陳慕芝 孫學(xué)斌 段紅妍

1.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕科，新疆烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科中心，新疆烏魯木齊 830011；3.新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)教研室，新疆烏魯木齊 830011

依那西普與柳氮磺吡啶治療強(qiáng)直性脊柱炎的效果

陳慕芝1孫學(xué)斌2段紅妍3

1.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕科，新疆烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科中心，新疆烏魯木齊 830011；3.新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)教研室，新疆烏魯木齊 830011

目的 觀察依那西普與柳氮磺吡啶治療強(qiáng)直性脊柱炎的效果。 方法 入選2013年3～11月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕科40例活動性強(qiáng)直性脊柱炎患者，隨機(jī)分為依那西普組和柳氮磺吡啶組，每組各20例，分別給予依那西普（每周2次，每次25 mg）及柳氮磺吡啶（每天2次，每次1.0 g）治療，共治療12周，比較兩組治療后的效果，并比較兩組治療前后外周血中腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白、血沉的水平。 結(jié)果 治療12周后，柳氮磺吡啶組的總有效率為70%，依那西普組的總有效率為95%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；依那西普組在降低強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中腫瘤壞死因子α水平上優(yōu)于柳氮磺吡啶組（P＜0.01），在降低C反應(yīng)蛋白方面優(yōu)于柳氮磺吡啶組（P=0.012），在降低血沉方面優(yōu)于柳氮磺吡啶組（P=0.002）。 結(jié)論 依那西普治療強(qiáng)直性脊柱炎的效果明顯優(yōu)于柳氮磺吡啶，依那西普可顯著改善患者腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白、血沉等指標(biāo)。

強(qiáng)直性脊柱炎；依那西普；柳氮磺吡啶

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以炎性下腰背部疼痛、附著點炎、骶髂關(guān)節(jié)炎為特征的自身免疫性疾病。傳統(tǒng)治療AS的方法主要以非甾體抗炎止痛藥（NSAIDs）、慢作用劑（DMARDs）以及規(guī)律的物理治療為主[1]。以柳氮磺吡啶為代表的慢作用劑被認(rèn)為可以有效延緩AS的病情進(jìn)展，近年來，腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑開始用來治療AS，療效顯著，本研究與傳統(tǒng)慢作用劑柳氮磺吡啶對照，觀察依那西普（商品名：益賽普）治療AS的臨床效果，并觀察AS患者血清中血沉、C反應(yīng)蛋白（CRP）及TNF-α的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選2013年3～11月于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕科就診的40例AS患者，將40例AS患者隨機(jī)分為依那西普組、柳氮磺吡啶組，各20例。兩組AS患者性別、年齡、病史及骶髂關(guān)節(jié)CT分期一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制訂的《臨床診療指南：強(qiáng)直性脊柱炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)》（1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)）[2]。

表1 兩組一般資料比較[n（%）]

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①要求年齡大于16歲，小于65歲；②符合強(qiáng)直性脊柱炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，并處于活動期；③入組前2周未曾使用過慢作用劑；④入組前4周未曾使用過糖皮質(zhì)激素。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①患有惡性腫瘤；②患有慢性感染性疾?。虎刍加懈窝祝?、乙、丙肝）；④HIV感染者；⑤淋巴瘤患者；⑥既往患有結(jié)核或經(jīng)常與結(jié)核病患者密切接觸者。

1.5 治療方法

依那西普組：益賽普（上海中信國健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)號：S20050058和S20050059，規(guī)格為12.5 mg/支），劑量為25 mg/次，2次/周，以1 mL注射用水為溶媒準(zhǔn)確稀釋，即溶即用，皮下注射。柳氮磺吡啶組：柳氮磺吡啶片（上海三維長江生化制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格0.25 g/片，批號：20081012），劑量1.0 g/次，2次/d，口服。兩組均治療12周。

1.6 觀察指標(biāo)

兩組患者在治療前、治療后12周分別對以下指標(biāo)進(jìn)行評價：下腰背疼痛程度、外周關(guān)節(jié)腫痛（0～10 cm目視模擬標(biāo)尺法）、晨僵持續(xù)時間、血沉、CRP。

1.7 檢測項目及方法

兩組患者均在治療前、治療后12周抽取靜脈血5 mL，離心分離血清，置于-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用魏氏法（Westergren法）測定血沉，采用速率散射免疫比濁法測定CRP的水平，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心（ELISA）法測定TNF-α的水平，實驗操作嚴(yán)格參照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.8 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

臨床緩解：下腰背部疼痛、外周關(guān)節(jié)腫痛及晨僵緩解，血沉及CRP均下降至正常范圍。顯效：下腰背部疼痛、外周關(guān)節(jié)腫痛及晨僵減輕50%以上，血沉及CRP下降50%以上。有效：下腰背部疼痛、外周關(guān)節(jié)腫痛及晨僵減輕50%以下，血沉及CRP下降50%以下。無效：下腰背部疼痛、外周關(guān)節(jié)腫痛及晨僵改善不明顯，血沉及CRP下降不明顯[3]?？傆行?臨床緩解率+顯效率+有效率。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療12周后，柳氮磺吡啶組臨床緩解2例（10%），顯效4例（20%），有效8例（40%），無效6例（30%），總有效率為70%；依那西普組臨床緩解10例（50%），顯效6例（30%），有效3例（15%），無效1例（5%），總有效率為95%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z= -3.36，P=0.001），提示依那西普治療AS的效果明顯優(yōu)于柳氮磺吡啶。

2.2 兩組治療前后實驗室指標(biāo)變化比較

柳氮磺吡啶組和依那西普組在治療前血沉、CRP、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.139，P=0.262；t=0.630，P=0.533；t=0.415，P=0.825）。兩組治療后血沉、CRP、TNF-α水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.475，P=0.002；t=2.718，P=0.012；t= 5.790，P＜0.01）。見表2。

3 討論

AS是以反復(fù)下腰背部疼痛、附著點炎、骶髂關(guān)節(jié)炎為特征的一種風(fēng)濕免疫性疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)腰背部疼痛，或可表現(xiàn)為四肢關(guān)節(jié)腫痛（以下肢大關(guān)節(jié)為主），嚴(yán)重者可出現(xiàn)脊柱強(qiáng)直及受累關(guān)節(jié)功能喪失。我國流行病學(xué)調(diào)查表明，我國AS的患病率為0.3%左右，男性多于女性[4]，是我國青壯年致殘和喪失勞動能力的主要原因之一。

表2 兩組治療前后實驗室指標(biāo)變化比較（±s）

表2 兩組治療前后實驗室指標(biāo)變化比較（±s）

注：*t值為兩組治療后比較；CRP：C反應(yīng)蛋白；TNF-α；腫瘤壞死因子α

組別 例數(shù) 血沉（mm/h） CRP（mg/L） TNF-α（pg/mL）柳氮磺吡啶組治療前治療后12周依那西普組治療前治療后12周*t值P值20 20 20 20 38.20±15.90 27.35±11.67 43.90±15.74 20.40±7.00 3.475 0.002 6.48±1.10 5.30±0.79 6.77±1.78 4.50±1.24 2.718 0.012 146.60±31.05 133.50±27.08 154.35±28.29 109.70±16.18 5.790＜0.01

目前AS的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，近年來，一些研究證實細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)異常在AS的發(fā)病過程中占據(jù)著重要地位。TNF-α是一種重要的細(xì)胞因子，由活化的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生，在炎性反應(yīng)、細(xì)胞免疫、腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用[5]。國外有研究表明，AS患者骶髂關(guān)節(jié)炎癥部位活檢組織中存在大量表達(dá)TNF-α的炎癥細(xì)胞，及TNF-α的mRNA和蛋白異常的表達(dá)[6]，表明TNF-α在AS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。國內(nèi)也有學(xué)者證實：TNF-α與AS存在顯著的相關(guān)性，它可能增加AS的易感性[7-8]；AS患者血清中TNF-α和IL-10水平均明顯高于健康人[9]，另有研究發(fā)現(xiàn)，AS活動期患者血清中TNF-α水平明顯高于非活動期AS患者[10]，表明TNF-α與AS的炎性反應(yīng)及疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

近年來，國外一些研究證實[11-12]：TNF-α拮抗劑治療AS效果顯著。其中，依那西普（商品名：益賽普）是目前國內(nèi)使用較為廣泛的一種TNF-α拮抗劑，它是抗TNF-α的人Ig重組的融合蛋白，由TNF-α受體p75的胞外段與人IgG1 Fc段融合形成，可與TNF-α不可逆地高親和性結(jié)合，抑制TNF-α與細(xì)胞表面TNF受體相互作用，從而抑制TNF-α的生物學(xué)活性[13]。

國內(nèi)學(xué)者黃烽等[14]納入活動性AS患者143例，分別給予依那西普和安慰劑治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)依那西普可明顯緩解AS患者病情。本研究采用隨機(jī)、對照臨床試驗方法，對40例AS患者分別給予依那西普及柳氮磺吡啶治療，結(jié)果顯示：依那西普組AS患者病情迅速緩解，腰背部疼痛、晨僵及總體疼痛評分等指標(biāo)迅速改善，柳氮磺吡啶組總有效率為70%，而依那西普組總有效率為95%，表明在治療AS方面依那西普明顯優(yōu)于柳氮磺吡啶。國內(nèi)學(xué)者選取AS患者60例，隨機(jī)分為兩組，分別給予益賽普和柳氮磺胺吡啶治療3個月，結(jié)果顯示益賽普組總體有效率為93.3%[15]。其他一些學(xué)者也得出相似結(jié)論[16-23]。國內(nèi)張潔等[24]納入161例活動期AS患者，按照基線時超敏CRP的高低分為四組，分別給予依那西普治療12周，研究發(fā)現(xiàn)依那西普可明顯改善患者的脊柱痛、晨僵持續(xù)時間等指標(biāo)，并發(fā)現(xiàn)依那西普對超敏CRP中高度增高的AS患者比超敏CRP正常和輕度升高的患者更容易獲得病情改善。

血沉及CRP是評價AS活動度的指標(biāo)，本研究提示依那西普可明顯降低患者的血沉及CRP水平。熊建功等[25]選取活動性AS患者56例，隨機(jī)分為治療組與對照組，治療組給予依那西普治療12周，研究結(jié)果顯示：依那西普可顯著改善AS患者血清中血沉、CRP等指標(biāo)。國內(nèi)學(xué)者趙文敏等[26]納入AS患者60例，隨機(jī)分為治療組和對照組，分別給予柳氮磺吡啶及依那西普治療24周，研究發(fā)現(xiàn)依那西普可明顯降低AS患者的脊柱痛、胸廓擴(kuò)張度等指標(biāo)，并可明顯降低血沉、CRP等指標(biāo)。

本研究采用ELISA測定AS患者血清中TNF-α水平，觀察依那西普或柳氮磺吡啶對AS患者血清中TNF-α的影響。研究結(jié)果提示，活動期AS患者血清中TNF-α水平明顯升高，與血沉、CRP等炎癥活動指標(biāo)相關(guān)，表明TNF-α在AS的發(fā)病和促炎反應(yīng)過程中起著重要作用。另外，本研究發(fā)現(xiàn)依那西普還可降低AS患者血清中TNF-α水平，從而改善患者病情，提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，可以認(rèn)為依那西普治療AS效果確切，可迅速控制AS的病情，提高AS患者的生活質(zhì)量，明顯降低AS患者血清中血沉、CRP及TNF-α水平，但其遠(yuǎn)期療效仍需今后在臨床工作中繼續(xù)觀察。

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Effect of Etanercept and Sulfasalazine in the treatment of ankylosing spondylitis

CHEN Muzhi1SUN Xuebin2DUAN Hongyan3
1.Department of Rheumatology,Xinjiang Uygur Autonomous Region Hospital of Traditional Chinese Medicine,Xinjiang Uighur Autonomous Region,Urumqi 830011,China;2.Department of Orthopedics,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Xinjiang Uighur Autonomous Region,Urumqi 830011,China;3.Staff Room of TCM Clinical Basis,TCM College,Xinjiang Medical University,Xinjiang Uighur Autonomous Region,Urumqi 830011,China

ObjectiveTo observe the efficacy of Etanercept and Sulfasalazine in the treatment of ankylosing spondylitis. Methods Forty cases of patients with active ankylosing spondylitis were selected in Department of Rheumatology, Xinjiang Uygur Autonomous Region Hospital of Traditional Chinese Medicine,from March to November 2013,and they were divided into Etanercept group and Sulfasalazine group,with 20 cases in each group.They were given Etanercept (twice a week,25 mg/time)and Sulfasalazine(twice a day,1.0 g/time)respectively for 12 weeks.The efficacy of the two groups after treatment was compared,and the levels of tumor necrosis factor α,C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate before and after treatment were compared.Results After 12 weeks,the total effective rate of Sulfasalazine group was 70%,which of the Etanercept group was 95%,there was a statistically significant difference(P＜0.05).Etanercept group in reducing tumor necrosis factor-α in patients with ankylosing spondylitis was superior to Sulfasalazine group(P＜0.01);Etanercept group in reducing C-reactive protein was superior to Sulfasalazine group(P= 0.012);Etanercept group in reducing erythrocyte sedimentation rate was superior to Sulfasalazine group (P=0.002). Conclusion The efficacy of Etanercept is better than Sulfasalazine in treatment of ankylosing spondylitis,and the Etanercept can reduce the level of tumor necrosis factor α,C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate.

Ankylosing spondylitis;Etanercept;Sulfasalazine

R593.23

A

1673-7210（2015）03（a）-0082-04

陳慕芝（1982-），女，碩士；研究方向：中西醫(yī)結(jié)合診治風(fēng)濕病。

段紅妍（1981-），女，博士；研究方向：溫病學(xué)伏氣理論治療免疫系統(tǒng)疾病。

2014-10-29本文編輯：張瑜杰）