樊治英（綜述） 吳發(fā)印*（審校）

（遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬（珠海）醫(yī)院，廣東 珠海 519100）

大蒜油及其分解產(chǎn)物抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

樊治英（綜述） 吳發(fā)印*（審校）

（遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬（珠海）醫(yī)院，廣東 珠海 519100）

大蒜油是大蒜蒸餾制得的揮發(fā)油，為低分子硫醚組成的混合物，具有廣泛的藥理作用。近年來(lái)，大蒜油及分解產(chǎn)物抗腫瘤作用及機(jī)制備受關(guān)注，本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀對(duì)其抗癌作用進(jìn)展作一總結(jié)，以期為大蒜油及分解產(chǎn)物進(jìn)一步研究提供一定的幫助。

大蒜油；腫瘤；機(jī)制

大蒜油是提取自百合科植物大蒜的揮發(fā)油，易分解成為多種含硫化合物，主要包括二烯丙基硫醚、二烯丙基二硫、二烯丙基三硫（大蒜素）、烯丙基甲基三硫、烯丙基甲基二硫醚和烯丙基甲基硫醚等[1]。大蒜油及分解產(chǎn)物有多種生物活性，具有調(diào)節(jié)免疫、抗菌抗病毒、抗氧化、降血脂血壓、防治動(dòng)脈粥樣硬化及抗癌防癌等廣泛藥理作用[2-4]。

1 大蒜抗腫瘤的流行病學(xué)研究

過(guò)去30年全球范圍內(nèi)進(jìn)行的許多流行病學(xué)研究表明，食用大蒜可降低大腸癌、胃癌、肺癌和食道癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[5]。Fleischauer等[6]將大蒜攝入高人群與攝入低人群進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果結(jié)腸癌發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.69，胃癌發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.53，證明高量攝入大蒜有保護(hù)胃和結(jié)腸、防止癌癥發(fā)生作用。孫喜斌等[7]對(duì)河南林州胃癌危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果顯示經(jīng)常食用大蒜及醋類(lèi)食品可降低胃癌發(fā)生危險(xiǎn)性。

2 大蒜油及分解產(chǎn)物抗腫瘤作用研究

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了大蒜油及分解產(chǎn)物具有良好的抑制惡性腫瘤生長(zhǎng)的作用。周生財(cái)?shù)萚8]發(fā)現(xiàn)大蒜素聯(lián)合順鉑可抑制膀胱腫瘤的生長(zhǎng)，并能改善大鼠生存狀態(tài)。Seki等[9]研究了大蒜和洋蔥油對(duì)人早幼粒白血病細(xì)胞HL-60的影響，發(fā)現(xiàn)20 μg/mL大蒜或洋蔥油能引起HL-60細(xì)胞顯著的增殖抑制并誘導(dǎo)細(xì)胞分化。張敏等[10]在大蒜素對(duì)宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響及作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn)大蒜素對(duì)宮頸癌Hela和Caski細(xì)胞有抑制作用，隨時(shí)間和劑量增加抑制率上升。Li等[11]研究表明大蒜素能抑制人胃癌細(xì)胞BGC823惡性增殖，將其阻止于G1期并誘導(dǎo)凋亡。

3 大蒜油及分解產(chǎn)物抗腫瘤作用機(jī)制研究

3.1 對(duì)腫瘤細(xì)胞周期的影響：細(xì)胞生長(zhǎng)分裂失調(diào)致異常增生和功能失調(diào)是腫瘤發(fā)生基礎(chǔ)，細(xì)胞周期調(diào)控障礙往往導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。研究表明大蒜的許多有效成分能夠作用于某些環(huán)節(jié)使細(xì)胞周期受阻。Wang HC等[12]研究表明大蒜素能通過(guò)誘導(dǎo)G2/M期阻滯抑制人黑素瘤A375細(xì)胞和基底細(xì)胞癌細(xì)胞體外生長(zhǎng)。吳發(fā)印等[13]采用流式細(xì)胞術(shù)分析大蒜素對(duì)黏液表皮樣癌細(xì)胞增殖周期的影響，結(jié)果隨著藥物濃度和作用時(shí)間增加，G0/G1期細(xì)胞比例下降，S期細(xì)胞含量無(wú)明顯變化，G2/M期細(xì)胞含量有明顯上升趨勢(shì)，證明大蒜素可以將黏液表皮樣癌細(xì)胞阻滯于G2/M期。國(guó)外另有研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素還可將人結(jié)腸癌HCT-15細(xì)胞、人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞、結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞阻止在G2/M期，有效抑制細(xì)胞增生[14]。

3.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或直接殺傷作用：大蒜油及分解產(chǎn)物能通過(guò)影響凋亡通路及離子水平誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或達(dá)到殺傷目的。Zhang等[15]在大蒜素誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)大蒜素可以通過(guò)內(nèi)外途徑減少線(xiàn)粒體細(xì)胞色素C釋放和激活caspase-3、8、9來(lái)調(diào)控胃癌細(xì)胞凋亡。高玉民等[16]發(fā)現(xiàn)在小鼠荷瘤局部注射大蒜油，癌細(xì)胞出現(xiàn)核固縮、胞質(zhì)空泡化，電子顯微鏡觀(guān)察癌細(xì)胞表面微絨毛脫落，核染色質(zhì)凝縮，糖原顆粒減少，某些細(xì)胞器遭到破壞，證明了大蒜油對(duì)癌細(xì)胞有直接細(xì)胞毒性作用。

3.3 大蒜提取物對(duì)致癌物代謝的影響：乙烯雌酚、N-亞硝基化合物、芳香胺及雜環(huán)胺類(lèi)物質(zhì)是公認(rèn)致癌物。Green等[17]研究表明，大蒜素可以抑制乙烯雌酚代謝，阻止DNA加成物形成，從而預(yù)防雌激素誘發(fā)腫瘤發(fā)生。還有研究表明大蒜素可以阻斷大腸桿菌、腸球菌對(duì)二乙基亞硝胺、二丁基亞硝胺合成的促進(jìn)作用，阻斷大腸桿菌還原硝酸鹽為亞硝酸鹽的過(guò)程。此外，大蒜中含有許多富電子結(jié)構(gòu)分子能與親電子的終致癌物結(jié)合，從而發(fā)揮抗突變作用。

3.4 對(duì)抗腫瘤藥物的增敏作用：化療過(guò)程中，應(yīng)答率低、嚴(yán)重的不良反應(yīng)和腫瘤對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥反應(yīng)嚴(yán)重制約抗癌藥物的使用。聯(lián)合用藥是使藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮最大限度殺傷而對(duì)正常細(xì)胞毒性減小到最低的有效途經(jīng)。王惠蘭等[18]研究證明，大蒜油聯(lián)合順鉑可大大提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，同時(shí)增加Hela細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。劉秀梅等[19]在觀(guān)察大蒜素對(duì)卵巢癌化療中順鉑不良反應(yīng)的影響研究中發(fā)現(xiàn)靜脈輸入40 mg/kg大蒜素可減輕卵巢癌化療中胃腸道反應(yīng)、腎毒性等順鉑不良反應(yīng)。王昕等[20]研究發(fā)現(xiàn)大蒜素和順鉑聯(lián)合用藥作用強(qiáng)于單獨(dú)用藥，可進(jìn)一步提高藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。綜上所述，大蒜油及分解產(chǎn)物與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用提可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，降低不良反應(yīng)，增強(qiáng)化療效果。

3.5 抗氧化、清除自由基作用：細(xì)胞的氧化狀態(tài)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)堆積過(guò)量氧自由基超過(guò)清除能力時(shí)就成了癌變的始發(fā)因素。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果已證實(shí)，大蒜有效成分所含的巰基和親電子基團(tuán)具有清除活性氧自由基的功能，能對(duì)抗某些毒物對(duì)機(jī)體的氧化損傷。Thomas RD等[21]研究證實(shí)了大蒜素能有效抑制乳腺組織代謝中已烯雌酚氧化所導(dǎo)致細(xì)胞基因的不穩(wěn)定和癌變。Chung LY等[22]證明蒜氨酸可以清理過(guò)氧化物，大蒜素可以抑制過(guò)氧化物形成。

3.6 影響宿主免疫：Wang X等[23]研究發(fā)現(xiàn)老黑蒜提取物能有效抑制胃癌細(xì)胞SGC-7901生長(zhǎng)，隨藥物劑量提高，荷瘤小鼠局部IL-2水平升高。Li Y等[24]運(yùn)用大蒜素進(jìn)行治療，檢測(cè)受試者免疫指標(biāo)發(fā)現(xiàn)：接受治療后，多數(shù)患者巨噬細(xì)胞吞噬率及淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率都明顯升高。Chang HP等[25]同樣證明大蒜化合物能影響細(xì)胞TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-10的分泌，這種影響作用具有濃度依耐性。

4 大蒜油及其分解產(chǎn)物用于抗腫瘤治療存在的問(wèn)題和展望

腫瘤威脅人類(lèi)健康和生命，抗癌、防癌藥物的研制一直是醫(yī)藥工作者關(guān)注的熱點(diǎn)。大蒜是營(yíng)養(yǎng)成分豐富的天然食品，其提取物大蒜油含有多種生物活性物質(zhì)，具有多方面保健作用和藥用價(jià)值，與其他化療或輔助化療藥物相比使用更安全，不良反應(yīng)更小，有良好臨床應(yīng)用前景，是一種頗具潛力的化學(xué)防治劑。隨著大蒜油及分解產(chǎn)物腫瘤防治作用調(diào)查研究的深入，以下問(wèn)題將逐漸提上日程。

4.1 分離提取工藝問(wèn)題：大蒜油是含多種硫醚成分的混合物，純度直接影響大蒜油及分解產(chǎn)物的生物活性。隨著科研進(jìn)步，大蒜油的分離提取和純度檢測(cè)方法日臻成熟，今后研究重點(diǎn)應(yīng)該是探索保證純度的同時(shí)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)并加緊開(kāi)發(fā)大蒜油深加工產(chǎn)品的研究。另外，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其各分解產(chǎn)物的生理活性研究，在大蒜油及分解產(chǎn)物中選擇抗癌作用強(qiáng)抗癌譜廣的化合物，為進(jìn)一步擴(kuò)展其應(yīng)用范圍打下基礎(chǔ)。

4.2 性質(zhì)改良問(wèn)題：大蒜油及分解產(chǎn)物成分很不穩(wěn)定，在遇熱遇堿或長(zhǎng)期放置情況下易氧化分解產(chǎn)生多種揮發(fā)性烯丙基硫化物，從而減弱或喪失其功效。此外，大蒜油及分解產(chǎn)物使用時(shí)具有強(qiáng)烈蒜臭味和局部刺激感，長(zhǎng)期服用會(huì)引起分泌物帶有異味，患者較難接受。由于以上因素制約，大蒜油及分解產(chǎn)物應(yīng)用受到一定限制。因此，不斷改進(jìn)和完善脫臭技術(shù)和穩(wěn)定性技術(shù)顯得極有必要。

4.3 抗腫瘤確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究：國(guó)內(nèi)外有大量關(guān)于大蒜油及分解產(chǎn)物抑制腫瘤生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡和阻滯周期的報(bào)道，抗腫瘤機(jī)制研究取得了一定成績(jī)但并未完全明確。由于受科技發(fā)展水平等各方面的限制，要搞清楚其具體的抗腫瘤作用機(jī)制為臨床各種癌癥的治療提供理論依據(jù)尚需要一段時(shí)間。

4.4 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)較少：大蒜油及分解產(chǎn)物用于抗腫瘤研究中，主要集中在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床試驗(yàn)還不豐富，由于存在各種因素的影響體外實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果不能直接用于臨床，臨床若想將大蒜油及分解產(chǎn)物用于抗腫瘤治療在藥物劑量、療程及使用方法上還有待進(jìn)一步系統(tǒng)研究。

隨著大蒜制劑的不斷研制開(kāi)發(fā)及國(guó)內(nèi)外學(xué)者在分子水平上對(duì)大蒜油有效成分和作用機(jī)制的研究，大蒜油及分解產(chǎn)物的抗癌作用在臨床上的應(yīng)用將越來(lái)越廣泛，可單獨(dú)使用或與化療藥聯(lián)合應(yīng)用以便增加療效降低耐藥性。從現(xiàn)有文獻(xiàn)資料分析，大蒜油及分解產(chǎn)物作為一種低不良反應(yīng)、價(jià)廉的抗腫瘤藥物具有良好的前景。

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R730

A

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