顧海濱

（廈門市第三醫(yī)院，福建 廈門 361100）

藥物磷脂復(fù)合物的研究進(jìn)展

顧海濱

（廈門市第三醫(yī)院，福建 廈門 361100）

藥物磷脂復(fù)合物是藥物和磷脂分子通過電荷遷移作用而形成的較為穩(wěn)定的化合物或絡(luò)合物，它可改變母體藥物的理化性質(zhì)，提高生物利用度，且制備方法簡單。制備復(fù)合物所用的磷脂為大豆磷脂或動(dòng)物磷脂。天然磷脂主要來源大豆類植物或動(dòng)物的皮、腦和肝臟，一般以從大豆和動(dòng)物肝臟中提取得到的磷脂為好。磷脂的結(jié)構(gòu)中磷原子上羥基中的氧原子有較強(qiáng)的得電子的傾向，而氮原子有較強(qiáng)的失電子的傾向，因此在一定條件下，可與一定結(jié)構(gòu)的藥物生成復(fù)合物。自 20 世紀(jì) 80 年代以來，磷脂復(fù)合物逐漸引起重視，其研究日益深入。本文就藥物磷脂復(fù)合物的作用特點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、應(yīng)用等研究進(jìn)展作一綜述。

磷脂；復(fù)合物；進(jìn)展

1　藥物磷脂復(fù)合物的主要作用特點(diǎn)

1.1增強(qiáng)藥理作用，提高藥物的生物利用度：藥物磷脂復(fù)合物能改善一些藥物在胃腸道中或經(jīng)皮吸收，故可獲得較高的血藥濃度且能達(dá)到體內(nèi)消除較慢的效果，使生物利用度得到顯著提高[1]。Gatti等采用高效液相色譜法，分別考察了健康志愿者口服水飛薊素及其磷脂復(fù)合物后的血漿藥物濃度。結(jié)果表明，水飛薊素磷脂復(fù)合物的Tmax、Cmax與水飛薊素相比更長、更高，體內(nèi)的生物利用度得到提高[2]。一群受試者分別服用綠茶磷脂復(fù)合物（Greenselect phytosome）和綠茶提取物（Greemselect）后發(fā)現(xiàn)，前者體內(nèi)的兒茶素水平更高，從而表現(xiàn)出更強(qiáng)的清除自由基的能力[3]。王堅(jiān)苗等[4]發(fā)現(xiàn)銀杏酮酯卵磷脂復(fù)合物對腦缺血損傷的保護(hù)效果明顯優(yōu)于等劑量（總黃酮）的銀杏磷脂混合物和杏靈顆粒。

1.2延緩釋放藥物：黃酮類藥物的酚羥基在肝臟中因容易發(fā)生葡萄糖甲基化或醛酸化等結(jié)合反應(yīng)而代謝失活，而黃酮苷-磷脂復(fù)合物則可在體內(nèi)以分解為原藥的形式緩慢釋放，從而可以達(dá)到延長藥效的目的。有研究表明，甘草次酸磷脂復(fù)合物給藥24 h后其抗炎活性大大高于甘草次酸單體[5]，透皮實(shí)驗(yàn)表明：丹皮酚磷脂復(fù)合物相對丹皮酚而言，持續(xù)的藥效時(shí)間更長，具有一定程度上的緩釋效果[6]。

1.3促進(jìn)藥物對皮膚的滲透

磷脂復(fù)合物因較原藥脂溶性增加而對皮膚的滲透性增強(qiáng)，易于穿透表皮屏障，進(jìn)入真皮。在真皮層內(nèi)，復(fù)合物解復(fù)合，游離藥物積聚并緩慢釋放，一方面延長藥效，一方面減輕藥物本身的不良反應(yīng)。馬云淑等[7]將葛根素及其磷脂復(fù)合物分別進(jìn)行小鼠體外透皮實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明：葛根素磷脂復(fù)合物的透皮速率大于純葛根素，從二者的經(jīng)時(shí)滲透累積量來看，磷脂復(fù)合物在實(shí)驗(yàn)第一個(gè)小時(shí)內(nèi)的滲透量大于葛根素，以后滲透累積量增加漸緩，總體來說葛根素磷脂復(fù)合物經(jīng)皮滲透能在短時(shí)間內(nèi)較快地達(dá)到一定藥量，隨后緩慢持久地釋放藥物磷脂復(fù)合物。作為中間劑型，可用于制備口服制劑如片劑、膠囊劑、糖漿劑、顆粒劑、口服液等，也可制成適合局部用藥的乳劑、凝膠、水分散體等。

1.4降低不良反應(yīng)和刺激性：由于磷脂可以與藥物中具有不良反應(yīng)和刺激性的基團(tuán)作用或磷脂中的長碳鏈可以將這些基團(tuán)包裹的緣故，使得藥物的不良反應(yīng)及刺激性明顯下降。許建文等對水飛薊賓-磷脂酞膽堿復(fù)合物的急性毒性的研究表明：復(fù)合物的安全范圍很大，安全性好。復(fù)合物并非無毒性，其具有可測的LD50，并且Dmin和Dmax距離很近，其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究[8]。

2　藥物磷脂復(fù)合物的藥代動(dòng)力學(xué)研究

藥物磷脂化后由于其親脂性增加，導(dǎo)致藥物與細(xì)胞膜的親和力加強(qiáng)，使得口服性的藥物更加易于進(jìn)入小腸細(xì)胞，增強(qiáng)吸收，最終提高藥物的生物利用度。對于很多水溶性好吸收卻較差的藥物來說，藥物磷脂化后可明顯改善藥物對細(xì)胞的親和性。

江永南等[9]在實(shí)驗(yàn)中分別給予大鼠100 mg/mL的藥物含量的淫羊藿黃酮及其磷脂復(fù)合物，得出二者在后續(xù)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中表現(xiàn)了顯著差異的淫羊藿營的血漿藥物峰濃度，淫羊藿黃酮的Cmax為9.0 mg/mL，AUC為62.5 mg/（h?L），而其磷脂復(fù)合物的Cmax為28.0 mg/mL，AUC為156.l mg/（h?L），較前者提高了2.5倍，而達(dá)到最大血藥濃度時(shí)間和消除半衰期沒有顯著性差異。實(shí)驗(yàn)表明：淫羊藿黃酮磷脂復(fù)合物可明顯改善淫羊藿在大鼠體內(nèi)的吸收，能有效提高淫羊藿的生物利用度。

在對黃芩苷磷脂復(fù)合物進(jìn)行研究的動(dòng)物試驗(yàn)中，大鼠口服黃芩苷及黃芩苷磷脂復(fù)合物后，用高效液相測定血漿中黃芩苷含量，復(fù)合物組的Cmax是黃芩苷組2倍多，且復(fù)合物在體內(nèi)消除慢，血藥濃度能較長時(shí)間里保持高濃度。這說明制成復(fù)合物后能促進(jìn)黃芩苷的吸收[10]。

3　藥物磷脂復(fù)合物的藥效學(xué)研究

經(jīng)國內(nèi)外諸多研究證明，磷脂復(fù)合物作為新的一種藥物制劑，表現(xiàn)了較好的藥效。國內(nèi)外對水飛薊賓-磷脂復(fù)合物表現(xiàn)了較高的興趣，一些實(shí)驗(yàn)[11]開展的體外實(shí)驗(yàn)表明：水飛薊賓-磷脂復(fù)合物能夠較快進(jìn)入肝細(xì)胞，保護(hù)肝細(xì)胞遠(yuǎn)離MDA（細(xì)胞膜降解的最終產(chǎn)物），同時(shí)也呈現(xiàn)了較好的量效關(guān)系；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則再次證實(shí)：水飛薊賓-磷脂復(fù)合物對于高脂肪飲食等引起的肝損具有更好的保護(hù)作用。國外已經(jīng)將水飛薊賓-磷脂復(fù)合物用于臨床，在臨床研究中Thomas等[12]給前列腺癌患者口服水飛薊賓-磷脂復(fù)合物，每天2.5～20 g，三次服用，給藥1個(gè)療程（4周），結(jié)果顯示：前列腺癌患者能夠很好的耐受，對照實(shí)驗(yàn)中沒有出現(xiàn)肝毒性癥狀。

Wu等[13]采用四氯化碳致小鼠急性肝損傷的病理模型，考察黃芩苷磷脂復(fù)合物高、中、低3個(gè)劑量對小鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶活性的影響，結(jié)果顯示黃芩苷磷脂復(fù)合物在大鼠體內(nèi)的分布特性與黃芩苷類似，在各臟器組織中均有分布，但在胃、腎臟和血漿中的分布相對較多，抗肝損傷活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃芩苷磷脂復(fù)合物隨劑量增加其抑制酶活性的作用增強(qiáng)，復(fù)合物的低劑量對GPT的活性具有顯著性降低作用，中、高劑量則有非常顯著的降低作用。

韓玉梅[14]制備的苦參素磷脂復(fù)合物較純藥苦參素及陽性藥拉米夫定而言，具有更強(qiáng)的抑制鴨乙肝病毒復(fù)制的作用，且停藥后沒有出現(xiàn)病毒載量升高的反彈現(xiàn)象。江永南[15]等制備了淫羊藿黃酮磷脂復(fù)合物，并研究了其對防治大鼠骨丟失的藥效。通過測定大鼠骨密度，血清中雌二醇的含量以及血清中白細(xì)胞介素-6（IL-6）的含量，發(fā)現(xiàn)淫羊藿黃酮磷脂復(fù)合物可有效的改善患骨質(zhì)疏松癥大鼠的骨密度，降低IL-6水平的同時(shí)提高了血清中雌二醇的含量。

4　藥物磷脂復(fù)合物的應(yīng)用

目前，藥物磷脂復(fù)合物已應(yīng)用于普通藥用劑型中，如已經(jīng)適于口服應(yīng)用的糖漿劑、片劑、膜劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液和適合局部用藥的乳劑、凝膠、水分散體等。

4.1抗原抗體蛋白磷脂復(fù)合物：磷脂在免疫學(xué)中可作為疫苗輔助劑或抗原載體，一個(gè)疫苗應(yīng)同時(shí)含有B細(xì)胞和T細(xì)胞的抗原決定部位，這時(shí)才能刺激抗體的產(chǎn)生。如果能夠?qū)⒑蠦細(xì)胞和T細(xì)胞抗原決定部位的蛋白結(jié)合到一個(gè)分子上，就可得到相應(yīng)的疫苗。磷脂是結(jié)合抗原蛋白B細(xì)胞和T細(xì)胞的抗原決定部位的橋梁，使二者之間產(chǎn)生分子間的結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)，作用的結(jié)果可使產(chǎn)生的抗體效價(jià)提高。如膽甾醇-PC-皂角苷復(fù)合物作為疫苗輔助劑與疫苗同時(shí)使用可明顯降低疫苗的不良反應(yīng)[16]。磷脂與多糖類物質(zhì)如殼多糖、海藻酸鹽等形成輔助劑再與抗原形成復(fù)合物，該復(fù)合物可明顯提高抗原的免疫作用[17]。

4.2蛋白質(zhì)多肽類藥物磷脂復(fù)合物：將蛋黃卵磷脂與類似內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)的多肽作用形成復(fù)合物，對預(yù)防和治療內(nèi)毒素引起的中毒有一定的療效。Collins等報(bào)道將一個(gè)蛋白質(zhì)與帶負(fù)電荷的磷脂形成復(fù)合物后，可極大提高蛋白質(zhì)的二級、三級結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，可防止由加熱引起的凝聚、變性和失活。有研究[18]認(rèn)為兩種特殊的多肽與磷脂形成復(fù)合物過程中，肽鏈的N-末端及C-末端起到了一定的作用。將脂蛋白與磷脂制成復(fù)合物后，注入缺乏脫輔基蛋白E的小鼠體內(nèi)，可完全抑制小鼠由高膽固醇飲食誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化，并明顯降低血管內(nèi)類脂的含量[19]。

4.3非甾體抗炎藥物的磷脂復(fù)合物：非甾體抗炎藥物大多是離子型藥物，脂溶性較差，透皮吸收較困難，與磷脂形成復(fù)合物后其油水分配系數(shù)明顯增大，從而改善了其對皮膚的滲透性，如吲哚美辛透皮系數(shù)為0.57×10-3cm/h，成磷脂復(fù)合物后增大為1.19×10-3cm/h。為延長雙氯芬酸的抗炎作用，有報(bào)道將其制成磷脂復(fù)合物的栓劑應(yīng)用，先將磷脂與甘油酯基質(zhì)混勻，在80 ℃下將雙氯芬酸溶解于熔化的基質(zhì)中，再于10 ℃固化。帶負(fù)電荷的雙氯芬酸在基質(zhì)中與帶正電荷的磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺形成復(fù)合物，該栓劑的消除半衰期由單獨(dú)使用甘油酯基質(zhì)的0.9 h變?yōu)?.9 h，顯著延長了藥物作用時(shí)間[20]。

4.4金屬離子磷脂復(fù)合物：磷脂可與多種金屬離子形成復(fù)合物，如Zn-PC復(fù)合物可作為靶向脂質(zhì)體的釋藥引發(fā)劑，在一定條件下，將鉑的環(huán)己二胺丙二酸鹽放入含有磷脂的溶液中反應(yīng)，可形成Pt-DP-PC復(fù)合物，該復(fù)合物具有一定的抗癌活性[21]。

4.5中藥活性成分磷脂復(fù)合物：中藥活性成分磷脂復(fù)合物首先用于化妝品，現(xiàn)已擴(kuò)展到藥物制劑行業(yè)。目前，國內(nèi)對磷脂復(fù)合物的研究相繼開展起來，對很多適合做成磷脂復(fù)合物的中藥，如水飛薊賓、葛根素、靛玉紅、淫羊藿黃酮、銀杏提取物、燈盞花素、人參總皂苷、黃芩苷等都已進(jìn)行了復(fù)合物的制劑學(xué)研究[22-24,29-31]。但是，這些都還僅僅局限在實(shí)驗(yàn)室研究階段，尚未做成產(chǎn)品上市。而國外的研究也進(jìn)行得如火如荼[25-28]，已有很多產(chǎn)品上市，包括水飛薊素、水飛薊賓、甘草次酸、綠茶提取物、銀杏提取物、葡萄籽提取物、人參提取物、山楂提取物等數(shù)10種磷脂復(fù)合物的專利及保健品，且有硬膠囊、軟膠囊、霜?jiǎng)⒛z、顆粒、乳劑等多種劑型。意大利醫(yī)藥公司開發(fā)的水飛薊賓磷脂復(fù)合物（IDB-1016）已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段，有望作為新藥上市。

中藥活性成分磷脂復(fù)合物的研發(fā)被視為傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域的一個(gè)重大突破，作為一種新的有潛力的給藥系統(tǒng)，中藥活性成分磷脂復(fù)合物具有重要的理論意義和良好的應(yīng)用前景。

5　結(jié) 語

近二三十年來，將藥物制備成藥物磷脂復(fù)合物已成為增強(qiáng)藥理作用，減少藥物的刺激性，降低藥物的不良反應(yīng)的一種有效手段。隨著磷脂復(fù)合物研究越來越受到人們的關(guān)注，磷脂復(fù)合物作為一種新的有潛力的給藥系統(tǒng)，藥物磷脂復(fù)合物無疑具有良好的應(yīng)用前景。

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