劉博 丁鳳霞 楊雙強

最新數(shù)據(jù)[1]顯示，肺癌發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤首位，其可分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）和小細胞肺癌，其中NSCLC占80%-85%。外科手術是NSCLC最有效的治療手段。但令人遺憾的是，NSCLC患者術后5年生存率大約只有30%-60%，腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移是導致術后生存率偏低的主要原因，雖然I期NSCLC患者相對來說預后更好，但是I期患者僅行手術后局部復發(fā)率約6%-11%，遠處轉(zhuǎn)移率約23%-30%[2]。術后輔助化療可使II期-IIIa期NSCLC患者5年生存率提高4%-15%[2-4]，但對于I期NSCLC患者是否需要術后輔助化療至今尚無統(tǒng)一定論。

1 影響I期NSCLC術后化療人群選擇的因素

1.1 影響I期NSCLC術后化療人群選擇的病理因素

1.1.1 腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期 目前的TNM分期（2009版）將T1細分為T1a（≤2 cm）和T1b（3 cm≥T＞2 cm），T2細分為T2a（5 cm≥T＞3 cm）和T2b（7 cm≥T＞5 cm），T2bN0M0由Ib期升為IIa期，而T＞7 cm的T2變?yōu)門3，這對術后化療人群的選擇產(chǎn)生了新的影響。Li[5]按照目前的TNM分期對1998年-2003年間325例手術完整切除的I期NSCLC患者預后重新進行評價，腫瘤直徑≤2 cm和2 cm＜腫瘤直徑≤3 cm患者5年生存率分別為75.49%和74.58%，3 cm＜腫瘤≤5 cm或5 cm＜腫瘤≤7 cm患者5年生存率分別為60.87%和55.63%，而腫瘤直徑＞7 cm的患者5年生存率僅為46.15%，腫瘤大小是I期NSCLC的獨立預后因素。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦對腫瘤直徑≥4 cm的Ib期NSCLC患者術后輔助化療，依據(jù)是CALGB 9633試驗[6]亞組分析結(jié)果；Malhotra[7]對2,999例I期NSCLC研究后同樣認為，直徑≥4 cm的NSCLC患者術后輔助化療能夠生存獲益。但近期發(fā)布的Lungscape報告[8]，對15個中心的2,449例已行手術切除治療的I期-III期NSCLC患者研究后發(fā)現(xiàn)，術后輔助化療未能改善腫瘤＞4 cm患者的預后，因此，腫瘤直徑4 cm是否是合適的化療人群選擇分界點還有待進一步研究。

1.1.2 腫瘤所在部位 Ou等[9]分析了19,702例I期肺癌患者，發(fā)現(xiàn)I期NSCLC非上葉患者（右中葉、右下葉、左下葉）較上葉患者死亡風險增加，雖然上葉NSCLC發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率相對較高，但是其縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往局限于上縱隔區(qū)域淋巴結(jié)，而中下肺葉NSCLC則易出現(xiàn)上、下縱隔跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Kudo等[10]認為左肺葉肺癌的預后較其他肺葉差，左肺腫瘤是影響預后的獨立危險因素，這可能是由于左肺癌可以同時通過同側(cè)和對側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而右肺癌主要通過同側(cè)縱隔淋巴結(jié)進行轉(zhuǎn)移。因此，腫瘤所處肺葉部位可能會影響患者的預后，從而影響化療人群的選擇。

1.1.3 組織病理學類型和分化程度 Mediratta等[11]認為I期NSCLC患者預后與組織病理學類型有關，腺癌患者預后較差。相比其他組織病理學類型而言，鱗癌發(fā)生轉(zhuǎn)移相對較晚，而腺癌的腫瘤細胞更容易通過血液及淋巴結(jié)向其余器官進行擴散[12]。不同組織病理學類型的NSCLC發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率不同，可能影響患者術后輔助化療的預后。而組織分化程度也與預后密切相關，即使是早期NSCLC，分化程度差的患者也需行術后輔助化療。Kuo等[13]對影響I期NSCLC無進展生存期的病理因素進行了探索，發(fā)現(xiàn)組織分化程度低是I期NSCLC患者術后復發(fā)的危險因素，Maeda等[14]也認為分化程度差預示著I期肺癌惡性程度高，容易早期出現(xiàn)血管及淋巴轉(zhuǎn)移，輔助化療可以使術后復發(fā)風險降低。

1.1.4 淋巴血管浸潤及臟層胸膜受累情況 一項研究[15]比較了I期患者有或無淋巴血管浸潤的生存情況，結(jié)果顯示有淋巴血管浸潤的患者術后復發(fā)風險升高，淋巴血管浸潤可作為NSCLC轉(zhuǎn)移的早期表現(xiàn)，術后輔助化療可以減少這種早期微轉(zhuǎn)移灶。而臟層胸膜受侵則會增加T分期，即使直徑≤3 cm的腫瘤也會從Ia期變?yōu)镮b期，術后局部復發(fā)風險明顯增加，因此，這部分患者推薦給予術后輔助化療。Yanagawa等[16]對433例I期肺癌術后患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)臟層胸膜及淋巴血管侵犯影響患者預后，兩者與腫瘤復發(fā)的部位和復發(fā)的概率有一定關系，可以作為判斷術后是否需要輔助化療的一個候選的標記。另外，臟層胸膜受侵只可以用來評估實性小結(jié)節(jié)肺癌患者的術后生存情況，在肺部磨玻璃影（ground-glass opacity, GGO）患者中，如果臟層胸膜受侵不能因此改變TNM分期而行術后輔助化療[17]。

1.2 影響I期NSCLC術后化療人群選擇的臨床因素

1.2.1 體能狀態(tài)（performance status, PS）評分 臨床上常用PS評分來評估患者術后的身體情況，判斷其對輔助化療的承受能力，已經(jīng)證實0分-1分的患者可從輔助化療中獲益[3]，PS剛好2分的患者使用單藥化療或聯(lián)合化療有一定的風險，2分以上患者不建議使用細胞毒性藥物，以最佳支持治療為主[18]。

1.2.2 合并癥 肺癌患者多合并有其他系統(tǒng)疾病，而charlson評分可以用來評估合并癥的嚴重程度，有學者認為charlson評分越高，表示患者合并癥多且嚴重，生存情況越差；因此有很大一部分有合并癥的患者術后延長開始治療的時間，減量化療，甚至未接受化療。但根據(jù)最新的Ontario癌癥登記處的研究報告，沒有證據(jù)證明患者合并癥越多，則需要延長術后輔助化療開始的時間，也沒有發(fā)現(xiàn)術后輔助化療的開始時間與生存期有必然的聯(lián)系。因此，合并癥不嚴重或charlson評分3分及以下的患者術后應按時化療[19]。

1.2.3 年齡 在臨床上，很多老年患者因為擔心承受不了化療的毒副反應及化療效果得不到保障而放棄術后輔助化療。但有學者認為老年NSCLC患者同樣可以從術后輔助化療中獲益，Wisnivesky等[20]隨訪了3,324例65歲以上II期-IIIa期NSCLC患者術后生存情況，其中684例患者術后接受含鉑方案化療，結(jié)果顯示＜70歲和70歲-79歲之間的患者術后輔助化療能夠生存獲益，而80歲以上患者未見生存獲益。同樣，Cuffe等[21]評估了2,763例70歲以上的NSCLC患者術后接受順鉑或卡鉑為基礎化療的效果，有70歲-74歲、75歲-79歲和≥80歲這三個年齡組，結(jié)果提示化療后老年NSCLC患者生存期有明顯改善，80歲以上年齡組患者除外。因此，老年肺癌患者術后不應放棄輔助化療，80歲以下的老年NSCLC患者術后同樣需要輔助化療[22]。

1.2.4 性別 針對預后的臨床研究比較了不同性別人群的生存差異。有研究[23]顯示，女性NSCLC患者預后較好，這可能與女性患者術后較少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時雌激素水平、基因以及情緒因素可能在其中起了重要作用，但性別是否為獨立預后因素還有待于進一步研究[24]。

1.2.5 血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen, CEA）水平CEA水平有助于揭示影像學及病理檢查所不能發(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移灶及殘存的腫瘤細胞，給NSCLC患者術后是否需要化療提供參考依據(jù)。Wang等[25]發(fā)現(xiàn)術后CEA水平可以用來判斷I期NSCLC患者預后，術后CEA水平持續(xù)升高者其預后較差，更需要考慮輔助化療。Yamazaki等[26]的研究也顯示血清中CEA高與腫瘤的侵襲性和預后差有關，術后CEA水平可以作為I期NSCLC患者術后輔助化療人群選擇的參考指標，有人將正常高值定為7.0 ng/mL[27]。

1.2.6 影像學檢查 高分辨率計算機斷層掃描（computed tomography, CT）可以清楚顯示病灶密度改變、邊緣情況及鄰近血管、胸膜的情況；腫瘤直徑偏大，實性成分百分比例高，毛刺征和胸膜凹陷可以預測早期肺癌術后容易復發(fā)。I期NSCLC如果有空洞形成，預示著腫瘤惡性程度較高，生長速度超過腫瘤血供所能承受的范圍而出現(xiàn)液化壞死[23]。CT腫瘤形態(tài)學有上述改變的NSCLC患者需要選擇術后輔助化療。正電子發(fā)射斷層顯像/計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）在臨床上的應用也越來越多，Kishimoto等[28]發(fā)現(xiàn)術前PET/CT的SUVmax在預測術后復發(fā)風險方面優(yōu)于薄層CT的C/T比（腫瘤實性成分的最大直徑與腫瘤的最大直徑之比），SUVmax≥2.5的患者無病生存期降低，通過SUVmax值預測小體積肺癌的侵襲性和預后很有必要。Sasada等[29]認為可根據(jù)SUVmax值來選擇I期NSCLC患者化療的優(yōu)勢人群，SUVmax≥2.6的患者術后輔助化療可以生存獲益。另外，影像學檢查還可以發(fā)現(xiàn)術后新出現(xiàn)的縱隔或遠處轉(zhuǎn)移灶，可以用來判斷化療藥物的療效并指導制定合適的化療方案。

1.3 手術因素對I期NSCLC術后化療人群選擇的影響

1.3.1 手術方式 Varlotto等[30]隨訪了411例接受手術治療的I期NSCLC患者，中位隨訪時間為34個月，分為亞肺葉切除組和肺葉切除組，比較兩組患者的預后，亞肺葉切除組患者局部復發(fā)的風險增加，在中等分化或腫瘤＞2 cm的患者中表現(xiàn)得更為明顯，因此，輔助化療前接受不同的手術方式也會對患者的預后產(chǎn)生影響；結(jié)合Tsutani等[31]的臨床研究提到術后輔助化療對＞2 cm的I期NSCLC患者有效，在臨床上，對腫瘤＞2 cm的患者施行亞肺葉切除術后，可考慮給予輔助化療，以降低腫瘤復發(fā)風險。

1.3.2 手術切緣 El-Sherif等[32]隨訪了81例接受亞肺葉切除術的患者，41例切緣距離腫瘤＜1 cm的患者，最終有6例患者進展為局部復發(fā)；而40例腫瘤切緣≥1 cm的患者中，僅3例患者局部復發(fā)，證實了腫瘤病灶完整切除的重要性。另外，中國版NCCN指南也將切緣＜1 cm患者定為術后復發(fā)高危人群，建議選擇輔助化療。

1.3.3 術中淋巴結(jié)處理方式 肺癌手術中淋巴結(jié)的處理方式很多，縱隔淋巴結(jié)系統(tǒng)切除術（mediastinal lymph node dissection, MLND）與縱隔淋巴結(jié)采樣（systematic sampling,SS）是當前使用最多的兩種處理方式，過去的觀點認為系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃可以改善NSCLC患者術后生存情況，但ACOSOG Z0030試驗[33]和最新的一項meta分析[34]結(jié)果顯示縱隔淋巴結(jié)切除術組和縱隔淋巴結(jié)采樣組患者的總生存率、局部復發(fā)率以及遠處轉(zhuǎn)移率相似；但值得注意的是，即使亞厘米的實性肺癌仍可以通過淋巴結(jié)進行轉(zhuǎn)移[35]，系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術可以提高分期的精度并達到根治的目的，如果術中僅行縱隔淋巴結(jié)采樣，建議術后輔助化療。

2 化療方案的選擇

在臨床中多選用患者依從性較好及毒性反應較小的化療方案。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）推薦的化療方案有：①順鉑聯(lián)合培美曲塞，主要適用于非鱗癌的患者；②順鉑聯(lián)合吉西他濱，主要適用于鱗癌患者；③順鉑聯(lián)合其他第三代化療藥物如紫杉醇、多西他賽等；④對于老年晚期NSCLC患者等合適的情況，使用培美曲塞等單藥化療也是可以的。此外，還有部分學者使用順鉑/長春瑞濱化療方案，但是由于長春瑞濱的骨髓抑制作用較明顯，因此在臨床上該方案已少用。輔助化療一般使用4個-6個周期，根據(jù)患者身體狀況及化療藥物療效等情況繼續(xù)調(diào)整。日本的一項研究[36]進行了紫杉醇/卡鉑和吉西他濱/卡鉑對完整切除術后NSCLC輔助化療療效比較，主要終點指標是依從性，次要終點指標是安全性和毒性，試驗結(jié)果證實兩種化療方案中患者依從性好，化療方案切實可行，毒性在可接受的范圍內(nèi)。另外，Kreuter負責的TREAT[37]臨床試驗，比較了長春瑞濱/順鉑和培美曲塞/順鉑方案化療療效，主要終點指標為臨床可行性，結(jié)果顯示培美曲賽聯(lián)合順鉑方案安全可行，毒性小于長春瑞濱/順鉑方案，化療完成情況優(yōu)于長春瑞濱/順鉑方案。2014年歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會（European Society for Medical Oncology, ESMO）上展示了一項比較培美曲塞/順鉑（AP）或多西他賽/順鉑（DP）治療非鱗狀NSCLC患者療效的III期臨床試驗結(jié)果（LBA41_PR），共有149例患者進入研究，主要比較兩組患者的無進展生存期（progression-free survival, PFS）有無差別，同時觀察兩組的緩解率、化療藥物安全性等，研究顯示兩組無進展生存期及緩解率無明顯差異，但是DP方案化療副反應相對更大。

優(yōu)福定（Uracil-Tegafur, UFT）是替加氟（FT-207）與尿嘧啶（Uracil）按分子量計算以1:4混合制成的口服制劑，F(xiàn)T-207通過羥化在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，尿嘧啶抑制二氫吡啶脫氫酶而調(diào)節(jié)5-氟尿嘧啶的代謝，使其有效濃度在體內(nèi)維持較長時間，從而增強抗腫瘤的生物活性[38]。日本的一項meta分析[39]共納入6項研究，包含了2,003例患者，其中大多數(shù)為I期（96%）和腺癌患者（85%），合并分析顯示術后UFT輔助化療能使I期患者生存獲益（HR=0.74, 95%CI:0.61-0.88;P=0.001），特別是肺腺癌患者；結(jié)論是日本I期NSCLC患者術后口服1年-2年UFT是有效的；在日本，UFT被推薦作為腫瘤＞2 cm的I期NSCLC患者術后標準治療方案，但是UFT目前在歐美認可度不高，在我國利用UFT化療也鮮有學者報道。因此，同樣作為亞洲人群，中國肺癌患者是否也對UFT敏感，尤其是腺癌患者的化療方案是否需要加用該藥，仍需要進一步研究。

3 生物學標志物

切除修復交叉互補基因1（excision repair cross complementary gene 1,ERCC1）位于人體的19號染色體，參與DNA鏈的切割和損傷識別；核苷酸還原酶1（ribenucleotide reductase M1, RRM1）的表達可減緩腫瘤細胞DNA的復制，兩者的表達具有明顯的相關性。Bepler等[40]對IALT試驗中784例患者術后腫瘤組織ERCC1和RRM1進行檢測，發(fā)現(xiàn)含鉑方案化療組中ERCC1低表達患者OS及DFS均優(yōu)于高表達患者，低RRM1表達患者同樣有獲益趨勢，如果檢測出兩者高表達，不建議使用鉑類為基礎的化療。

乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1）位于人類17號染色體，在基因的表達中有很高的外顯率，同時在化療介導的細胞凋亡中具有重要作用，BRCA1所在DNA轉(zhuǎn)錄而來的信使RNA攜帶相關遺傳信息在人體中進行表達。大量臨床研究[41,42]結(jié)果提示，如果該基因外顯率越高，則出現(xiàn)使用鉑類藥物化療無效的可能性越大；BRCA1基因在肺癌患者施行鉑類輔助化療的敏感性預測中可能起著一定作用。另外，抗微管類藥物可與β微管蛋白III（class III beta-tubulin, TUBB3）結(jié)合，通過阻止微管蛋白的聚合或解聚來抑制細胞有絲分裂的進行，從而誘導細胞凋亡。Hirai等[43]發(fā)現(xiàn)TUBB3高表達患者對長春瑞濱化療的敏感性更好，一項meta分析[44]納入10項研究共552例患者，合并分析數(shù)據(jù)顯示紫杉醇/長春瑞濱化療組中TUBB3陰性或少表達的患者客觀緩解率更高，中位生存時間更長。

胸苷酸合成酶（thymidylate synthase, TS）可以調(diào)控腺苷酸的組合速度，在核酸的合成中起著重要作用。2014年ESMO上報告了一項II期試驗結(jié)果（LBA42_PR），315例非鱗狀NSCLC患者根據(jù)TS陽性（超過10%的腫瘤細胞表達TS）或TS陰性，分成順鉑/培美曲塞組和順鉑/吉西他濱組，研究結(jié)果顯示，對于TS陰性的患者，兩組患者的治療有效率為47.0%和21.1%；而對于TS陽性的患者，兩組患者的治療好轉(zhuǎn)率為40.3%和39.2%。如果TS陰性表達，接受兩組不同化療方案患者的中位DFS分別為6.4個月和5.5個月，TS陽性表達，接受兩種不同化療方案患者的中位DFS分別為5.9個月和5.3個月。提示TS的表達水平可用于預測非鱗癌NSCLC化療效果，TS陰性患者使用培美曲塞/順鉑化療能夠延長術后生存時間。

P53是一種抑癌基因，在腫瘤的形成中起著重要的作用。Tsao[45]對JBR.10[46]腫瘤標本中的P53基因/蛋白畸變的預后及預測價值進行評估，發(fā)現(xiàn)其中132例患者P53蛋白過表達呈陽性，單純手術組的P53陽性患者總生存期相比化療組P53陰性患者明顯縮短，而在輔助化療組中P53陽性患者相比P53陰性患者能夠從輔助化療中明顯獲益，P53蛋白過表達是生存期縮短的預后標志物，同時也是肺癌術后輔助化療生存獲益的重要標記。

表皮因子生長受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）在調(diào)控細胞增殖中起著重要作用。Izar等[47]對完整切除術后的I期NSCLC患者組織標本中的EGFR的突變狀態(tài)進行檢測，包括EGFR突變及EGFR野生型，比較兩者的復發(fā)率、無病生存率及總生存率，結(jié)果顯示，EGFR突變相比EGFR野生型肺癌患者，復發(fā)率降低，中位DFS延長，5年OS提高，EGFR突變陽性患者預后更佳。因此，EGFR基因突變陽性可作為NSCLC患者一個積極的預后指標。Capelletti等[48]對CALGB 9633[6]試驗中化療組患者組織標本中的KRAS基因進行了檢測，研究結(jié)果顯示即使腫瘤大小超過4 cm，如果存在該基因突變，輔助化療也不能使患者生存期延長。Tsao[45]檢測了JBR.10腫瘤標本中KRAS基因突變情況，發(fā)現(xiàn)如果是野生型KRAS表達，術后行輔助化療能夠延長患者的OS，而存在KRAS突變的患者術后行輔助化療OS未見延長。此外，近年來新發(fā)現(xiàn)了多個與NSCLC預后及化療效果相關的基因，如ALK、ROS1等[49]，通過對這些基因的檢測，有助于選擇合適的化療優(yōu)勢人群，預測化療藥物的療效，從而達到個體化治療目的。

值得注意的是，生物學標志物目前尚存在樣本處理不夠標準化、檢測方法不可靠及抗體的特異性差、mRNA和蛋白檢驗的異質(zhì)性等問題。例如，Wislez等[50]設計II期臨床試驗（IFCT-0801）中探討基于ERCC1表達的個體輔助治療用于早期NSCLC患者的療效，發(fā)現(xiàn)同一樣本兩次測得的ERCC1外顯率卻不相同，這與抗體識別基因表達蛋白特異性較差有關，最終該試驗被迫停止。備受關注的RADIANT（NCT00373425）試驗[51]旨在驗證厄洛替尼治療Ib期-IIIa期EGFR陽性NSCLC患者的臨床效果，973例患者隨機分為厄洛替尼組和安慰劑組，研究結(jié)果顯示，厄洛替尼未能延長NSCLC患者的無進展生存期，厄洛替尼對EGFR突變患者的臨床效果需進一步研究。歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology, ESMO）暫不推薦臨床上對生物學標志物進行常規(guī)檢測來判斷預后、指導治療方案及預測化療藥物的效果[52]。但從另一方面看，NSCLC是一種分子生物學上高度特異性的疾病，生物學標記將有助于從基因水平判斷患者的預后和篩選合適的化療人群，指導化療方案的選擇及判斷化療方案的療效，越來越多的肺癌患者有望從個體化輔助治療中獲益。

4 小結(jié)

目前NCCN指南只推薦對Ib期NSCLC完整切除術后復發(fā)高危人群進行輔助化療（2A證據(jù)），包括分化水平差、血管受侵、楔形切除、腫瘤直徑＞4 cm、臟層胸膜受累及局部淋巴結(jié)無法評估（Nx）的患者，而Ia期NSCLC患者不推薦術后輔助化療。由于缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)作為支持，可能未考慮到所有的復發(fā)高危人群?；煂ο髴撛赥NM分期基礎上結(jié)合患者自身臨床病理因素進行選擇?；煼桨甘走x順鉑聯(lián)合培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽等第三代化療藥物。術后輔助化療同樣適用于體能狀況較好的老年NSCLC患者，但80歲以上患者術后輔助化療需慎重，生物學標志物用來判斷患者的預后和篩選合適的化療人群、指導化療方案的選擇及判斷化療方案的療效有待于進一步研究。