韓文可

（阜新礦業(yè)集團平安醫(yī)院，遼寧 阜新 123002）

1例治療耳聾患者多藥并用引發(fā)的嚴(yán)重遲緩血管神經(jīng)性水腫的相關(guān)性探討

韓文可

（阜新礦業(yè)集團平安醫(yī)院，遼寧 阜新 123002）

目的探討多藥并用引發(fā)的嚴(yán)重遲緩血管神經(jīng)性水腫的相關(guān)性。方法對相關(guān)檢查異常變化原因分析；對所用7種藥物進行相關(guān)性排查。結(jié)果本組病例反應(yīng)為發(fā)生在用藥后10 d，停藥后2 d出現(xiàn)的血管神經(jīng)性水腫反應(yīng)，符合激發(fā)性抗原-抗體反應(yīng)的時間規(guī)律，說明遲緩血管神經(jīng)性水腫反應(yīng)確與藥物的結(jié)構(gòu)組成有關(guān)，也與地塞米松的使用和停用有關(guān)；可排除的藥物：巴曲酶注射液、右旋糖酐40注射液、利多卡因注射液、地塞米松磷酸鈉；不能排除的藥物：血栓通注射液、左氧氟沙星注射液；高度相關(guān)性藥物：甲鈷胺注射液。結(jié)論臨床藥學(xué)人員從藥源性疾病的藥歷入手，進行相關(guān)性排查，可以減少藥源性疾病的發(fā)生，促進藥物的合理使用，簡單易行，值得推廣。

多藥并用；嚴(yán)重遲緩血管神經(jīng)性水腫

血管神經(jīng)性水腫（angioneurotic edema）亦稱巨型蕁麻疹（gianturticaria）或Quincke水腫，屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)局部反應(yīng)。藥物遲緩不良反應(yīng)時指在用藥后出現(xiàn)的，本病例反應(yīng)為發(fā)生在用藥后10 d，特別是停藥后2 d出現(xiàn)過敏反應(yīng)，符合激發(fā)性抗原-抗體反應(yīng)的時間規(guī)律，說明出現(xiàn)的血管神經(jīng)性水腫反應(yīng)確與藥物的結(jié)構(gòu)組成有關(guān)[1]。多藥并用引發(fā)的嚴(yán)重遲緩血管神經(jīng)性水腫的危害大，排查難，報道少見，筆者對其進行相關(guān)性探討，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 患者情況：患者女性，48歲，2 d前無明顯誘因雙耳聽力下降、耳鳴無頭痛、惡心、嘔吐，無眩暈，無耳漏，無發(fā)熱，未系統(tǒng)治療，于2014年1月9日以“以神經(jīng)性耳聾”收住我院五官科，平素健康狀態(tài)良好，既往無高血壓病史，無藥物過敏史，耳廓無異常，外耳道清潔、鼓膜完整、標(biāo)志清、乳突無壓痛。

1.1.2 入院時相關(guān)檢查：1月9日，WBC 7.6×109/L，紅細(xì)胞4.26（3.68～5.13×1012/L），血紅蛋白130（113～150 g/L），中性粒細(xì)胞數(shù)5.2×109/L，中性粒細(xì)胞比率65%，嗜酸性粒細(xì)胞為0.43×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比4.2%，體溫36.5 ℃，心率72次/分，呼吸19次/分，血壓120/84 mm Hg ，血脂總膽固醇5.99 mmol/L，高密度脂蛋白2.33 mmol/L，聲導(dǎo)抗正常，純音電測聽報雙耳耳聾。

1.1.3 治療用藥過程：1月9日至1月17日，右旋糖酐40注射液15.00 g，靜脈滴注，每日1次；1月9日至1月17日甲鈷胺注射液0.5 mg，靜脈滴注，每日1次；1月9日至1月17日，利多卡因注射液100 mg，靜脈滴注，每日1次；1月9日至1月17日，血栓通注射液350 mg，靜脈滴注，每日1次；1月15日至1月17日，左氧氟沙星注射液0.30 g 靜脈滴注，每日1次；1月14日至1月17日，巴曲酶注射液10 BU，靜脈滴注，每日1次；1月9日至1月15日，地塞米松磷酸鈉10 mg，靜脈滴注，每日1次；1月16日至1月17日，地塞米松磷酸鈉5 mg，靜脈滴注，每日1次。

1.1.4 遲緩血管神經(jīng)性水腫反應(yīng)情況。①該患者于1月17日出院，停用一切藥物，1月19日上午出現(xiàn)面紅、眼瞼或眼結(jié)膜則影響視物，口周水腫、全身皮膚散在紅斑、丘疹，部分融合成片，無瘙癢低熱、頭暈、頭脹、胃疼、尿量減少；1月19日下午皮疹明顯增多，直至全身，并連成片，口周水腫，會陰部水腫。②過敏反應(yīng)出現(xiàn)后相關(guān)檢查：1月19日，WBC5.6×109/L，中性粒細(xì)胞比率68%，嗜酸性粒細(xì)胞0.55 ×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比5.4%，體溫39 ℃，心率82次/分，呼吸24次/分，血壓145/95 mm Hg。③抗過敏治療：1月19日至1月26日，5%GS250 mL+10%葡萄糖酸鈣20 mL+維生素C 2.0 g、氯雷他啶片10 mg抗過敏治療。1月27日?？惯^敏藥物治療。

1.2 方法

1.2.1 相關(guān)檢查異常變化原因分析：①嗜酸性粒細(xì)胞0.55×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比5.4%均高于正常值且與入院時嗜酸性粒細(xì)胞為0.43× 109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比4.2%相比明顯增高，符合藥物過敏、血清病等外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多的結(jié)論。②體溫39 ℃，心率82次/分，呼吸24次/分，血壓145/95 mm Hg：與藥物過敏引起的精神緊張、焦慮、恐懼相關(guān)。③血壓升高的其他因素分析：該患者出現(xiàn)尿少，可能引起腎臟血管的損害，繼而導(dǎo)致血壓升高。部分嚴(yán)重的過敏可激發(fā)廣泛的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，使交感神經(jīng)活動增強，引起全身小動脈收縮，周圍血管阻力上升，導(dǎo)致血壓驟然猛升。激素類藥物：地塞米松，能影響水鹽代謝，使鈉鹽停滯體內(nèi)，血容量增加。地塞米松又促進人體內(nèi)血管緊張素系統(tǒng)活動性增高，促進小血管平滑肌收縮，導(dǎo)致血壓升高。

1.2.2 能引起過敏的藥物相關(guān)性分析：①右旋糖酐40注射液：從20世紀(jì)40年代，右旋糖酐作為一種擴容劑和抗血栓藥物廣泛應(yīng)用，其引起的“類過敏或過敏反應(yīng)（DIAR）”發(fā)生率為0.03%～4.7%[2]，且常發(fā)生在首次使用，滴入數(shù)滴或數(shù)毫升時出現(xiàn)胸悶、面色蒼白甚至休克[3]。右旋糖酐40注射液的過敏反應(yīng)大多發(fā)生在首次使用5 min內(nèi)，而該病例10 d后發(fā)病，與該藥物過敏相關(guān)性減少，可排除。②利多卡因注射液：1937年Lawy對利多卡因局麻藥靜脈注射治療耳鳴進行了研究工作，可見，用利多卡因治療耳鳴的歷史悠久。鹽酸利多卡因為酰胺型局部麻醉藥[4]，不良反應(yīng)輕微，過敏反應(yīng)表現(xiàn)中樞神經(jīng)方面有憂慮、興奮、精神錯亂、意識喪失、呼吸困難及肌肉震顫，大劑量可引起語言障礙、驚厥甚至呼吸抑制，表現(xiàn)在心血管方面有周圍循環(huán)衰竭，偶見竇性心動過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，過量注入靜脈可引起心臟停搏高敏反應(yīng)。而該病例為遲發(fā)性過敏反應(yīng)，與利多卡因引起的速發(fā)反應(yīng)在時間和癥狀上不符，而該病例10 d后發(fā)病，與該藥物過敏相關(guān)性減少，可排除。③血栓通注射液：是從三七中提取有效活性成分——三七總皂甙精制而成[5]，臨床用于血管性疾病患者中9例在治療的3～5 d，2例在治療的第7天時，患者面部、頸部及軀干皮膚突然出現(xiàn)大小不等的圓形或橢圓形紅色丘疹，部分融合成片，伴瘙癢等。而該病例10 d后發(fā)病，與該藥物過敏相關(guān)性增加，不能排除該藥物引起。④左氧氟沙星注射液：主要的不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、腹脹等胃腸道反應(yīng)[6]，失眠、頭暈、頭痛等中樞神經(jīng)反應(yīng)，皮膚瘙癢、皮疹等過敏反應(yīng)，過敏性休克、肝功能衰竭、腎功能衰竭、肌腱炎、肌腱斷裂等。該病例出現(xiàn)腹痛、少尿與該藥物過敏相關(guān)性增加，10 d后發(fā)病，可能與使用地塞米松磷酸鈉，延遲了不良反應(yīng)時間，不能排除該藥物引起。⑤巴曲酶注射液：引起注射部位出血、創(chuàng)面出血、頭痛、頭暈、頭重感、氨基轉(zhuǎn)移酶增高[6]，偶可引起惡心、嘔吐、蕁麻疹等。而該病例10 d后發(fā)病，切癥狀與該藥物過敏相關(guān)性不符，可排除該藥物引起。⑥地塞米松磷酸鈉：靜脈迅速給與大劑量治療時可能發(fā)生全身性過敏反應(yīng)[6]，包括面部、鼻黏膜、眼瞼腫脹、蕁麻疹、氣短、胸悶、喘鳴等。而該病例未曾靜脈迅速給予大劑量，且10 d后發(fā)病、癥狀與該藥物過敏相關(guān)性不符，可排除該藥物引起，但停藥后2 d出現(xiàn)的血管神經(jīng)性水腫反應(yīng)，可能與地塞米松的抗炎抗過敏減弱有關(guān)。⑦甲鈷胺注射液：甲鈷胺注射液是臨床上治療周圍神經(jīng)病變的常用藥物，是一種內(nèi)源性的輔酶B12，參與一碳單位循環(huán)，在由同型半胱氨酸合成蛋白氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用。侯存艷[7]報道，甲鈷胺注射液引起皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)時間是用藥的第10天患者訴出現(xiàn)低熱、全身皮膚散在紅斑、丘疹，部分融合成片，無瘙癢；第11天出現(xiàn)皮疹增多、顏面部皮膚發(fā)紅、口周水腫等的癥狀相符，原發(fā)病均使用血塞通改善供血、地塞米松抗免疫、甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)的治療，引起皮膚遲發(fā)型過敏反應(yīng)與地塞米松的抗炎抗過敏相關(guān)，過敏反應(yīng)與甲鈷胺有關(guān)。

2 結(jié) 果

2.1 本組病例反應(yīng)為發(fā)生在用藥后10 d，特別是停藥后出現(xiàn)的血管神經(jīng)性水腫反應(yīng)，符合激發(fā)性抗原-抗體反應(yīng)的時間規(guī)律，說的遲緩血管神經(jīng)性水腫反應(yīng)確與藥物的結(jié)構(gòu)組成有關(guān)。

2.2 本組病例反應(yīng)為發(fā)生在用藥后10 d，可能與地塞米松磷酸鈉的抗炎、抗過敏和抗毒作用作用有關(guān)。

2.3 可排除藥物：巴曲酶注射液、右旋糖酐40注射液、利多卡因注射液、地塞米松磷酸鈉；不能排除的藥物：血栓通注射液、左氧氟沙星注射液；高度相關(guān)性藥物：甲鈷胺注射液。

2.4 不良反應(yīng)結(jié)果：治愈。

2.5 對患疾病的影響：不明顯。

3 討 論

血管神經(jīng)性水腫（angioneurotic edema）亦稱巨型蕁麻疹（gianturticaria）或Quincke水腫，屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)局部反應(yīng)。特點是突然發(fā)作，局限性水腫，消退也較迅速。引起發(fā)作的因素如食物、腸道寄生蟲、藥物、寒冷刺激、感染、外傷、情緒波動等都是致病誘發(fā)因素。某些抗原或半抗原物質(zhì)第1次進入機體后作用于漿細(xì)胞，產(chǎn)生IgE（反應(yīng)素），這些抗體附著于黏膜下方微血管壁附近肥大細(xì)胞表面，當(dāng)相同抗原第2次進入機體時，則立即與附著在肥大細(xì)胞表面的IgE相結(jié)合并發(fā)生反應(yīng)，引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放出組織胺、遲緩反應(yīng)物質(zhì)（SRS-A）、激肽等，使血管擴張通透性增加，引起水腫等相應(yīng)癥狀。多發(fā)于眼瞼、口唇、呼吸道等部[8]，也可發(fā)生全身各個部位，引起不同的后果，發(fā)生在皮膚為蕁麻疹或水腫；發(fā)生在眼瞼或眼結(jié)膜則嚴(yán)重影響視覺；發(fā)生在視神經(jīng)周圍導(dǎo)致視力減退或暫時失明；發(fā)生在尿道可導(dǎo)致尿道閉塞；發(fā)生在咽喉或氣管可以起窒息；發(fā)生在腸壁/腸系膜可引起腹痛等癥狀。本例患者出現(xiàn)的少尿、腹痛等嚴(yán)重反應(yīng)，與上述報道相符。該例遲緩血管神經(jīng)性水腫發(fā)生在患者停藥出院后，幸虧及時回到醫(yī)院救治，否則在家如果發(fā)生咽喉發(fā)生水腫而窒息者，后果不堪設(shè)想。醫(yī)務(wù)人員必須從源頭合理選用藥物，盡量減少聯(lián)合用藥，盡量減少使用激素類藥物，減少藥源性疾病的發(fā)生。

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