。同時(shí)，Bnip3、Nix是線粒體自噬Parkin非依賴性信號相關(guān)通路的重要節(jié)點(diǎn)。

Bnip3、Nix在正常生理?xiàng)l件下表達(dá)水平較低，但在缺血、缺氧等應(yīng)激條件下，其表達(dá)會急劇升高。在短暫低氧應(yīng)激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Bnip3、Nix表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)線粒體自噬發(fā)生，使細(xì)胞能量代謝隨細(xì)胞含氧量的變化進(jìn)行適應(yīng)性改變，促進(jìn)細(xì)胞存活。Bnip3、Nix對線粒體自噬的調(diào)控是多途徑的。其一，Bnip3、Nix可直接與分隔膜上的微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3, LC3)或γ-氨基丁酸受體相關(guān)蛋白(gamma-aminobutyric acid receptor-associated protein, GABARAP)結(jié)合，形成自噬體，進(jìn)而啟動線粒體自噬[23]。其二， 受HIF-1激活的Bnip3、Nix可與Bcl-2結(jié)合，將Beclin1從Beclin1/Bcl-2復(fù)合物中釋放出來，觸發(fā)分隔膜的形成，并在線粒體外膜蛋白Fundc1協(xié)助下，將目標(biāo)線粒體吞噬[24]。此外，Bnip3可與E3泛素連接酶Parkin結(jié)合，募集Drp1與Parkin至線粒體，促進(jìn)線粒體分裂，進(jìn)而觸發(fā)線粒體自噬[25]。

若細(xì)胞處于持續(xù)或嚴(yán)重缺氧等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，Bnip3、Nix可通過多種機(jī)制觸發(fā)細(xì)胞凋亡：其一，Bnip3、Nix能夠與Bcl-2家族抗凋亡蛋白形成異源二聚體，變構(gòu)激活Bax/Bak，促進(jìn)其在線粒體外膜形成異四聚體通道(heterotetrameric channels)，釋放細(xì)胞色素C，并激活Caspase依賴的細(xì)胞凋亡通路[26-27]；其二，通過其羧基末端的跨膜結(jié)構(gòu)域(tranmembrane domain, TM)形成同源二聚體，與線粒體外膜緊密結(jié)合并打開線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)，降低線粒體膜電位，產(chǎn)生活性氧，介導(dǎo)非Caspase依賴的凋亡發(fā)生。另有研究指出，Bnip3是FoxO抑制mTORC1的下游調(diào)控靶點(diǎn)，長期的能量應(yīng)激可激活p38-FoxO-Bnip3信號通路而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[28]。

由此可見，缺氧應(yīng)激時(shí)細(xì)胞中高表達(dá)的Bnip3、Nix可通過不同的途徑調(diào)控線粒體自噬與細(xì)胞凋亡，決定細(xì)胞命運(yùn)。更為重要的是，Bnip3觸發(fā)的細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一是使線粒體去極化，而其誘導(dǎo)的線粒體自噬也可使線粒體去極化。目前已有研究表明[29]，Bnip3、Nix誘導(dǎo)過度的線粒體自噬可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。我們也可以這樣認(rèn)為：Bnip3、Nix可以調(diào)控缺氧應(yīng)激時(shí)線粒體自噬/細(xì)胞凋亡的互調(diào)節(jié)作用，維持線粒體質(zhì)量。在低氧應(yīng)激時(shí)，通過適度誘導(dǎo)線粒體自噬促進(jìn)細(xì)胞存活；當(dāng)環(huán)境進(jìn)一步惡化時(shí)，則誘導(dǎo)過度的線粒體自噬，觸發(fā)細(xì)胞凋亡。

2.2 Bcl-2家族蛋白通過PINK1-Parkin通路介導(dǎo)線粒體自噬/細(xì)胞凋亡互調(diào)節(jié)PINK1(PTEN-induced putative protein kinase 1)和Parkin在啟動線粒體自噬，特異性清除受損線粒體的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在健康的線粒體上，PINK1通過TIM/TOM復(fù)合物以電勢依賴的方式輸入線粒體內(nèi)膜，之后被蛋白水解酶迅速降解，表達(dá)受限[30]；而當(dāng)線粒體受損時(shí)，線粒體膜電位降低，阻止PINK1輸入至線粒體內(nèi)膜，在線粒體外膜累積，并募集胞質(zhì)中的Parkin[31]。Parkin遷移至線粒體后，泛素化修飾受損線粒體上電壓依賴型陰離子通道1(voltage-dependent anion channels 1, VDAC1)等蛋白，引導(dǎo)自噬受體p62/SQSTM1。p62/SQSTM1發(fā)揮適配器作用，將線粒體與分隔膜連接起來，引導(dǎo)分隔膜特異性識別并包裹線粒體，進(jìn)而啟動線粒體自噬[32]。

值得注意的是，Bcl-2家族可通過PINK1-Parkin通路參與線粒體自噬/細(xì)胞凋亡互調(diào)節(jié)的調(diào)控，影響線粒體質(zhì)量。Hollivill等[10]采用免疫熒光染色技術(shù)與免疫沉淀技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Bcl-2家族抗凋亡蛋白Bcl-xL、Mcl-1可特異性地與Parkin結(jié)合，阻礙Parkin遷移至損傷線粒體，從而抑制PINK1/Parkin復(fù)合物的形成，提高線粒體自噬性清除“閾值”，保護(hù)健康線粒體，有效預(yù)防過度的線粒體自噬對細(xì)胞造成的損傷。而在持續(xù)、嚴(yán)重應(yīng)激時(shí)，線粒體膜電位大幅度降低，線粒體質(zhì)量嚴(yán)重受損，超出線粒體自噬的防御應(yīng)激能力，Mcl-1可通過PINK1/Parkin泛素化并降解，進(jìn)而激活Bax/Bak通路，觸發(fā)細(xì)胞凋亡，抑制線粒體自噬[33]。因此，PINK1-Parkin通路或許是線粒體自噬與細(xì)胞凋亡互調(diào)節(jié)作用的交匯點(diǎn)。更為重要的是，Bcl-2家族蛋白可通過PINK1-Parkin通路介導(dǎo)線粒體自噬/細(xì)胞凋亡互調(diào)節(jié)，其具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

3 Bcl-2家族蛋白與線粒體質(zhì)量的動態(tài)控制

線粒體在細(xì)胞內(nèi)彼此連接，不斷分裂、融合，形成一個(gè)動態(tài)的管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有高度的可塑性。單個(gè)線粒體及線粒體網(wǎng)絡(luò)的形態(tài)取決于線粒體分裂與融合的動態(tài)平衡，以滿足細(xì)胞分化、繁殖、生長及環(huán)境變化時(shí)不同的生理需求[34]。線粒體分裂可產(chǎn)生兩個(gè)膜電位不均勻的子線粒體，正常膜電位的線粒體可與線粒體網(wǎng)絡(luò)融合，促進(jìn)線粒體間物質(zhì)交換，減輕外界環(huán)境變化對線粒體的損傷，維持線粒體完整性[8]；而膜電位較低的線粒體則通過線粒體自噬清除，這樣線粒體就進(jìn)行選擇性自噬。因此，線粒體分裂與融合是線粒體自噬前的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可實(shí)現(xiàn)線粒體質(zhì)量的動態(tài)控制[4]。當(dāng)線粒體由分裂與融合的動態(tài)平衡轉(zhuǎn)向提高分裂而降低融合時(shí)，可促進(jìn)新線粒體的產(chǎn)生，并將衰老、受損等具有融合缺陷的線粒體隔離、特異性清除。通過線粒體分裂、融合與線粒體自噬的相互協(xié)調(diào)，在最大程度保留健康線粒體的同時(shí)，去除功能障礙的線粒體，最終完成線粒體數(shù)量與質(zhì)量的雙重調(diào)控。

線粒體分裂、融合與高度保守的GTP蛋白家族有關(guān)。線粒體分裂只涉及線粒體外膜的分裂，其相關(guān)蛋白主要有分裂蛋白1(fission 1, Fis1)，線粒體分裂因子(mitochondrial fission factor, Mff)和動力相關(guān)蛋白1(dynammin-related protein 1, Drp1)等。在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)線粒體外膜蛋白Fis1、Mff招募，胞質(zhì)中的Drp1富集于線粒體外膜潛在分裂點(diǎn)，并形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，啟動線粒體的分裂[35]。而線粒體融合分別經(jīng)過線粒體外膜的融合與線粒體內(nèi)膜的融合兩部分。線粒體融合蛋白1(mitofusin 1, Mfn1)與線粒體融合蛋白2(mitofusin 2, Mfn2)是線粒體外膜融合的關(guān)鍵分子，在果蠅和酵母中的同源蛋白只有一個(gè)，即Fzo(Fuzzy onions)。Mfn1/Mfn2通過其α螺旋區(qū)在線粒體外膜形成同源或異源二聚體，將兩個(gè)要融合的線粒體錨定在一起，進(jìn)而融合[36]。而線粒體內(nèi)膜的融合主要由位于線粒體膜間隙的視神經(jīng)萎縮蛋白1(optic atrophy protein 1, OPA1)介導(dǎo)，其酵母同源物為Mgmlp。OPA1的主要功能是維持線粒體嵴結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，對于融合線粒體內(nèi)膜的重構(gòu)起重要作用[35]。

研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2家族蛋白參與線粒體分裂、融合的調(diào)控。最初，Bcl-2家族蛋白對線粒體動態(tài)變化的調(diào)節(jié)主要集中于細(xì)胞凋亡發(fā)生的過程中。Lu等[37]發(fā)現(xiàn)秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans，C.elegans)凋亡細(xì)胞內(nèi)，Bcl-2家族抗凋亡蛋白CED-9可與BH3-only結(jié)構(gòu)域蛋白EGL-1形成復(fù)合物，募集Drp1至線粒體上，促進(jìn)線粒體分裂。Wasiak等[38]采用不同細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在凋亡早期，Bax/Bak激活可促進(jìn)Drp1定位于線粒體外膜，加強(qiáng)線粒體分裂活性。Bak也可與線粒體融合蛋白相互作用。當(dāng)細(xì)胞受到凋亡信號刺激時(shí)，Bak表達(dá)上調(diào)，與Mfn1作用加強(qiáng)，促進(jìn)線粒體片段化，改變線粒體外膜通透性，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞凋亡；但其BH3結(jié)構(gòu)域突變時(shí)，同一條件下的線粒體片段化程度降低，細(xì)胞凋亡受到抑制[39]。

越來越多的研究表明，Bcl-2家族蛋白可參與健康細(xì)胞內(nèi)線粒體動態(tài)變化的調(diào)控。Bcl-2家族抗凋亡蛋白Bcl-xL、Mcl-1能夠抑制Bax/Bak誘導(dǎo)的細(xì)胞色素C的釋放，卻不能阻止同一細(xì)胞內(nèi)Bax/Bak依賴的線粒體片段化，表明Bax/Bak介導(dǎo)的線粒體片段化并不依賴于細(xì)胞凋亡的發(fā)生[40]。實(shí)際上，Bax/Bak在維持正常細(xì)胞內(nèi)的線粒體形態(tài)上發(fā)揮重要作用。將Bax/Bak雙敲除小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(Bax/Bak DKO MEFs)、乳鼠腎臟細(xì)胞(Bax/Bak DKO BMKs)與同品系野生小鼠對應(yīng)細(xì)胞系比較，發(fā)現(xiàn)Bax/Bak雙敲除細(xì)胞中的線粒體較短，且線粒體片段增加，在形態(tài)上存在結(jié)構(gòu)性缺陷[11]。另有研究表明，神經(jīng)元內(nèi)Bcl-xL的表達(dá)既可誘導(dǎo)Drp1依賴的線粒體分裂發(fā)生，又可上調(diào)線粒體融合，從而提升線粒體分裂、融合速率，并通過線粒體自噬，加速線粒體更新，調(diào)控正常細(xì)胞內(nèi)線粒體的質(zhì)量[41]。綜上，Bcl-2家族可以通過介導(dǎo)線粒體分裂、融合，實(shí)現(xiàn)線粒體質(zhì)量的動態(tài)控制。

4 展望

線粒體自噬/細(xì)胞凋亡互調(diào)節(jié)以及線粒體分裂、融合的動態(tài)調(diào)控是細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下有效對抗線粒體損傷，實(shí)現(xiàn)線粒體質(zhì)量控制的重要機(jī)制。Bcl-2家族作為線粒體質(zhì)量控制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與線粒體形態(tài)、數(shù)量和質(zhì)量的多維調(diào)控，決定多種應(yīng)激條件下細(xì)胞的最終走向。

除前文述及的PINK1-Parkin和Bnip3相關(guān)通路外，Bcl-2家族亦可與鈣離子信號相互作用調(diào)節(jié)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的鈣庫[9]，參與調(diào)控線粒體自噬/細(xì)胞凋亡的互調(diào)節(jié)。此外，Bcl-2家族在細(xì)胞內(nèi)主要定位于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核周膜，在不同因素作用下分子構(gòu)象可發(fā)生改變，而影響其亞細(xì)胞定位[42]，這在Bcl-2家族調(diào)控線粒體功能的過程中發(fā)揮重要作用。綜上所述，細(xì)胞中存在一個(gè)以Bcl-2家族蛋白為中心，基于提升線粒體質(zhì)量的多層次、多環(huán)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制，而細(xì)胞應(yīng)激時(shí)Bcl-2家族調(diào)節(jié)線粒體自噬與細(xì)胞凋亡之間平衡的分子機(jī)制則有待進(jìn)一步深入研究。

[1] Palai T K, Mishra S R. Caspases: an apoptosis mediator[J].JAdvVetAnimRes, 2015, 2(1): 18-22.

[2] 李雪麗,劉建勛.線粒體與心肌缺血/再灌注損傷[J].中國藥理學(xué)通報(bào), 2012, 28(12): 1633-6.

[2] Li X L, Liu J X. Mitochondria and myocardial ischaemia/reperfusion injury[J].ChinPharmacolBull, 2012, 28(12): 1633-6.

[3] Han J Y,Kim J S, Son J H. Mitochondrial homeostasis molecules: regulation by a trio of recessive Parkinson’s disease genes[J].ExpNeurobiol, 2014,23(4): 345-51.

[4] Ashrafi G,Schwarz T L.The pathways of mitophagy for quality control and clearance of mitochondria[J].CellDeathDiffer, 2013, 20(1): 31-42.

[6] Dutta D, Calvani R, Bernabei R, et al. Contribution of impaired mitochondrial autophagy to cardiac aging: mechanisms and therapeutic opportunities[J].CircRes, 2012, 110(8): 1125-38.

[7] Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A, et al. Self-eating and self-killing: crosstalk between autophagy and apoptosis[J].NatRevMolCellBiol, 2007, 8(9): 741-52.

[8] Ni H M, Williams J A, Ding W X. Mitochondrial dynamics and mitochondrial quality control[J].RedoxBiol, 2015, 4: 6-13.

[9] Hardwick J M,Soane L. Multiple functions of Bcl-2 family proteins[J].ColdSpringHarbPerspectBiol, 2013, 5(2): a008722.

[10] Holliville E, Carroll R G, Cullen S P, et al. Bcl-2 family proteins participate in mitochondrial quality control by regulating Parkin/PINK1-dependent mitophagy[J].MolCell, 2014, 55(3): 451-66.

[11] Karbowski M, Norris K L, Cleland M M, et al. Role of Bax and Bak in mitochondrial morphogenesis[J].Nature, 2006, 443(7112): 658-62.

[12] Tolkovsky A M. Mitophagy[J].BiochimBiophysActa, 2009, 1793(9): 1508-15.

[13] Thomas R L,Gustafsson A B. Mitochondrial autophagy: an essential quality control mechanism for myocardial homeostasis[J].CircJ, 2013, 77(10): 2449-54.

[14] Won S J, Yen C H, Liu H S, et al. Justicidin A-induced autophagy flux enhances apoptosis of human colorectal cancer cells via class III PI3K and Atg5 pathway[J].JCellPhysiol, 2015, 230(4): 930-46.

[15] Green D R, Galluzzi L, Kroemer G. Mitochondria and the autophagy-inflammation-cell death axis in organismal aging[J].Science,2011, 333(6046): 1109-12.

[16] Gump J M, Thorburn A. Autophagy and apoptosis-what’s the connection[J].TrendsCellBiol, 2011, 21(7): 387-92.

[17] Kubli D A, Gustafsson ? B. Mitochondria and mitophagy: the yin and yang of cell death control[J].CircRes, 2012, 111(9): 1208-21.

[18] He C, Zhu H, Li H, et al. Dissociation of Bcl-2-Beclin1 complex by activated AMPK enhances cardiac autophagy and protects against cardiomyocyte apoptosis in diabetes[J].Diabetes, 2013, 62(4): 1270-81.

[19] Choubey V, Cagalinec M, Liiv J, et al. BECN1 is involved in the initiation of mitophagy: it facilitates PARK2 translocation to mitochondria[J].Autophagy, 2014, 10(6):1105-19.

[20] Wirawan E, Vande-Walle L, Kersse K, et al. Caspase-mediated cleavage of Beclin-1 inactivates Beclin-1-induced autophagy and enhances apoptosis by promoting the release of proapoptotic factors from mitochondria[J].CellDeathDis, 2010, 1: e18.

[21] Gottlieb R A, Gustafsson A B. Mitochondrial turnover in the heart[J].BiochimBiophysActa, 2011, 1813(7): 1295-301.

[22] Chipuk J E, Bouchier-Hayes L, Green D R. Mitochondrial outer membrane permeabilization during apoptosis: the innocent bystander scenario[J].CellDeathDiffer, 2006, 13(8): 1396-402.

[23] Thomas R L,Kubli D A,Gustafsson A B. Bnip3-mediated defects in oxidative phosphorylation promote mitophagy[J].Autophagy, 2011, 7(7): 775-7.

[24] Liu L, Feng D, Chen G, et al. Mitochondrial outer-membrane protein FUNDC1 mediates hypoxia-induced mitophagy in mammalian cells[J].NatCellBiol, 2012, 14(2): 177-85.

[25] Lee Y, Lee H Y, Hanna R A, et al. Mitochondrial autophagy by Bnip3 involves Drp1-mediated mitochondrial fission and recruitment of Parkin in cardiac myocytes[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol, 2011, 301(5): H1924-31.

[26] van Loo G, Saelens X, van Gurp M, et al. The role of mitochondrial factors in apoptosis: a Russian roulette with more than one bullet[J].CellDeathDiffer, 2002, 9(10):1031-42.

[27] Ray R, Chen G, Vande Velde C. BNIP3 heterodimerizes with Bcl-2/Bcl-XL and induces cell death independent of a Bcl-2 homology 3 (BH3) domain at both mitochondrial and nonmitochondrial sites[J].JBiolChem, 2000, 275(2):1439-48.

[28] Lin A, Yao J, Zhuang L, et al. The FoxO-BNIP3 axis exerts a unique regulation of mTORC1and cell survival under energy stress[J].Oncoqene, 2014, 33(24): 3183-94.

[29] Shi R Y,Zhu S H,Li V, et al. BNIP3 interacting with LC3 triggers excessive mitophagy in delayed neuronal death in stroke[J].CNSNeurosciTher,2014, 20(12):1045-55.

[30] Deas E, Plun-Favreau H, Gandhi S, et al. PINK1 cleavage at position A103 by the mitochondrial protease PARL[J].HumMolGenet, 2011, 20(5): 867-79.

[31] Kane L A, Lazarou M, Fogel A I, et al. PINK1 phosphorylates ubiquitin to activate Parkin E3 ubiquitin ligase activity[J].JCellBiol, 2014, 205(2):143-53.

[32] Koyano F, Okatsu K, Kosako H, et al. Ubiquitin is phosphorylated by PINK1 to activate parkin[J].Nature, 2014, 510(7503): 162-6.

[33] Carroll R G,Hollville E, Martin S J. Parkin sensitizes toward apoptosis induced by mitochondrial depolarization through promoting degradation of Mcl-1[J].CellRep, 2014, 9(4): 1538-53.

[34] van der Bliek A M, Shen Q, Kawajiri S. Mechanisms of mitochondrial fission and fusion[J].ColdSpringHarbPerspectBiol, 2013, 5(6): a011072.

[35] Ikeda Y, Shirakabe A, Brady C, et al. Molecular mechanisms mediating mitochondrial dynamics and mitophagy and their functional roles in the cardiovascular system[J].JMolCellCardiol, 2015, 78: 116-22.

[36] Khan M, Syed G H, Kim S J, et al. Mitochondrial dynamics and viral infections: A close nexus[J].BiochimBiophysActa, 2015, 1853(10Pt B):2822-33.

[37] Lu Y, Rolland S G, Conradt B. A molecular switch that governs mitochondrial fusion and fission mediated by the BCL2-like protein CED-9 of Caenorhabditis elegans[J].ProcNatlAcadSciUSA, 2011, 108(41): E813-22.

[38] Wasiak S, Zunino R, McBride H M. Bax/Bak promote sumoylation of Drp1 and its stable association with mitochondria during apoptotic cell death[J].JCellBiol, 2007, 177(3): 439-50.

[39] Brooks C, Wei Q, Feng L, et al. Bak regulates mitochondrial morphology and pathology during apoptosis by interacting with mitofusins[J].ProcNatlAcadSciUSA, 2007, 104(28): 11649-54.

[40] Autret A,Martin S J. Bcl-2 family proteins and mitochondrial fission/fusion dynamics[J].CellMolLifeSci, 2010, 67(10): 1599-606.

[41] Berman S B, Chen Y B, Qi B, et al. Bcl-xL increases mitochondrial fission, fusion, and biomass in neurons[J].JCellBiol, 2009, 184(5): 707-19.

[42] Lindsay J, Esposti M D, Gilmore A P. Bcl-2 proteins and mitochondria—Specificity in membrane targeting for death[J].BiochimBiophysActa, 2011, 1813(4): 532-9.

On mitochondrial quality control regulated by Bcl-2 family

SUN Xiu-yu, LIU Li-ya, WU You-xi, HUANG Xiu-lan

(MinzuUniversityofChina,StateNationalitiesAffairsCommissionandDepartmentofEducationalKeyLaboratoryofMinorityTraditionalMedicine,Beijing100081,China)

Mitochondrial quality control is the important mechanism that regulates the morphology, quantity and quality of mitochondrial in cell to maintain cellular homeostasis and thus, cell survival and health. It has been revealed that members of Bcl-2 family are linked to mitochondrial function and integrity. Bcl-2 family proteins are the key regulators of mitochondrial quality control, participating in the signaling pathways regulating the crosstalk between mitophagy and apoptosis, as well as mitochondrial fission and fusion. This paper mainly reviews their impact on mitochondrial quality and the major signaling pathways regulated by Bcl-2 family proteins.

Bcl-2 family proteins; mitochondrial quality control; mitophagy; apoptosis; mitochondrial fission and fusion; Bnip3; PINK1-Parkin pathway

時(shí)間：2015-11-24 11:00 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20151124.1100.004.html

2015-07-13,

2015-09-25

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81173656，81470182)

孫秀玉(1988-)，女，博士生，研究方向：中藥/民族藥心血管藥理學(xué)，E-mail: sxy880423@126.com; 黃秀蘭(1964-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥/民族藥心血管藥理學(xué)，通訊作者，Tel: 010-68933254, E-mail: hxlcun@126.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.12.002

A

1001-1978(2015)12-1633-04

R-05；R329.24；R29.25；R341；R977.6