范 柳 施艷秋

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210023；2.江蘇省中醫(yī)院中醫(yī)婦科，江蘇南京 210029

卵巢儲(chǔ)備功能下降中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

范 柳1施艷秋2▲

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210023；2.江蘇省中醫(yī)院中醫(yī)婦科，江蘇南京 210029

隨著卵巢儲(chǔ)備功能下降（DOR）發(fā)病的年輕化、卵巢性不孕患者的增加、輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用，對(duì)DOR的認(rèn)知更加深入。中醫(yī)藥對(duì)DOR的干預(yù)和保護(hù)作用具有不可低估的廣闊前景。本文對(duì)近年的研究進(jìn)行綜述，以期為臨床提供全面的證治思路。

卵巢儲(chǔ)備功能下降；中醫(yī)；西醫(yī)；促排卵；脫氫表雄酮

卵巢儲(chǔ)備功能，通常定義為剩余卵巢內(nèi)濾泡池的大小和數(shù)量，隨著年齡增加而下降。如果卵泡池小于在任何年齡段預(yù)期的大小，則被定義為卵巢儲(chǔ)備功能下降（decreasing ovarian reserve，DOR）[1]。表現(xiàn)為初潮后到40歲前出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)經(jīng)量減少，漸至生育能力減退，甚至閉經(jīng)。隨著輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）的廣泛應(yīng)用，對(duì)DOR的認(rèn)知更加深入。有效治療能使卵巢產(chǎn)生足夠數(shù)量和質(zhì)量的卵子，提高臨床妊娠率。研究顯示，心理、社會(huì)因素可能是卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）及DOR發(fā)生的主要原因，這類患者以白領(lǐng)階層、個(gè)體經(jīng)營(yíng)者居多，他們存在人際關(guān)系復(fù)雜、工作壓力大、精神高度緊張等社會(huì)和心理特征[1]。DOR患者發(fā)病年齡趨向年輕化，并且DOR可能發(fā)展為卵巢功能衰竭，因此早期干預(yù)并給予合理的治療方案，可使卵巢排卵功能得到恢復(fù)，從而延緩POF。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前國(guó)際上并沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，＜35歲[2]女性，卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone，F(xiàn)SH）10～40U/L，或FSH/黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）＞3.6，或雌二醇（estradiol，E2）＞80 pg/mL，＜20 pg/mL，或抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）＜1.1 ng/mL[3]；或超聲檢查：卵巢體積＜3 cm3，竇狀卵泡計(jì)數(shù)＜4[3]，提示DOR。此外，克羅米芬興奮試驗(yàn)（Clomiphenecitrate chal lenge test，CCCT）：目前常用方法是在月經(jīng)周期第3天測(cè)定血清基礎(chǔ)FSH和E2水平，然后在月經(jīng)周期第5～9天每天口服克羅米芬（Clomiphene，CC）100 mg，月經(jīng)周期第10天重新測(cè)定FSH和E2水平。如果此時(shí)FSH水平升高超過(guò)均值兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上或＞26 U/L，則此婦女的卵巢儲(chǔ)備力低下。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑刺激試驗(yàn)（gonadotropin releasing hormone agonist stimulation test，GAST）：常用方法是于周期第2～4天每天皮下注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a），并于每天注射前測(cè)定血清E2、孕酮（progesterone，P）、LH和FSH。血E2值較注射前基礎(chǔ)值增加≥1倍者為卵巢反應(yīng)良好。GAST適用于計(jì)劃行體外受精（invitrofertilization，IVF）的患者，而且所需花費(fèi)較為昂貴，目前不推薦常規(guī)使用。

2 中醫(yī)研究

2.1 病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)沒(méi)有DOR病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)當(dāng)屬“月經(jīng)量少”、“月經(jīng)后期”、“不孕”等范疇。《素問(wèn)·上古天真論》有“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也?！钡挠涊d，月經(jīng)初潮或停閉、成功受孕與無(wú)法受孕等與腎中精氣的充足與減少關(guān)系密切。故腎虛是本病的主要病機(jī)，其中又以強(qiáng)調(diào)腎陰虛者居多[4]，臨床多運(yùn)用滋腎陰法治療?！侗静菅芰x·總敘》“夫人之生以氣血為本，人之病未有不先傷其氣血者……女則月水先閉?！迸訛殛?，以血為用，以血為本，血為月經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，是孕育的必要條件，經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳數(shù)傷于血，故血虛是DOR發(fā)病的主要環(huán)節(jié)[5-6]。陳赟等[7]認(rèn)為，心肝郁火為本病發(fā)病之標(biāo)，本病患者多心情焦急，壓力較大，情志抑郁，長(zhǎng)年不樂(lè)，致心肝氣郁，神魂不寧；或由體素陰虛，氣火上炎，心氣不得下降，心主神、主血功能失調(diào)。此外，心肝氣郁反過(guò)來(lái)?yè)p耗腎陰癸水，則氣火更旺，從而相互加劇?！吨T病源候論》認(rèn)為：“月經(jīng)不調(diào)為沖任受傷，月水不通為沖任受寒，漏下乃沖任受損?！薄夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》說(shuō)：“血瘀沖任則可閉經(jīng)。”因此，夏天等[8]認(rèn)為，沖任損傷，血不循經(jīng)，肝腎虧虛，日久則至閉經(jīng)。

2.2 中醫(yī)治療

許小鳳等[9]研究顯示，補(bǔ)腎活血方能明顯增加雷公藤致DOR大鼠的重量、卵巢指數(shù)、食欲、運(yùn)動(dòng)及動(dòng)情周期，改善卵巢萎縮，增加各期卵泡數(shù)，提示補(bǔ)腎活血方能夠抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡、減少卵泡閉鎖、改善卵巢儲(chǔ)備功能，與單純六味地黃丸相比，療效顯著，且在降低血清FSH水平上具有明顯優(yōu)勢(shì)。李淑萍[10]以滋腎疏肝為大法立方，取中藥炙龜板、醋柴胡各6 g，淮山藥30 g，山萸肉、生地各10 g。與西藥敏定偶組相對(duì)比，治療后FSH值下降，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療3個(gè)月后兩組FSH值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），因此中藥立方更值得推廣應(yīng)用。許小鳳等[11]研究表明，補(bǔ)腎填精中藥（熟地、龜板、白芍、山萸肉）能升高DOR大鼠血清E2水平，降低FSH、P、睪酮（testosterone，T）水平，提示補(bǔ)腎填精中藥干預(yù)DOR的有效性，能夠改善女性卵巢功能和生活質(zhì)量。

李東等[12]運(yùn)用補(bǔ)腎調(diào)周法，與西藥組（媽富隆）相比，治療后患者檢測(cè)血清FSH、LH值均有下降 （P＜0.05），但西藥組FSH/LH水平治療前后無(wú)顯著性改變（P＞0.05），說(shuō)明中藥組在降低FSH水平方面效果更明顯。夏天等[8]發(fā)現(xiàn)，使用化療藥環(huán)磷酰胺后大鼠卵巢儲(chǔ)備功能顯著下降，給予補(bǔ)腎調(diào)沖方可顯著降低化療大鼠血清FSH值，血中抑制素B（inhibin，INH-B）、AMH及E2值明顯上升，提示補(bǔ)腎調(diào)沖方能夠很好地治療化療藥導(dǎo)致的DOR。呂晶武[13]以滋腎清心法立方，對(duì)照組予西藥媽富隆，治療組總有效率為62.5%，對(duì)照組總有效率為21.9%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；中藥組治療后血中FSH、LH、FSH/LH水平較治療前下降 （P＜0.05）；西藥組治療后血清FSH、LH水平均有下降（P＜0.05），F(xiàn)SH/LH水平無(wú)顯著性改變（P＞0.05）。提示在補(bǔ)腎的中藥中加清心中藥以助調(diào)理月經(jīng)，能夠獲得促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)、恢復(fù)正常排卵功能的作用。

2.3 針灸治療

潘麗等[14]選取60例DOR患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各30例，觀察組用中藥滋腎益精湯加針灸治療，主要穴位：天樞、關(guān)元、血海、三陰交、腎俞、中極，艾灸腎俞、脾俞、氣海、足三里；對(duì)照組用中藥治療，結(jié)果顯示，中藥配合針灸治療能明顯改善患者月經(jīng)情況，降低FSH、FSH/LH，改善E2，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

陳軍等[15]觀察將接受體外受精-胚胎移植助孕的60例卵巢低反應(yīng)或儲(chǔ)備下降患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例，兩組均給予拮抗劑方案促排卵，觀察組加用電針干預(yù)，穴取關(guān)元、太溪、三陰交、子宮穴、中極、太沖。結(jié)果表明，電針干預(yù)能明顯改善DOR的IVF患者腎虛癥狀，可提高卵細(xì)胞質(zhì)量及提高妊娠率，降低流產(chǎn)率。

3 西醫(yī)研究

3.1 病因

研究表明，引起DOR的原因主要有染色體突變，F(xiàn)SH、LH及其受體變異，代謝異?；蛩幬镒饔?，放射損傷，病毒感染，免疫性因素等[16]。

3.2 治療

3.2.1 雌孕激素治療 雌孕激素治療后，少數(shù)患者可能妊娠。機(jī)制不明，可能是雌激素提高了卵泡的敏感性，對(duì)促性腺激素（gonadotropin，Gn）產(chǎn)生反應(yīng)所致。雌激素的起始劑量應(yīng)相當(dāng)于卵泡中期階段的E2濃度，即每天提供相當(dāng)50～100 μg經(jīng)皮給藥[17]。王瑜等[18]收集202例因DOR的不孕患者，隨機(jī)分為A、B兩組，A組沒(méi)有處理直接刺激排卵，B組經(jīng)人工周期治療后刺激排卵，結(jié)果顯示，B組周期妊娠率、臨床妊娠率均高于A組，B組中血清FSH水平治療后降低，診斷DOR并處以合理的性激素治療可使卵巢功能得到緩解，妊娠率明顯提高。為了減少子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)給予連續(xù)12 d的5～10 mg/d的醋酸甲羥孕酮。雖然沒(méi)有臨床試驗(yàn)為激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT）治療女性的原發(fā)性卵巢功能不全的時(shí)間長(zhǎng)度提供依據(jù)，一般建議此方案是持續(xù)至少直到自然絕經(jīng)期的平均年齡（51歲）[19]。HRT的風(fēng)險(xiǎn)很低，與圍絕經(jīng)期婦女相比沒(méi)有明顯不同。

3.2.2 促排卵治療 對(duì)于DOR引起的不孕患者應(yīng)早期診斷、早期干預(yù)，選擇合理有效的促排卵方案，能夠提高臨床妊娠率，解決患者的困擾。余蓉等[20]研究表明，對(duì)于DOR的患者采用GnRH-a長(zhǎng)方案合并尿促性素（HMG）刺激排卵，可取得與微刺激和短方案相同的臨床懷孕率，且周期失敗率和懷孕早期自然流產(chǎn)率降低。Pandian等[21]研究認(rèn)為，短方案用于DOR的婦女能取得更完美的妊娠結(jié)局。徐千花等[22]運(yùn)用GnRH-a/ hMG/重組卵泡刺激素（recombinant follicle stimulating hormone，rFSH）（Gn）長(zhǎng)方案、GnRH-a/hMG/rFSH（Gn）短方案、促性腺激素釋放激素抑制劑（GnRH-antagonist，GnRH-A）/hMG/rFSH（Gn）3個(gè)方案刺激排卵，治療DOR的不孕患者，結(jié)果顯示，3組著床率、臨床妊娠率均無(wú)顯著差別，短方案對(duì)于DOR患者的刺激排卵治療更得當(dāng)，長(zhǎng)方案與GnRH-A方案刺激排卵也是可行方法。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于卵巢低反應(yīng)患者再次接受IVF時(shí)，應(yīng)用短方案或GnRH-A方案促排卵與長(zhǎng)方案相比，能夠獲取更多數(shù)量的卵子和較高的臨床妊娠率[23]。目前為止，對(duì)于DOR患者選用促排卵方案中，不少研究資料傾向于短方案及GnRH-A刺激排卵，但也有持相左的想法[24]。

3.2.3 脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，

DHEA）DHEA是一種雄激素，由腎上腺和卵巢的網(wǎng)狀帶產(chǎn)生。DHEA是一種弱雄激素，轉(zhuǎn)化為E2和T。硫酸DHEA是DHEA與硫酸在腎上腺結(jié)合的產(chǎn)物，常在血清中檢出。這兩個(gè)性類固醇激素在血清水平隨著年齡增長(zhǎng)而下降[25]。1996年，科學(xué)家首次提出DHEA的抗衰老效果[25]，并且研究DHEA在生殖系統(tǒng)中的作用，特別是在DOR中的生理作用。考慮沒(méi)有明顯的副作用，至少在美國(guó)，可用DHEA作為抗衰老的食品補(bǔ)充劑[26]。李建娟等[27]收集89例DOR患者，分為對(duì)照組47例和研究組42組，對(duì)照組直接接受IVF治療，研究組加用DHEA 75 mg/d，3個(gè)月后給予IVF治療。結(jié)果表明，研究組FSH值較前下降（P＜0.05），竇卵泡數(shù)較前增加（P＜0.05），研究組較對(duì)照組竇卵泡數(shù)、獲卵數(shù)均顯著增加 （P＜0.05），證實(shí)對(duì)DOR患者補(bǔ)充DHEA能有效改善卵巢功能，提高卵巢反應(yīng)性，增加促排卵結(jié)果，進(jìn)一步提高IVF的臨床妊娠率。Casson等[25]沒(méi)有直接提出DHEA對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響，相反，他們提出補(bǔ)充DHEA會(huì)刺激反應(yīng)低下卵巢分泌促性腺激素，提高卵母細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量，最終成功懷孕。

3.2.4 其他 在理想情況下，必須接受化療或放療的年輕有生育要求女性，專家性的建議是治療前可以采取措施保存生育資源。有一個(gè)特殊的方式可以保存生殖潛力，包括卵巢刺激后摘取卵母細(xì)胞，隨后把卵母細(xì)胞或胚胎冷凍保存、卵巢組織冷凍保存，或使用促性腺激素釋放激素受體激動(dòng)劑抑制劑，抑制卵巢功能。應(yīng)該指出的是，并不是所有的這些理想化的猜想都可用于臨床實(shí)踐，一些技術(shù)，如卵巢組織冷凍保存仍然處于實(shí)驗(yàn)階段，尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)。迄今為止，卵巢功能明顯下降，在其他治療方法無(wú)效的情況下，治療成功率最高的方法是使用捐獻(xiàn)者卵母細(xì)胞體外受精。在每一個(gè)胚胎移植中有30%～40%的活產(chǎn)率。其他方法包括胚胎或卵母細(xì)胞的冷凍保存，用于未來(lái)的體外受精治療。然而，目前的證據(jù)表明，就妊娠成功率相比，上述方法劣于使用捐獻(xiàn)者卵母細(xì)胞。失敗的原因受限于從存儲(chǔ)的冷凍卵巢組織或卵母細(xì)胞刺激成熟卵泡的有限能力，還有可能是前期卵巢組織收集之時(shí)患者已有較早期的卵巢功能不足，將會(huì)影響卵泡質(zhì)量。

女性經(jīng)歷重大的心理創(chuàng)傷可能導(dǎo)致過(guò)早的卵巢功能不足[28]。對(duì)于一些將經(jīng)歷一系列的情緒變化的女性，臨床上可給予相關(guān)的咨詢，改變自我形象，提高自我認(rèn)識(shí)或宣傳心理咨詢的重要性，使女性在遇到困惑后，得以排解[29]。患者可能從一位心理學(xué)家和團(tuán)隊(duì)支持中受益，如國(guó)際卵巢功能早衰協(xié)會(huì)[29]。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療

DOR的病因多樣性、病情嚴(yán)重性使女性的健康和生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，臨床治療棘手，得不到理想的療效。中藥服用時(shí)間長(zhǎng)，完全恢復(fù)卵巢功能比較困難，越來(lái)越多醫(yī)者考慮中西醫(yī)結(jié)合治療的新思路。朱春蘭等[30]采用育腎養(yǎng)血方結(jié)合雌孕激素治療POF大鼠，實(shí)驗(yàn)顯示，中藥結(jié)合雌孕激素通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制促性腺激素釋放素的分泌，降低血清中FSH、LH含量，維持正常生理周期，此實(shí)驗(yàn)證實(shí)育腎養(yǎng)血方結(jié)合雌孕激素能顯著提高POF模型大鼠血清AMH及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平。

潘芳等[31]將卵巢功能下降的48例患者，治療以中藥俞氏促卵泡方為主，以合理雌激素、中藥外敷和生活習(xí)慣引導(dǎo)為輔，48例患者治療后，全身癥狀明顯改善，妊娠率為40%，排卵率由17%增至56%（P＜0.01），治療后各組患者E2水平無(wú)明顯變化 （P＞0.05），F(xiàn)SH水平及FSH/LH比值明顯下降（P＜0.05）。以中藥俞氏促卵泡方為主的中西醫(yī)結(jié)合治療，能有效緩解DOR患者的臨床癥狀，提高排卵率和妊娠率。

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Research progress of traditional Chinese and Western medicine treatment on decreasing ovarian reserve

FAN Liu1SHI Yanqiu2▲

1.Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Jiangsu Province,Nanjing 210023,China;2.Department of Chinese Gynaecology,Hospital of Traditional Chinese Medicine in Jiangsu Province,Jiangsu Province,Nanjing 210029, China

Along with the attack of decreasing ovarian reserve(DOR)younger and rapid development of assisted reproductive technology,about the knowledge and research of DOS,it is becoming more and more deeply.Traditional Chinese medicine intervention and protection of DOS has the broad prospects of cannot be underestimated.A review in this paper,the recent research,so as to provide full cure thought for clinical doctors.

Decreasing ovarian reserve;Traditional Chinese medicine;Western medicine;Stimulate ovulation;Dehydroepiandrosterone

R711.75

A

1673-7210（2015）11（c）-0065-04

2015-05-07本文編輯：李亞聰）

范柳（1988.10-），女，南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)婦科學(xué)專業(yè)2012級(jí)在讀碩士研究生；研究方向：卵巢儲(chǔ)備功能下降。

▲通訊作者