朱佩綜述，袁晉青審校

抗血小板藥物與消化道損傷的研究進展

朱佩綜述，袁晉青審校

抗血小板藥物可有效減少動脈粥樣硬化疾病的血栓栓塞事件，但也不同程度地增加消化道損傷的風險。本文將重點闡述抗血小板藥物與消化道損傷的研究進展，并為臨床決策提供建議。

綜述；血小板聚集抑制制劑；胃腸出血

大量研究證據顯示，抗血小板藥物可有效抑制動脈粥樣硬化性血栓形成，減少心腦血管事件發(fā)生，但同時導致消化道黏膜損傷，出現(xiàn)消化道潰瘍和穿孔，增加出血事件的發(fā)生率，嚴重時可致患者死亡。隨著全球心腦血管疾病發(fā)病率的升高，抗血小板藥物的大量應用明顯增加胃腸道并發(fā)癥的負擔。2008年發(fā)布的美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國胃腸病學會（ACG）/美國心臟病協(xié)會（AHA）抗血小板治療胃腸道風險的專家共識和2013年發(fā)表的抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識均推薦對需要接受抗血小板治療的患者進行消化道出血風險個體化評估[1，2]。隨著新型抗血小板藥物的相繼問世和大型臨床試驗研究結果的發(fā)表，如何平衡缺血事件和消化道損傷的風險以獲得臨床凈獲益仍然是研究的熱點，本文擬就該問題作一綜述。

1　抗血小板藥物與消化道損傷

阿司匹林可抑制環(huán)氧化酶活性，減少前列腺素的合成，導致其介導的胃腸道黏膜屏障減弱，也可以直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護屏障，并使白三烯等細胞毒性物質釋放增多，進而刺激損傷胃腸道黏膜屏障[2]。一項納入9個隨機臨床試驗的薈萃分析顯示，阿司匹林用于一級預防時，消化道出血的發(fā)生率增加1.37倍[3]。

除了消化道出血，阿司匹林導致的無癥狀消化道損傷的發(fā)生率也增加4倍[4]。Yeomans等[5]入選187例服用阿司匹林28天以上但未服用消化道粘膜保護劑或抑酸藥物的患者，胃鏡顯示消化道潰瘍的發(fā)生率10.7%，3個月后復查胃鏡顯示：新發(fā)消化道潰瘍的發(fā)生率為7.1%。若假設潰瘍的發(fā)生率為線性增長，則消化道潰瘍的年發(fā)生率可達28%，其中，只有20%的消化道潰瘍患者有癥狀。

阿司匹林相關的上消化道損傷的獨立危險因素包括：大劑量阿司匹林，合并應用其它非甾體抗炎藥、抗凝藥或皮質類固醇，幽門螺桿菌感染，消化道潰瘍史，高齡，存在其它嚴重疾病，吸煙、過量飲酒，藥物濫用，情感壓力等[6]。這些因素使胃酸分泌量增加，導致潰瘍形成，最終引起黏膜屏障受損。

此外，阿司匹林也增加下消化道損傷，其發(fā)生率與上消化道損傷類似，而下消化道損傷的死亡率相比上消化道損傷更高[7]。阿司匹林導致下消化道損傷的機制考慮與腸道炎癥和通透性增加有關，并且呈劑量依賴性[8]。Smecuol等[9]入選20例健康志愿者（年齡19～64歲），服用14天腸溶阿司匹林前后行小腸膠囊腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)50%的患者出現(xiàn)腸粘膜損傷，包括出現(xiàn)淤血點、糜爛、潰瘍或伴潰瘍出血，提示短期應用低劑量阿司匹林也可造成小腸黏膜受損。合并結腸憩室為下消化道出血最常見的原因，約占30%～40%，Yuhara等[10]等進行的一項薈萃分析顯示：結腸憩室患者口服阿司匹林可使得憩室出血的風險增加1.73倍。

氯吡格雷是噻吩并吡啶類P2Y12受體拮抗劑，目前氯吡格雷是否損傷消化道黏膜尚不明了。部分研究認為：氯吡格雷并不直接損傷消化道粘膜，但可通過抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內皮生長因子導致新生血管生成受阻，影響潰瘍愈合，加重已有的胃腸道黏膜損傷，包括非甾體消炎藥、幽門螺桿菌感染等導致的消化道損傷[2]。

CAPRIE研究入選19 185例動脈粥樣硬化患者，隨機分為氯吡格雷組和阿司匹林組，平均治療1.6年，氯吡格雷組相比阿司匹林組消化道出血事件降低31.8%（0.7% vs.1.1%，P=0.012）[11]。而另一些觀察性研究則顯示氯吡格雷與阿司匹林的消化道潰瘍出血風險相當或更高。Tsai等進行的觀察性研究比較了氯吡格雷和阿司匹林的上消化道損傷風險，結果發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷組癥狀性上消化道潰瘍的發(fā)生率高于阿司匹林組（39% vs 24%，P=0.007）[12]。 Chan等[13]在亞洲人群中進行的12個月的隨機雙盲對照試驗證實，對于有消化道潰瘍出血史的患者，潰瘍愈合后應用阿司匹林和奧美拉唑，其消化道出血風險顯著低于單用氯吡格雷組（0.7% vs 8.6%，P=0.001）。因此，2008年發(fā)布的ACCF/ACG/AHA抗血小板治療胃腸道風險的專家共識也不推薦在高出血風險患者單獨應用氯吡格雷作為預防阿司匹林再發(fā)出血的替換用藥[1]。

與阿司匹林類似，氯吡格雷也同時增加上消化道出血和下消化道出血的風險。Lin等從100 000例隨機分組的隊列研究數據中入選3 238例服用氯吡格雷的患者和12 952例未服用者，研究發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷組相比對照組，上消化道出血風險增加3.66倍，下消化道出血風險增加3.52倍。氯吡格雷相關的上消化道出血的獨立危險因素包括：高齡、慢性腎臟病、消化道潰瘍出血病史、聯(lián)合應用阿司匹林和其他非甾體抗炎藥。氯吡格雷相關的下消化道出血的獨立危險因素包括：高齡、慢性腎臟病、消化道潰瘍出血病史、聯(lián)合應用阿司匹林和選擇性5羥色胺再吸收抑制劑[14]。

阿司匹林和氯吡格雷的反應個體差異性大，部分血小板抑制水平極低，可能增加潛在心血管不良事件的風險。對血小板活化和血栓形成的認識促進了各種新型抗血小板藥物的問世。普拉格雷和替格瑞洛為目前獲批的新型口服抗血小板藥物的代表。

普拉格雷是第三代噻吩并吡啶類藥物，經肝臟代謝后可與血小板P2Y12受體不可逆性結合，相比于等劑量的氯吡格雷，普拉格雷抗血小板的作用更強更持久，個體差異也更小。TRITON-TIMI38研究入選13 608例擬行冠狀動脈（冠脈）介入治療的急性冠脈綜合征（ACS）患者，研究發(fā)現(xiàn)：與氯吡格雷相比，普拉格雷使15個月心血管死亡、心肌梗死及卒中的聯(lián)合終點降低19%（P=0.0004），但顯著增加出血風險（P=0.002）[15]，其中消化道出血風險也明顯增高（P=0.05）[16]。TRILOGY-ACS研究入選9 326例保守治療的ACS患者，研究結果顯示：普拉格雷與氯吡格雷相比無明顯獲益（P=0.21），兩組患者的嚴重出血事件發(fā)生率也無明顯差異[17]。2009年美國食品與藥品管理局（FDA）批準普拉格雷用于冠脈介入治療的患者，需提醒關注出血并發(fā)癥。

替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑，無需代謝轉化，可逆性地作用于血小板P2Y12受體，相比氯吡格雷抗血小板效應更強效持久，基因多態(tài)性影響小。PLATO研究證實：與氯吡格雷相比，在ACS患者中應用替格瑞洛顯著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的聯(lián)合終點（P=0.00001）[18]，且大出血風險無明顯差異（P=0.434），但替格瑞洛顯著增加非冠脈旁路移植術（CABG）相關大出血風險達19%～25%（P=0.03），消化道出血的風險也較氯吡格雷增高（P=0.045）[19]。對于亞洲人群應用替格瑞洛的安全性，Kang等[20]入選PLATO研究中1 106例亞洲患者和17 515非亞洲患者，發(fā)現(xiàn)相比氯吡格雷，替格瑞洛的主要出血風險在亞洲與非亞洲人無顯著差異（1.02% vs 1.04%, P=0.938）。PEGASUS-TIMI 54研究入選21 162例急性心肌梗死的患者，隨機分為90 mg及60 mg替格瑞洛組以及安慰劑組，平均隨訪33個月，結果顯示替格瑞洛增加心肌梗死溶栓治療臨床試驗（ TIMI）主要出血風險明顯升高（90 mg組2.60%，60 mg組2.30%，安慰劑組1.06%，與安慰劑組比均P＜0.001）, 但未增加致死性出血或顱內出血的風險（分別為0.63%，0.71%，0.60%）[21]。 因此，對于高出血風險患者，應當謹慎選擇替格瑞洛等藥物。

2　抗血小板藥物消化道損傷的特點

抗血小板藥物導致的消化道損傷的臨床表現(xiàn)差異較大，輕者僅表現(xiàn)為消化不良或燒心，重者可致消化道出血甚至穿孔。流行病學研究發(fā)現(xiàn)65歲以上老年人每年出現(xiàn)消化道穿孔的發(fā)生率為3/10 000，其中超過1/3與應用阿司匹林有關[22]。

抗血小板藥物導致的消化道損傷通常認為呈劑量依賴性[23]。阿司匹林劑量分別為100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d和500 mg/d時，上消化道出血風險依次增加2.7倍、3.8倍、6.1倍和7.5倍[24]。而隨著阿司匹林劑量增加，抗血栓作用并未增加，消化道損傷風險卻明顯增加[25]。因此，2008年ACCF/ ACG/AHA聯(lián)合專家共識建議對于高出血風險患者，不推薦阿司匹林劑量大于81 mg/d[1]。

抗血小板藥物服藥后一年內為消化道損傷的多發(fā)階段，尤其以前3個月消化道出血風險最高。抗血小板藥物相關的上消化道損傷多見于胃竇[26]，而下消化道損傷多見于結腸[10]。

幽門螺桿菌感染可加重阿司匹林的消化道損傷。MAGIC研究顯示幽門螺桿菌感染者，使阿司匹林的消化道潰瘍風險增加1.83倍[27]。因此，推薦對既往有消化道不適的患者，在處方阿司匹林之前，進行幽門螺桿菌感染篩查，并預防性使用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑[6]。

老年患者是消化道損傷的高危人群。研究顯示年齡每增長1歲，消化道出血風險增加2.3%[2]。一項納入22個臨床試驗共112 000例患者的薈萃分析結果顯示：年齡每增長10歲，顱外大出血的風險增加2.15倍[28]。

經皮冠脈介入治療術后服用雙聯(lián)抗血小板藥物可減少嚴重不良心血管事件[29]，但聯(lián)合應用抗血小板治療或抗栓治療增加上下消化道損傷風險。一項納入61個隨機臨床試驗的薈萃分析顯示，阿司匹林導致使上消化道出血風險增加1.55倍，而聯(lián)合應用氯吡格雷和抗凝藥物分別使上消化道出血風險增加1.86倍和1.93倍[30]。新近一項日本的前瞻性研究也顯示聯(lián)合應用阿司匹林與氯吡格雷使得下消化道憩室出血的風險增加4.1倍[31]。

3　抗血小板藥物消化道損傷的預防和處理

出血風險評估已成為ACS指南推薦的重要一環(huán)，識別出血高?；颊?，選擇有效預防策略可降低出血風險。2011年歐洲心臟病學會（ESC）非ST段抬高型ACS指南及2014年AHA/ ACC非ST段抬高型心肌梗死指南均使用CRUSADE評分和GRACE評分來對患者預后和出血風險進行評估[32]。

當經皮介入治療術后出現(xiàn)急性上消化道大出血時，應采取積極的救治策略，具體措施包括：維持生命體征平穩(wěn)，靜脈應用質子泵抑制劑，必要時可輸血治療；停用抗血小板藥物及抗凝藥物；在標準治療的同時，建議24 h內行內窺鏡檢查；評估再出血風險：（1） 再出血低?；颊撸糁Ъ苎ê凸诿}缺血風險高，可重啟抗血小板、抗凝治療；若低血栓風險，可重啟抗血小板治療；（2）再出血高?；颊?，若支架血栓和冠脈缺血風險高，在靜脈應用質子泵抑制劑的同時加用一種抗血小板藥物，3至5日后復查胃鏡；對于低血栓風險者，繼續(xù)靜脈應用質子泵抑制劑，24至48 h后再考慮是否加用一種抗血小板藥物；（3）繼續(xù)出血者，可應用抗凝藥物拮抗劑或輸注血小板，重復內窺鏡檢查，必要時考慮外科手術或栓塞治療。

抗血小板治療的患者發(fā)生上消化道出血是臨床面臨的重大疑難問題。目前尚沒有指南提供明確的具體建議如何停用抗血小板藥物以及何時恢復抗血小板藥物。對于高血栓風險患者，若消化道出血量不大，盡量避免完全停用抗血小板藥物。美國胃腸病學協(xié)會指南建議當出現(xiàn)消化道出血時，應該停用阿司匹林，如果阿司匹林是用于血管疾病的二級預防，在出血停止后盡早恢復阿司匹林（最理想為1～3 d內，保證在7 d內），同時長期應用質子泵抑制劑，如果阿司匹林是用于一級預防，則不建議繼續(xù)應用阿司匹林。歐洲心血管病協(xié)會指南也認為抗血小板藥物需在出血控制至少24 h后恢復使用，然而，指南也建議，如果局部措施可以完全止血，無需停用抗血小板藥物[33]。

4　展望

隨著幽門螺桿菌感染率的下降、對抗血小板藥物消化道損傷的重視、抑酸藥物及胃黏膜保護劑的應用，在過去10余年中，上消化道損傷的病例呈減少趨勢，而下消化道損傷的比例呈增加的趨勢[7]。對下消化道損傷機制的進一步認識以及預防策略仍需要進一步分析和討論。另外，目前獲批的新型口服抗血小板藥物在減少血管事件的同時，均不同程度增加消化道損傷的風險，對新型口服抗血小板藥物消化道損傷的機制還需要更多的試驗證據，另外，應用新型口服抗血小板藥物時，如何綜合評估患者的缺血和出血風險進行個體化治療以獲得臨床凈獲益仍值得進一步討論。

[1] Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on clinical expert consensus documents. Circulation, 2008, 118: 1894-1909.

[2] 抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組. 抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療 中國專家共識 (2102更新版 ). 中華內科雜志, 2013, 52: 264-270.

[3] Raju N, Sobieraj-Teague M, Hirsh J, et al. Effect of aspirin on mortality in the primary prevention of cardiovascular disease. Am J Med, 2011, 124: 621-629.

[4] Sostres C, Gargallo CJ, Lanas A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper and lower gastrointestinal mucosal damage. Arthritis Res Ther, 2013, 15: S3.

[5] Yeomans ND, Lanas a. I, Talley NJ, et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 22: 795-801.

[6] Cryer B, Mahaffey KW. Gastrointestinal ulcers, role of aspirin, and clinical outcomes: Pathobiology, diagnosis, and treatment. J Multidiscip Healthc, 2014, 7: 137-146.

[7] Lanas A, García-Rodríguez LA, Polo-Tomás M, et al. Time trends and impact of upper and lower gastrointestinal bleeding and perforation in clinical practice. Am J Gastroenterol, 2009, 104: 1633-1641.

[8] Lichtenberger LM, Phan T, Okabe S. Aspirin’s ability to induce intestinal injury in rats is dependent on bile and can be reversed if pre-associated with phosphatidylcholine. J Physiol Pharmacol, 2011, 62: 491-496.

[9] Smecuol E, Pinto Sanchez MI, Suarez A, et al. Low-dose aspirin affects the small bowel mucosa: results of a pilot study with a multidimensional assessment. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009, 7: 524-529.

[10] Yuhara H, Corley DA, Nakahara F, et al. Aspirin and non-aspirin NSAIDs increase risk of colonic diverticular bleeding: a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol. 2014, 49: 992-1000.

[11] Bhatt DL, Hirsch AT, Ringleb PA, et al. Reduction in the need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin. Am Heart J, 2000, 140: 67-73.

[12] Tsai TJ, Lai KH, Hsu PI, et al. Upper gastrointestinal lesions in patients receiving clopidogrel anti-platelet therapy. J Formos Med Assoc, 2012, 111: 705-710.

[13] Chan FKL, Ching JYL, Hung LCT, et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med. 2005, 352: 238-244.

[14] Lin CC, Hu HY, Luo JC, et al. Risk factors of gastrointestinal bleeding in clopidogrel users: a nationwide population-based study. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 38: 1119-1128.

[15] Wills BA, Dung NM, Loan HT, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes England Journal. N Engl JMed. 2007, 357: 2001-2015.

[16] Di Minno A, Spadarella G, Prisco D, et al. Antithrombotic drugs, patient characteristics, and gastrointestinal bleeding: Clinical translation and areas of research. Blood Rev, 2015, 29: 335-343.

[17] Roe MT, Armstrong PW, Fox KAA, et al. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med, 2012, 367: 1297-1309.

[18] 劉健, 郭靜萱. 抗血小板治療的爭議與共識. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 483-485.

[19] DiNicolantonio JJ, D’Ascenzo F, Tomek A, et al. Clopidogrel is safer than ticagrelor in regard to bleeds: a closer look at the PLATO trial. Int J Cardiol, 2013, 168: 1739-1744.

[20] Kang HJ, Clare RM, Gao R, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in Asian patients with acute coronary syndrome: A retrospective analysis from the platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial. Am Heart J, 2015, 169: 899-905.

[21] Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med, 2015, 372: 1791-1800.

[22] Taha AS, Angerson WJ, Prasad R, et al. Clinical trial: The incidence and early mortality after peptic ulcer perforation, and the use of lowdose aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 28: 878-885.

[23] Albeldawi M, Qadeer MA, Vargo JJ. Managing acute upper GI bleeding, preventing recurrences. Cleve Clin J Med, 2010, 77: 131-142.

[24] Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MT, et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal antiinflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut, 2006, 55: 1731-1738.

[25] Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192, 036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials. Am J Cardiol, 2005, 95: 1218-1222.

[26] Lanas A, Gargallo CJ. Management of low-dose aspirin and clopidogrel in clinical practice : a gastrointestinal perspective. J Gastroenterol, 2015, 50: 626-637.

[27] Uemura N, Sugano K, Hiraishi H, et al. Risk factor profiles, drug usage, and prevalence of aspirin-associated gastroduodenal injuries among high-risk cardiovascular Japanese patients: the results from the MAGIC study. J Gastroenterol, 2014, 49: 814-824.

[28] Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative metaanalysis of individual participant data from randomised trials. Lancet, 2009, 373: 1849-1860.

[29] 袁晉青, 許晶晶. 經皮冠狀動脈介入治療術后雙聯(lián)抗血小板治療時限的最新證據. 中國循環(huán)雜志, 2015, 30: 101-104.

[30] Lanas A, Wu P, Medin J, et al. Low doses of acetylsalicylic acid increase risk of gastrointestinal bleeding in a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011, 9: 762-768.

[31] Nagata N1, Niikura R, Aoki T, et al. Colonic diverticular hemorrhage associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, lowdose aspirin, antiplatelet drugs, and dual therapy. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29: 1786-1793.

[32] Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol, 2014, 64: e139-e228.

[33] Gutermann IK, Niggemeier V, Zimmerli LU, et al. Gastrointestinal bleeding and anticoagulant or antiplatelet drugs : systematic search for clinical practice guidelines. Medicine, 2015, 94: 1-6.

（編輯：常文靜）

國家“十二五”科技支撐計劃 （2011BAI11B07）；國家自然科學基金資助項目（81470486）

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朱佩 住院醫(yī)師 博士 主要從事心血管內科研究 Email: pipi813@126.com 通訊作者：袁晉青 Email: jqyuan29007@sina.com

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2015-08-17）