劉麗 衡偉

淋巴瘤是最早發(fā)現(xiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，隨著診治水平的不斷提高，患者生存期的相對延長，淋巴瘤患者發(fā)生第二原發(fā)癌（second primary carcinoma,SPC）的發(fā)病風(fēng)險在增加，SPC以血液系統(tǒng)腫瘤、胃腸道、乳腺多見，而肺癌的發(fā)生率約為1/100。本文報道1例間變型淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合基因陽性的肺腺癌合并淋巴瘤的病例。

1 臨床資料

2012年5月，48歲的男性患者出現(xiàn)咳嗽，伴乏力、活動后氣喘，未予重視。9月至中醫(yī)院就診，全胸片示“肺部感染”，抗感染治療后復(fù)查胸片：肺部炎癥吸收。此后約半年患者間斷咳嗽伴乏力，活動后氣喘，2013年4月就診我科門診，胸部計算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）示：右肺門處占位，肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大，心包積液。支氣管鏡檢查病理示：（支氣管粘膜）癌，類型傾向粘液表皮樣癌。患者于2013年4月24日收入院。1984年經(jīng)頸部淋巴結(jié)活檢及骨穿診斷：T細(xì)胞源性淋巴瘤，曾行CHOP方案（環(huán)磷酰胺+長春新堿+阿霉素+強(qiáng)的松）、COMP方案（環(huán)磷酰胺+長春新堿+甲氨蝶呤+強(qiáng)的松）和COMP+CCNU方案（環(huán)磷酰胺+長春新堿+甲氨蝶呤+強(qiáng)的松+卡莫司?。┗煟⒔邮芊暖?，經(jīng)腰穿行甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射化療，已治愈。吸煙史30年，1包/d，已戒煙1年。入院相關(guān)檢查：腫瘤全套、腹部B超、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）未見異常。骨掃描：右側(cè)肩關(guān)節(jié)、T10及右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)反應(yīng)性骨形成活躍。診斷：右肺腺癌IV期（T4N2M1）。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因檢測結(jié)果示：18、19、20、21外顯子無突變?；颊哂?013年5月起，先后接受5個療程培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，期間多次評估病情：部分緩解（partial response,PR），患者存在間斷發(fā)熱咳嗽喘息及消化道不良反應(yīng)，予對癥及支持治療。后行4個療程的培美曲塞500 mg/m2單藥維持治療，期間評估病情：病情穩(wěn)定。2014年1月患者出現(xiàn)骨痛，經(jīng)同位素骨掃描：全身多發(fā)轉(zhuǎn)移性骨損害，予唑來膦酸及對癥治療。2014年3月1日復(fù)查胸部計算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）檢查，顯示肺部病灶進(jìn)展，患者咳嗽、痰血、氣急明顯，再次經(jīng)氣管鏡檢查獲取組織，熒光原位雜交（florescencein situhybridization,FISH）方法檢測棘皮動物微管相關(guān)蛋白4-ALK（echinoderm microtubule associated protein like 4 ALK,EML4-ALK）融合基因：EML4-ALK變異體1、2、3：陽性，予克唑替尼250 mgbid治療，治療3 d后咳嗽胸悶減輕，痰血消失，期間主要不良反應(yīng)輕度肝損和間斷腹瀉、納差乏力，無明顯視覺異常，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。患者服藥40 d后CT顯示病灶顯著吸收，按實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RESIST）標(biāo)準(zhǔn)獲得PR，此后6個月和9個月分別復(fù)查胸部CT，病灶進(jìn)一步較前縮小，病情持續(xù)改善?；颊吣壳叭远ㄆ谖铱齐S訪中，在診斷肺癌17個月后重新走上工作崗位。

2 討論

早在1869年Billroth首次提出多原發(fā)癌（multiple primary carcinomas,MPC），直到1932年Warren和Gates提出了MPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)于MPC逐漸被認(rèn)識到。MPC系重復(fù)癌，是指2種或2種以上不同性質(zhì)的原發(fā)性惡性腫瘤同時或先后發(fā)生于同一個體[1]。關(guān)于MPC發(fā)病率國內(nèi)外報道不同，國外報道MPC發(fā)生率為1.6%-10.7%，國內(nèi)報道為0.35%-2.4%[2]。Konits等[3]認(rèn)為，肺癌是淋巴瘤患者延長生存的主要并發(fā)癥之一。據(jù)報道，淋巴瘤患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險是普通人群的3倍多。關(guān)于淋巴瘤患者發(fā)生SPC的病因目前還不明確?？赡芘c淋巴瘤患者免疫功能低下，使癌細(xì)胞以較快的速度生長有關(guān)。大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為淋巴瘤的治療會誘發(fā)SPC，可能是抗腫瘤治療的同時也存在致癌作用。Van Leeuwen等[4]統(tǒng)計了18年間744例霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma,HL）患者后續(xù)發(fā)生14例肺癌，其發(fā)生肺癌的風(fēng)險與大劑量放療有關(guān)，盡管所有的肺癌都發(fā)生在非放射部位。Travis等[5]對29,153例非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin's lymphoma,NHL）患者進(jìn)行回顧性分析，亦發(fā)現(xiàn)放療增加了肺癌的發(fā)生風(fēng)險。在隨訪655例HL或NHL患者中發(fā)現(xiàn)6例肺癌，指出淋巴瘤的放化療聯(lián)合治療可能增加了肺癌的發(fā)生風(fēng)險，單純化療增加肺癌的發(fā)生風(fēng)險，其所起的作用是較小的，而與放療結(jié)合后更明顯[3]?；熕幬锶玳L春新堿、阿霉素等的應(yīng)用容易誘發(fā)已接受放療的肺組織病變。烷化劑的使用致使SPC的發(fā)生增加。本報道中，患者治療淋巴瘤時應(yīng)用CHOP方案后，應(yīng)用卡莫司汀聯(lián)合COMP方案治療淋巴瘤復(fù)發(fā)，與文獻(xiàn)報道的相關(guān)化療藥物一致，同時亦接受放療，可能是放化療的結(jié)合增加了SPC的發(fā)病風(fēng)險。從發(fā)生的時間上，MPC可分為同時性和異時性，以后者居多。間隔時間的報道國內(nèi)外不盡相同，最長的可達(dá)43年，且MPC間隔時間越長，預(yù)后越好。Lorenzo Bermejo等[6]對60,901例NHL患者進(jìn)行分析，SPC的相對風(fēng)險是隨時間變化的U型曲線，且相對風(fēng)險最高時發(fā)生于診斷第一原發(fā)癌20年后。SPC的發(fā)病因素亦可能與遺傳、理化因素、不良生活習(xí)慣、機(jī)體易感、種族、基因突變等有關(guān)。有關(guān)吸煙與淋巴瘤合并SPC為肺癌的相關(guān)性，目前文獻(xiàn)報道不一致，有待于進(jìn)一步研究。

目前肺癌的個體化治療日益受到重視，除EGFR外，EML4-ALK融合基因為2007年發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)基因[7]，明確為NSCLC的驅(qū)動基因之一。ALK最早發(fā)現(xiàn)于間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL），是由于2號染色體上的ALK基因位點的畸變，形成融合基因NPM-ALK。其特征鮮明，主要發(fā)生在30歲之前，性別差異明顯，男女比率達(dá)6:1，ALK陽性（ALK+）的ALCL預(yù)后明顯好于ALK陰性（ALK-）的病例，ALK+ ALCL較好的預(yù)后可能與腫瘤增殖率高、化放療敏感有關(guān)，治愈的可能性最大。本例患者30年前罹患T細(xì)胞淋巴瘤接受放化療治療后，達(dá)到臨床治愈，符合ALK，淋巴瘤特點。鑒于30年前的診斷水平，故ALK表達(dá)情況未知。現(xiàn)有資料[8]表明EML4-ALK融合在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中的發(fā)生率約為3%-5%。主要發(fā)生于較年輕、輕度吸煙/不吸煙、粘液性腺癌，化療效果不佳者。目前檢測EML4-ALK融合基因的技術(shù)，主要包括FISH、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR）、免疫組織化學(xué)技術(shù)（immunohistochemistry,IHC）。本例患者接受克唑替尼治療后，病灶較前顯著縮小，表明克唑替尼治療晚期ALK陽性NSCLC的療效可靠。Profile 1014臨床研究結(jié)果表明，克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）為 10.9個月，而化療組的PFS為7.0個月，靶向治療組獲益顯著，本例患者接受含鉑兩藥誘導(dǎo)化療及單藥維持治療共9個周期后，疾病進(jìn)展，二線服用克唑替尼，病情依然快速獲得緩解，與Profile 1007報道的二線治療研究結(jié)果相符[9]。因此，重視基因檢測應(yīng)貫穿于晚期NSCLC治療的始終，不要輕易放棄靶向治療的可能，無論一線還是二線治療，克唑替尼用于ALK陽性NSCLC均療效確切，不良反應(yīng)可控。目前關(guān)于克唑替尼出現(xiàn)耐藥的病例已有報道，一例ALK陽性肺腺癌患者在應(yīng)用克唑替尼5個月后出現(xiàn)耐藥，對其進(jìn)行研究可能與點突變?nèi)鏑1156Y、L1196M影響基因融合有關(guān)，亦可能與激活旁路信號傳導(dǎo)、ALK基因拷貝數(shù)增加有關(guān)[10]。耐藥后持續(xù)給予克唑替尼仍然具有臨床獲益，因ALK信號通路可持續(xù)被有效抑制。2013年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer,WCLC）報道了I期和II期臨床試驗，120例患者疾病進(jìn)展后，繼續(xù)使用克唑替尼治療與停藥的患者相比，繼續(xù)使用克唑替尼組的客觀緩解率（objective response rate,ORR）和總生存期（overall survival,OS）顯著提高[11]。研究顯示病情再次進(jìn)展后使用二代ALK抑制劑仍可獲得6.9個月的PFS。

ALK陽性肺腺癌和淋巴瘤的基因變異有無關(guān)聯(lián)尚不得而知，異時性多原發(fā)癌的病因值得進(jìn)一步探究，對臨床而言，NSCLC的個體化治療必須以貫穿始終的基因檢測為基礎(chǔ)，才能使患者最大化生存獲益。