王思愚

The Lancet Oncology雜志2015年5月發(fā)表了一項(xiàng)由美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心學(xué)者發(fā)起的研究——《立體定向放療對(duì)比肺葉切除治療可手術(shù)的I期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）：兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的匯總分析》[1]。分析結(jié)果顯示，對(duì)于可手術(shù)的I期NSCLC患者，立體定向放療（stereotactic ablative radiotherapy, SABR）較外科手術(shù)可進(jìn)一步提高患者的總生存。

這兩項(xiàng)研究的對(duì)象為臨床T1-2a（＜4 cm）、N0M0、可手術(shù)的NSCLC。按1:1比例隨機(jī)分組，總共有58例患者入組，分別接受SABR治療（31例）或肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)清掃或取樣（27例）。SABR組中位隨訪時(shí)間為40.2個(gè)月，手術(shù)治療組中位隨訪時(shí)間為35.4個(gè)月。隨訪期間SABR組有1例患者死亡，而手術(shù)治療組有6例患者死亡。3年總生存率在SABR組為95%，手術(shù)治療組為79%（HR=0.14,P=0.037）。3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率在SABR組為86%，在手術(shù)治療組為80%（HR=0.69,P=0.54）。局部控制方面SABR組有1例患者局部復(fù)發(fā)、4例區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)；手術(shù)治療組有1例區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。

在耐受性方面，SABR組有3例患者發(fā)生3級(jí)治療相關(guān)的不良事件，如胸壁疼痛、呼吸困難或咳嗽，1例出現(xiàn)乏力和肋骨骨折。未見患者發(fā)生4級(jí)事件或治療相關(guān)的死亡。手術(shù)治療組有12例患者出現(xiàn)3級(jí)-4級(jí)治療相關(guān)的不良事件，包括出血、支氣管殘端瘺、貧血、體重減少、乏力、惡心和心率失常等。

可手術(shù)的I期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)清掃或取樣。在過(guò)去的10年間，SABR只在一些不可手術(shù)的I期NSCLC患者中獲得較好局部控制率[2-4]，其5年局部無(wú)復(fù)發(fā)率為10%。STARS研究和ROSEL研究是兩項(xiàng)獨(dú)立、隨機(jī)的III期臨床研究，評(píng)估SABR在這類患者中的應(yīng)用，但由于病例入組數(shù)增長(zhǎng)緩慢，兩項(xiàng)研究均提前中止。進(jìn)而，研究者們對(duì)兩項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總分析，從以上結(jié)果看，SABR的療效似乎優(yōu)于外科手術(shù)，但尚存較多疑惑：

STARS臨床研究原計(jì)劃入組例數(shù)為1,030例，最終入組31例，其研究終點(diǎn)為總生存；而ROSEL研究原計(jì)劃入組960例，最終為27例，其研究終點(diǎn)為局部和區(qū)域控制率。由于兩項(xiàng)研究入組緩慢，病例數(shù)均較少，而且原設(shè)計(jì)研究終點(diǎn)不一，所以其匯總分析的結(jié)果可靠性不夠。局部控制率方面SABR組有1例患者局部復(fù)發(fā)、4例區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)；手術(shù)治療組有1例區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，說(shuō)明外科手術(shù)對(duì)局部病變控制具有優(yōu)勢(shì)。

治療前診斷方面，SABR組26%患者沒(méi)有病理診斷，只有正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）結(jié)果。我們知道PET-CT的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值只有80%左右。手術(shù)治療組術(shù)后1例為良性腫瘤，1例由于疾病進(jìn)展而未能手術(shù)。在例數(shù)少的情況下，SABR組出現(xiàn)2例為良性結(jié)節(jié)，將更明顯地影響結(jié)果。

總分析的研究終點(diǎn)為總生存，兩組中有7例患者出現(xiàn)死亡，其中手術(shù)治療組6例，SABR組1例。但是，手術(shù)治療組中非肺癌相關(guān)死亡為5例（第二原發(fā)癌1例，手術(shù)相關(guān)死亡4例），兩組中肺癌相關(guān)死亡各1例。總生存的差異并非對(duì)肺癌的治療效果不同所致，而是手術(shù)治療組非肺癌相關(guān)死亡增加的結(jié)果。令人困惑的是，為何手術(shù)治療組術(shù)后死亡率高達(dá)15%（4/27），是否與入組患者年齡偏大有關(guān)？

外科手術(shù)并發(fā)癥較高，44%患者術(shù)后出現(xiàn)3級(jí)-4級(jí)毒副作用，手術(shù)治療組27例患者中5例出現(xiàn)術(shù)后呼吸困難，2例肺感染。正如研究者所說(shuō)手術(shù)治療總生存率較低要?dú)w咎于手術(shù)影響了肺臟功能，進(jìn)而使合并疾病加重。術(shù)前評(píng)估肺功能是判斷患者可否手術(shù)的一個(gè)重要指標(biāo)，術(shù)后較多患者出現(xiàn)呼吸困難說(shuō)明術(shù)前肺功能評(píng)估不準(zhǔn)，也就是說(shuō)這些患者屬于不可手術(shù)，應(yīng)該選擇SABR。但在解析手術(shù)治療組3年總生存率優(yōu)于既往其他研究時(shí)，作者解釋為入組患者的病變較小、體能狀態(tài)較好、術(shù)前分期更加準(zhǔn)確、而且手術(shù)患者的合并疾病較少。似乎頗有矛盾。

因此，對(duì)于可手術(shù)I期肺癌給予SABR治療目前證據(jù)不足，外科切除仍然是可手術(shù)I期肺癌的唯一標(biāo)準(zhǔn)治療。