鄧怡君 王朝霞

1.南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇南京 210011

長(zhǎng)非編碼RNA ANRIL在腫瘤研究中的進(jìn)展

鄧怡君1王朝霞2▲

1.南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇南京 210011

長(zhǎng)非編碼RNA ANRIL基因是一種長(zhǎng)3.8 kb的反義非編碼RNA，在正常組織中表達(dá)豐富。ANRIL在多種惡性腫瘤組織，如肺癌、肝癌、黑色素瘤、白血病等中呈明顯高表達(dá)，表現(xiàn)為原癌基因的功能，ANRIL可通過沉默p15、p16促進(jìn)腫瘤增殖和生長(zhǎng)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，可作為一種新的生物標(biāo)記，在腫瘤的診斷、治療及預(yù)后預(yù)測(cè)中起關(guān)鍵作用。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新報(bào)道對(duì)ANRIL在腫瘤研究中的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

ANRIL；腫瘤；原癌基因

在INK4位點(diǎn)的反義非編碼RNA（antisense noncoding RNA in the INK4 locus，ANRIL），定位于染色體9p21.3區(qū)域，全長(zhǎng)3.8 kb[1]。ANRIL在人的多種正常組織中表達(dá)，在卵巢中表達(dá)水平最高，肌肉中最低[2]。全基因組關(guān)聯(lián)研究（genomewide association studies，GWAS）已經(jīng)確定ANRIL為包括乳腺癌、鼻咽癌、膠質(zhì)瘤等在內(nèi)的多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)[3]，因此被認(rèn)為是原癌基因，其作為一種新型的長(zhǎng)非編碼RNA被認(rèn)為有致癌作用。近年來，其抑癌功能及機(jī)制受到越來越多的關(guān)注，本研究就ANRIL基因與腫瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ANRIL的發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制

2007年，Pasmant等[2]利用逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RT-PCR）在包括整個(gè)p15/CDKN2B-p16/CDKN2A-p14/ ARF基因簇在內(nèi)的黑色素瘤缺失種系中首次發(fā)現(xiàn)并命名了ANRIL。ANRIL由RNA多聚酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄，并被剪切成不同的異型體，包括一個(gè)長(zhǎng)34.8 kb，名為p15AS的非剪切轉(zhuǎn)錄子。該基因含19個(gè)外顯子，與p15/CDKN2B-p16/CDKN2A-p14/ARF基因簇反義方向轉(zhuǎn)錄形成長(zhǎng)3834 bp的mRNA，三個(gè)重要的抑癌基因p15INK4b、p14ARF、p16INK4a在此進(jìn)行轉(zhuǎn)錄[4]。ANRIL內(nèi)含子1與p15/CDKN2B兩個(gè)外顯子重疊，其第一個(gè)外顯子5'端位于p14/ARF基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游300 bp。

ANRIL所在的基因簇在大約40%的人類腫瘤中存在著純合性缺失和轉(zhuǎn)錄沉默。ANRIL能通過組蛋白甲基化修飾引起INK4b/ARF/INK4a基因的異常沉默而成為癌形成的始動(dòng)因子[5]。ANRIL的作用機(jī)制主要有兩個(gè)方面：一方面ANRIL可與多硫抑制復(fù)合物2（polycomb repressive complex-2，PRC2）的核心亞基SUZ12作用，招募PRC2，介導(dǎo)H3K27的三甲基化進(jìn)而沉默p15的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；ANRIL沉默可干擾與p15結(jié)合的SUZ12，促進(jìn)p15的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[1]。另一方面ANRIL可與分子伴侶CBX7作用，CBX7是PRC1的亞單位，可招募PRC1到p16位點(diǎn)，通過組蛋白H3K27三甲基化沉默p16表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[6]。此外，Li等[4]研究顯示，ANRIL參與DNA損傷應(yīng)答，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和DNA修復(fù)。DNA損傷后，ANRIL受ATM-E2F1信號(hào)通路誘導(dǎo)[7]，ANRIL可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷劑處理的敏感性。另外，ANRIL的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與腫瘤易感性相關(guān)[8]。

2 ANRIL與腫瘤

2.1 ANRIL與肺癌

Lin等[9]對(duì)87個(gè)非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組織和3個(gè)NSCLC細(xì)胞系運(yùn)用定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction，qRT-PCR）檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ANRIL在NSCLC組織和NSCLC細(xì)胞系中的表達(dá)高于癌旁組織和正常人支氣管上皮細(xì)胞，較高表達(dá)ANRIL與臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)；單因素和多因素分析表明，高表達(dá)ANRIL是NSCLC患者預(yù)后不良的指標(biāo)之一。siRNA敲除ANRIL表達(dá)可抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。由此可見，ANRIL是NSCLC預(yù)后的潛在生物學(xué)標(biāo)志，說明ANRIL的失調(diào)在NSCLC發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。Nie等[7]研究還發(fā)現(xiàn)，ANRIL的表達(dá)水平與NSCLC腫瘤分期和腫瘤大小有顯著相關(guān)性，且ANRIL高表達(dá)患者有相對(duì)較差的預(yù)后。

肖穎等[10]分別運(yùn)用qRT-PCR和蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)RNA干擾前后細(xì)胞中ANRIL mRNA和下游相關(guān)基因表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)干擾ANRIL的表達(dá)能抑制NSCLC人肺鱗癌細(xì)胞系H520的生長(zhǎng)，并上調(diào)CDKN2B、CDKN2A、ARF的mRNA和蛋白的表達(dá)。由此證實(shí)RNA干擾ANRIL能抑制NSCLC細(xì)胞的生長(zhǎng)，ANRIL通過調(diào)控CDKN2B-CDKN2A-ARF基因簇起作用。

Kang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC細(xì)胞系H460中ANRIL的表達(dá)水平受磷脂酶D（phospholipase D，PLD）抑制后增加至13.6倍。用siRNA敲除ANRIL，可抑制PLD抑制引起的細(xì)胞凋亡。由此可見，ANRIL是一種參與PLD抑制引起的抗腫瘤過程的長(zhǎng)非編碼RNA，將ANRIL合并入PLD抑制誘導(dǎo)的抗腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，可成為控制肺癌發(fā)生的一種新型有效的治療方法。

Timofeeva等[12]通過亞組分析顯示，ANRIL內(nèi)含子12中CDKN2B上游74 kb處，存在一個(gè)新的鱗狀細(xì)胞癌SNP位點(diǎn)rs1333040，其與NSCLC遺傳易感性有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，對(duì)不同類型肺癌發(fā)生、發(fā)展中生物差異的認(rèn)識(shí)提供了進(jìn)一步的證明。

Nie等[7]研究發(fā)現(xiàn)，ANRIL高表達(dá)患者NSCLC相對(duì)預(yù)后不良。NSCLC細(xì)胞功能缺失性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲除ANRIL在體內(nèi)外均能抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，ANRIL不能抑制PC9細(xì)胞中p15的表達(dá)，但可通過KLF2和p21的轉(zhuǎn)錄沉默來抑制其表達(dá)。由此可見，ANRIL的表達(dá)與NSCLC患者生存期有關(guān)，在NSCLC的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

2.2 ANRIL與肝癌

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是引起死亡的主要癌癥之一，死亡率僅次于胃癌和食道癌，嚴(yán)重威脅人類健康。肝癌的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜。

Huang等[13]分析77例癌組織和正常組織中ANRIL的表達(dá)，運(yùn)用qRT-PCR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)ANRIL在肝癌組織中表達(dá)上調(diào)，ANRIL高表達(dá)與腫瘤大小和巴塞羅那分期顯著相關(guān)；此外，HCC細(xì)胞的功能缺失性實(shí)驗(yàn)表明，敲除ANRIL在體內(nèi)外均能抑制細(xì)胞增殖和侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；研究還發(fā)現(xiàn)ANRIL結(jié)合PRC2，招募其至KLF2啟動(dòng)子區(qū)，從而抑制HCC細(xì)胞中KLF2因子轉(zhuǎn)錄。此外，ANRIL表達(dá)受SP1調(diào)控。由此可見，ANRIL作為生長(zhǎng)調(diào)控者，可成為HCC潛在生物標(biāo)志物以及潛在治療靶點(diǎn)。

Hua等[14]通過qRT-PCR及siRNA干擾技術(shù)發(fā)現(xiàn)，ANRIL在肝癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁組織；ANRIL表達(dá)與HCC患者組織學(xué)分級(jí)、TNM分期相關(guān)；此外，ANRIL高表達(dá)的HCC患者整體生存期顯著較短；多因素分析表明，ANRIL高表達(dá)是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；體外實(shí)驗(yàn)顯示，ANRIL低表達(dá)能抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。因此ANRIL可以作為一種有效的肝癌臨床生物標(biāo)志物以及潛在治療靶點(diǎn)。

2.3 ANRIL與前列腺癌

Yap等[15]運(yùn)用qRT-PCR技術(shù)，分析若干前列腺組織樣本中ANRIL表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于正常前列腺上皮細(xì)胞和其他癌組織，前列腺上皮內(nèi)瘤組織中ANRIL表達(dá)升高，且無法在正常前列腺細(xì)胞中檢測(cè)到ANRIL。此外，PC3細(xì)胞中INK4a和ARF的啟動(dòng)子區(qū)域附近CBX7表達(dá)較IMR90二倍體成纖維細(xì)胞高，這與ANRIL相一致。由此可見，CBX7和ANRIL在前列腺癌中表達(dá)均上調(diào)，且兩者在腫瘤發(fā)展過程中呈相關(guān)性。劉超等[6]研究顯示，CBX7和ANRIL在人類前列腺癌高表達(dá)且伴有INK4a轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的減少[16]，與腫瘤的發(fā)展過程呈相關(guān)性，是潛在的腫瘤標(biāo)志物。

2.4 ANRIL與結(jié)直腸癌

王維佳[17]研究發(fā)現(xiàn)，與癌旁正常組織比較，ANRIL在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)升高。古松鋼等[18]通過免疫組化SP法和qRT-PCR技術(shù)對(duì)結(jié)直腸癌樣本中p15和ANRIL表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，p15基因在癌組織中的表達(dá)量明顯低于癌旁正常組織，ANRIL明顯高于癌旁正常組織。發(fā)生機(jī)制是由于ANRIL基因過表達(dá)，p15在組織中表達(dá)缺失，從而使p15基因失去了對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用，引發(fā)腫瘤。因此，ANRIL和p15的表達(dá)與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可為結(jié)直腸癌的臨床治療尋找新的靶點(diǎn)提供一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

2.5 ANRIL與神經(jīng)纖維瘤

Pasmant等[19]使用高分辨率陣列對(duì)比基因組雜交技術(shù)從18例Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤 （neurofibromatosis type 1，NF1）患者中獲得22個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiform neurofibroma，PNF）組織，結(jié)果顯示，在NF1相關(guān)的PNF中，9p21.3缺失（包括CDKN2A/B-ANRIL位點(diǎn)）是唯一的循環(huán)體細(xì)胞改變。此外，ANRIL上的單核苷酸多態(tài)性rs2151280與NF1患者的PNF數(shù)量相關(guān)。運(yùn)用qTR-PCR技術(shù)結(jié)果顯示，rs2151280的T等位基因與ANRIL轉(zhuǎn)錄水平下降顯著相關(guān)，表明ANRIL表達(dá)調(diào)控介導(dǎo)PNF敏感性。NF1上的ANRIL作為修飾基因，可為PNF尤其是NF的分子機(jī)制提供線索。

Vanneste等[20]研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性皮膚神經(jīng)纖維瘤與兩大基因家族有關(guān)。第一個(gè)家族中，受影響個(gè)體均在內(nèi)含子1的剪接受體位點(diǎn)有一個(gè)雜合子G→C突變，這引起CDKN2A基因外顯子2的跳讀。而在第二家族中受影響個(gè)體存在整個(gè)CDKN2A/CDKN2B/ANRIL位點(diǎn)缺失。對(duì)多點(diǎn)活檢證實(shí)的皮膚神經(jīng)纖維瘤和單發(fā)脊髓神經(jīng)纖維瘤中研究發(fā)現(xiàn)CDKN2A外顯子2中有一段14個(gè)核苷酸的缺失。這為p14、p16和/或ANRIL具體參與NF發(fā)病機(jī)制提供了進(jìn)一步依據(jù)。

2.6 ANRIL與白血病

Iacobucci等[21]對(duì)149例包括費(fèi)城染色體陽性，急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）在內(nèi)的白血病患者和183名健康對(duì)照實(shí)施病例對(duì)照研究，對(duì)橫跨MTAP、CDKN2A/B、CDKN2BAS位點(diǎn)以及相關(guān)基因間區(qū)的23個(gè)SNP進(jìn)行分型。結(jié)果顯示，編碼ANRIL的 CDKN2BAS位點(diǎn)上的rs564398與ALL顯著相關(guān)，其風(fēng)險(xiǎn)模式與疾病易感性的過顯模型和比值比為2相一致。Li等[4]研究顯示，一些SNP可能改變ANRIL的表達(dá)和/或剪接，其可能有助于INK4b-ARF-INK4a基因表達(dá)的變化。由此可見，一些ANRIL多態(tài)性有助于其影響CDKN2A/B表達(dá)譜改變的轉(zhuǎn)錄變化，從而加速異常增殖，最終增加ALL易感性[21]。

Chen等[22]通過全外顯子組和全基因組測(cè)序技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，MHH-CALL-2細(xì)胞系內(nèi)9號(hào)染色體上跨度約372 kb的區(qū)域存在標(biāo)測(cè)序列片段的純合性缺失，影響編碼ANRIL的基因位點(diǎn)。這一缺失變異增強(qiáng)了MHH-CALL-2在ALL產(chǎn)生發(fā)展中的作用如細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控，細(xì)胞增殖增加，DNA修復(fù)缺失，細(xì)胞死亡逃避，表觀基因調(diào)控紊亂等。完全外顯的大量有害的純合突變最有可能導(dǎo)致近單倍體ALL預(yù)后不良。

2.7 ANRIL與其他腫瘤

Chen等[23]對(duì)人體食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）組織和癌旁組織的ANRIL表達(dá)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，ESCC組織中的ANRIL表達(dá)水平明顯升高。此外，抑制ANRIL可增加ESCC細(xì)胞系中p15INK4b和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1（transforming growth factor β1，TGFβ1）的表達(dá)，ANRIL耗盡可抑制細(xì)胞增殖。由此可見，ANRIL在ESCC發(fā)生、發(fā)展中通過TGFβ1信號(hào)通路產(chǎn)生作用。

Cunnington等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)SNP順式影響ANRIL表達(dá)。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)等位基因 SNP rs1063192-C與ANRIL表達(dá)升高高度相關(guān)。染色體9p21區(qū)SNP與神經(jīng)膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤易感性相關(guān)。

Sarkar等[24]研究顯示，ANRIL的不同外顯子在黑素瘤細(xì)胞株中表達(dá)不同，有證據(jù)表明這些細(xì)胞中存在環(huán)狀A(yù)NRIL。單核苷酸變體rs1011970（有19個(gè)外顯子的ANRIL亞型的內(nèi)含子9）與黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但僅限于變體等位基因純合子。此外，miR-449a在黑色素瘤老年患者中顯著下調(diào)，表明ANRIL可能通過類似過程促進(jìn)黑色素瘤的進(jìn)展。鑒于CDKN2A作為腫瘤抑制因子且是在家族性黑色素瘤病例中被發(fā)現(xiàn)的，因此ANRIL在黑色素瘤的作用需要澄清。CDKN2A的T等位基因多態(tài)性rs3088440攜帶子（CDKN2A 3' UTR）存在黑色素瘤高風(fēng)險(xiǎn)。這一變體標(biāo)記6個(gè)SNPs，其中3被發(fā)現(xiàn)位于基因間區(qū)，其他分別位于ANRIL內(nèi)含子3，CDKN2A內(nèi)含子1和CDKN2B的3'UTR。因此，ANRIL可作為潛在治療靶點(diǎn)以及潛在黑色素瘤早期診斷標(biāo)志。Cunnington等[8]研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)變異體SNP rs1011970-T與ANRIL表達(dá)降低相關(guān)，表明高風(fēng)險(xiǎn)SNP調(diào)節(jié)ANRIL與腫瘤易感性相關(guān)。

Zhang等[25]研究顯示，ANRIL在胃癌（gastric carcinoma，GC）組織中大多上調(diào)。ANRIL高表達(dá)與GC的TNM分期和腫瘤大小顯著相關(guān)。多變量分析顯示，ANRIL可作為生存期預(yù)測(cè)因素。敲除ANRIL在體內(nèi)外均能顯著抑制細(xì)胞增殖。研究還表明，ANRIL結(jié)合PRC2，可抑制Trans（控制靶點(diǎn)——mTOR和CDK6/ E2F1通路）中miR-99a/miR-449a，從而引起E2F1釋放，依賴ATM誘導(dǎo)ANRIL高表達(dá)，形成正反饋循環(huán)，促進(jìn)GC細(xì)胞增殖。ANRIL作為生長(zhǎng)調(diào)控基因，可作為潛在預(yù)后標(biāo)志物和GC治療的新靶點(diǎn)。

Qiu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，ANRIL水平在漿液性卵巢癌（serous ovarian cancer，SOC）組織中明顯上調(diào)，與SOC的FIGO分期、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后不良高度相關(guān)。多因素分析顯示，ANRIL是預(yù)測(cè)SOC生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。研究還發(fā)現(xiàn)，ANRIL在SK-OV-3.ip1細(xì)胞和HO8910-PM細(xì)胞內(nèi)均高表達(dá)，siRNA介導(dǎo)的ANRIL沉默抑制細(xì)胞遷移和侵襲。此外，MET和MMP3是SOC細(xì)胞遷移、侵襲過程中ANRIL關(guān)鍵的下游基因。ANRIL在腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移中起重要作用，因此可成為潛在生物標(biāo)志物及潛在治療靶點(diǎn)。

Pasmant等[27]通過GWAS發(fā)現(xiàn)，ANRIL是膠質(zhì)瘤及基底細(xì)胞癌的危險(xiǎn)位點(diǎn)。

徐飛岳等[28]研究發(fā)現(xiàn)ANRIL在胰腺癌中高表達(dá)。

3 小結(jié)

綜上所述，ANRIL在多種腫瘤中均為高表達(dá)，發(fā)揮著原癌基因的作用。ANRIL高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。ANRIL能促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，降低患者生存率，還可作為腫瘤預(yù)后不良的指標(biāo)，有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。目前對(duì)于ANRIL的研究還未完全成熟，更多的生物學(xué)功能及其機(jī)制等待揭曉。

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Advancement of long non-coding RNA ANRIL in tumor research

DENG Yijun1WANG Zhaoχia2▲

1.Department of Clinical Medicine,the First Clinical Medical College of Nanjing Medical University,Jiangsu Province, Nanjing 210029,China;2.Department of Oncology,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu Province,Nanjing 210011,China

Long non-coding RNA ANRIL is an antisense non-coding RNA with a 3.8 kb length.ANRIL is found enriched in normal tissues.Recent studies show that high expression of ANRIL has been found in various human malignancies such as NSCLC,HCC and melanoma acting as oncogene.ANRIL is involved in tumor proliferation and growth through silencing p15 and p16,which plays an important role in the development and progression of tumors.ANRIL may become a new biological marker and plays an important role in the process of diagnosis,therapy and prognosis.In this view,we summarize the latest progress,both domestic and overseas,on the advancement of ANRIL in tumor research.

ANRIL;Tumor;Oncogene

R73

A

1673-7210（2015）11（c）-0060-05

2015-08-25本文編輯：李亞聰）

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81472198）；江蘇省省級(jí)條件建設(shè)與民生科技專項(xiàng)資金項(xiàng)目（BL2014096）；江蘇省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才基金項(xiàng)目（RC201180）。

▲通訊作者