劉曉晴

記得1999年第一次去美國亞特蘭大參加美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）年會，當(dāng)時將“分子靶向治療”這個還覺陌生的名詞僅僅與細(xì)胞和動物聯(lián)系在了一起，感覺“服一片藥代替化療能夠治療腫瘤”就像“天方夜譚”或“美麗的童話”般遙遠(yuǎn)。而現(xiàn)實是時隔三年的2002年，第一個肺癌分子靶向治療藥物吉非替尼進(jìn)入臨床實踐，此后更多分子靶向藥物如雨后春筍般涌現(xiàn)。而其中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變與EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）療效關(guān)系的精彩故事真正掀開了個體化分子靶向治療的序幕?；谛碌睦砟睢⑿碌乃季S設(shè)計的藥物及全新的臨床試驗思路，從2007年肺癌患者ALK靶點發(fā)現(xiàn)至2011年針對間變性淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase,ALK）的抑制劑克唑替尼獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）許可上市，僅僅用4年的時間，便走完了EGF→EGFR→EGFR-TKI近乎40年的歷程，轉(zhuǎn)化性研究速度之快令人驚訝。

隨著克唑替尼系列研究的進(jìn)行，目前晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）個體化靶向治療正向著縱深不斷推進(jìn)。而PROFILE 1014已于2014年12月4日在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的發(fā)表，則標(biāo)志著ALK陽性NSCLC的全球故事漸入佳境。從開始的尤抱琵琶半遮面，至如今的如火如荼，更多臨床研究的拓展使得我們對ALK陽性NSCLC這一類肺癌分子亞型的了解也越發(fā)深入透徹。

作為肺癌發(fā)病人數(shù)的第一大國，中國A LK陽性NSCLC的診斷率已經(jīng)走到了全球的前列。越來越多的ALK陽性NSCLC患者被確診，我們對該類疾病的臨床特征與治療方法的理解也正日漸深入。經(jīng)過近2年的臨床經(jīng)驗的積累，國內(nèi)外重要期刊中，越來越多的中國研究見諸報道。應(yīng)該說，圍繞著如下兩條線索，ALK陽性NSCLC的中國故事已經(jīng)初露端倪！

1 引領(lǐng)潮流——更符合中國國情的診斷策略

眾所周知，分離探針熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization,FISH）一直是ALK陽性NSCLC的經(jīng)典診斷方法。但是，由于價格較高與技術(shù)操作的問題，F(xiàn)ISH方法可能不太適合大規(guī)模用于ALK診斷。因此，在克唑替尼上市之初，考慮到中國國情，中國專家共識便將Ventana免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry,IHC）與RT-PCR共同列為了ALK陽性NSCLC的診斷方法，并規(guī)范了其操作流程。與之相印證，中國食品藥品監(jiān)督管理局（Chinses Food and Drug Administration,CFDA）也從官方層面批準(zhǔn)了上述兩種方法臨床應(yīng)用的合理性。由于國內(nèi)外診斷方法的差異，應(yīng)該說，從初始臨床專家是帶著半信半疑的有色眼鏡來看待這兩種方法的臨床應(yīng)用的。

不過，隨著臨床實踐中經(jīng)驗的積累，越來越多的臨床真實案例告訴我們，Ventana IHC與RT-PCR也可以做為ALK陽性NSCLC值得信賴的診斷方法。特別是Ventana IHC，操作簡單、價格便宜，越來越為廣大臨床醫(yī)生與病理科醫(yī)師所接受。本專題中，來自鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院與南京軍區(qū)福州總醫(yī)院的研究，便比對了Ventana IHC與FISH的匹配度。其結(jié)果再次驗證了Ventana IHC、FISH、RT-PCR均可以成為中國ALK陽性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法。筆者也欣喜地發(fā)現(xiàn)，在諾華公司與羅氏公司設(shè)計的二代ALK抑制劑的全球III期臨床研究中，Ventana IHC已經(jīng)成為了ALK陽性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，此改變標(biāo)志著中國專家先知先覺已然走在了歐美同行的前列。

2 克唑替尼治療數(shù)據(jù)的積累——中國故事的珍貴“素材”

ALK陽性NSCLC是一類由分子基因驅(qū)動的惡性腫瘤，ALK抑制劑治療可獲得非常理想的療效。與EGFR的故事不同，從PROFILE 1001到PROFILE 1029，中國專家與患者便參與了克唑替尼所有重要的I期-III期臨床研究，貢獻(xiàn)即亦積累了豐富的治療經(jīng)驗和體會。本專題中，有關(guān)于治療的兩篇個案報道，其一是EML4-ALK融合基因陽性的肺腺癌合并淋巴瘤應(yīng)用克唑替尼治療成功的病例。另一個案報道了因骨髓轉(zhuǎn)移無法進(jìn)行常規(guī)化療的ALK陽性晚期NSCLC接受克唑替尼治療取得了顯著療效，這些珍貴的經(jīng)驗將擴(kuò)展我們的治療視野，啟發(fā)我們在臨床實踐中勇于探索，以期為更多患者解決治療難題。

類同于EGFR-TKI，ALK陽性NSCLC同樣面臨克唑替尼的耐藥，關(guān)于耐藥機(jī)理和耐藥后治療策略的綜述為我們?nèi)婧驮敱M地描述了近年來耐藥機(jī)制的研究結(jié)果，既合理解釋了失敗現(xiàn)象，同時提出了耐藥后的治療對策。在臨床實踐中如果我們能很好地理解克唑替尼的耐藥機(jī)制，并身體力行地對每位失敗或耐藥患者原因知曉，然后針對性地給予不同原因耐藥后的治療策略，料想這類晚期NSCLC患者的生存期將得到大大延長。

“依葫蘆畫瓢”，基于一代EGFR-TKI耐藥后的治療策略，一代ALK抑制劑、二代ALK抑制劑耐藥之后，循著這條思路發(fā)展下去，EGFR突變或者ALK陽性NSCLC，甚至只要有驅(qū)動基因存在的晚期NSCLC變成一個慢性病將不會是一個遙遠(yuǎn)的夢想。

中國患者基數(shù)龐大，隨著ALK陽性NSCLC診斷率的逐漸提高，ALK陽性晚期NSCLC臨床治療數(shù)據(jù)的不斷積累，我們對于此類疾病的理解正在不斷地趕超歐美同行。希望在不遠(yuǎn)的將來，本?？瘞Ыo大家的啟示，能夠轉(zhuǎn)換成在全球演繹一個屬于中國ALK陽性患者長期生存的優(yōu)美故事，更期冀這些珍貴的中國“素材”在NSCLC個體化治療的國際舞臺上鏗鏘起唱，留下其濃墨重彩的一筆。