西那卡塞在慢性腎臟病所致甲狀旁腺功能亢進(jìn)中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

肖智，張娜，張敏，周文華*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腎內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

20年前人們發(fā)現(xiàn)了鈣敏感受體(CaSR)，在隨后的時(shí)間里圍繞調(diào)節(jié)CaSR活性的藥物有了快速的發(fā)展，包括CaSR激動(dòng)劑和CaSR抑制劑。CaSR激動(dòng)劑主要用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),而CaSR抑制劑的主要用于骨質(zhì)疏松的治療。本文主要介紹CaSR及CaSR的Ⅱ型別構(gòu)激動(dòng)劑西那卡塞的臨床應(yīng)用進(jìn)展，同時(shí)對(duì)西那卡塞及維生素D及其衍生物的臨床應(yīng)用比較展開(kāi)討論。

1鈣敏感受體(CaSR)概述

細(xì)胞內(nèi)的Ca2+在信號(hào)傳導(dǎo)通路中作為第二信使從細(xì)胞外穿過(guò)細(xì)胞外膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)眾所周知。隨后,人們發(fā)現(xiàn),細(xì)胞外Ca2+本身就是一種催化劑或者抑制劑,因?yàn)樵S多組織和細(xì)胞都能感知和應(yīng)答細(xì)胞外Ca2+濃度變化，其中就包括內(nèi)分泌細(xì)胞。對(duì)大部分內(nèi)分泌組織和細(xì)胞來(lái)說(shuō)，細(xì)胞外Ca2+濃度能夠刺激多種激素的分泌，比如胰腺的B細(xì)胞和甲狀腺的C細(xì)胞。20年前布朗等[1]發(fā)現(xiàn)感知細(xì)胞外Ca2+濃度的感受器位于細(xì)胞膜，并且成功的克隆了這種感受器，稱(chēng)之為CaSR，CaSR是一種G蛋白藕聯(lián)受體。CaSR的激活，相對(duì)于其它細(xì)胞外受體來(lái)說(shuō)，需要的細(xì)胞外Ca2+濃度要高的多，當(dāng)然細(xì)胞外Ca2+濃度并不是唯一激活因素，鎂、鋁、釓等陽(yáng)離子也能夠激活CaSR。CaSR 對(duì)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)主要是通過(guò)與一系列G 蛋白偶聯(lián)而發(fā)揮作用[2]，如Gq /11、Gi和G12 /13 。刺激Gq /11 可激活磷脂酶C (PLC) ，引起肌醇3 磷酸生成增加，進(jìn)而促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+釋放，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加; 刺激Gi可抑制腺苷酸環(huán)化酶，減少cAMP的生成; 刺激G12 /13 可生成Ras 相似物A(RhoA) 基因，進(jìn)而活化磷脂酶D(PLD) 產(chǎn)生磷脂酸以調(diào)節(jié)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

2CaSR調(diào)節(jié)劑

CaSR可以被細(xì)胞外Ca2+和其他陽(yáng)離子等激活，稱(chēng)為Ⅰ型激動(dòng)劑，Ⅰ型激動(dòng)劑直接作用于CaSR，有些物質(zhì)可以使Ⅰ型激動(dòng)劑激活CaSR效率增加或降低，這些物質(zhì)主要通過(guò)變構(gòu)激活，稱(chēng)為Ⅱ型別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可分為Ⅱ型別構(gòu)激動(dòng)劑和Ⅱ型別構(gòu)抑制劑。Ⅱ型別構(gòu)激動(dòng)劑中的主要藥物就是西那卡塞。目前臨床研究主要熱點(diǎn)集中在CaSR激動(dòng)劑對(duì)于治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)方面的作用，和CaSR抑制劑對(duì)于治療骨質(zhì)疏松方面的作用[3]。

數(shù)項(xiàng)有關(guān)慢性腎衰竭動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明CaSR激動(dòng)劑對(duì)鈣磷代謝的影響是有益的，并能夠同時(shí)抑制甲狀旁腺組織的增生和減少PTH的分泌[4]。CaSR 激動(dòng)劑激活 CaSR后，一方面可以使細(xì)胞內(nèi)的儲(chǔ)存鈣釋放，另一方面可以引起細(xì)胞膜Ca2+通道開(kāi)放，胞外Ca2+內(nèi)流，從而使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度上升，隨著細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高,PTH 分泌被抑制。此外，CaSR激動(dòng)劑還可以上調(diào)CaSR基因的表達(dá)，減少甲狀旁腺細(xì)胞的增殖及增強(qiáng)甲狀旁腺細(xì)胞的凋亡從而減緩甲狀旁腺增生的進(jìn)展[5]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,大量CaSR被激活時(shí)可使降鈣素上升，血鈣下降，從而降低破骨細(xì)胞活性，減少骨的再吸收，增加骨皮質(zhì)密度，有利骨的重塑，減少甚至停止了纖維性骨炎發(fā)病和進(jìn)展[6]。當(dāng)然還有實(shí)驗(yàn)表明CaSR激動(dòng)劑能夠延緩大血管動(dòng)脈硬化的進(jìn)展，并能夠降低尿毒癥的發(fā)生率[7]。值得注意的是，在CaSR激動(dòng)劑催化下，甲狀旁腺細(xì)胞的CaSR對(duì)于細(xì)胞外Ca2+濃度敏感性大約是甲狀腺C細(xì)胞100倍[8]。對(duì)這就很好的解釋了為什么相當(dāng)?shù)蛣┝康奈髂强ㄈ梢院芎玫闹委熃邮芡肝龅募谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)的患者，并且除了低血鈣和惡心、嘔吐等輕度的胃腸道反應(yīng)，而沒(méi)有出現(xiàn)非常劇烈的副作用。

3西那卡塞的臨床應(yīng)用

鹽酸西那卡塞為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)CaSR激動(dòng)劑，該藥經(jīng)CYP3A4、CYP2D6、CYPlA2等多種肝酶代謝；主要經(jīng)腎臟排出。CKD3-4期患者有很高的心血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)西那卡塞可以減輕尿毒癥大鼠心臟和血管壁的鈣化，延長(zhǎng)存活時(shí)間，因此早期應(yīng)用西那卡塞治療繼發(fā)性甲旁亢對(duì)于早期慢性腎臟疾病患者受益更多。腎臟中CaSR含量豐富，在近曲小管、遠(yuǎn)曲小管及髓袢升支粗段均有CaSR表達(dá)，對(duì)于未進(jìn)入到透析階段的CKD患者，應(yīng)用西那卡塞后，藥物可直接作用于腎臟，并可通過(guò)抑制PTH分泌的間接作用，導(dǎo)致尿鈣增多，磷重吸收增加。Chonchol等報(bào)道,鹽酸西那卡塞的治療可使74 %的患者PTH水平下降30%，安慰劑組只有28%的患者PTH水平下降,同時(shí)觀察到該藥可引起血磷升高,尿磷排泄減少，然而總的血磷水平在指南推薦的范圍內(nèi)[9]。由于高血磷水平可以增加非透析的CKD患者的死亡率，因此應(yīng)用西那卡塞治療中患者需定期監(jiān)測(cè)血磷水平。

在腎功能正常的甲狀旁腺腺瘤患者及ESRD慢性血液透析患者中，服用西那卡塞后，早期效應(yīng)是血清PTH會(huì)在2-4 h內(nèi)快速下降，隨后，患者的血清Ca2+濃度會(huì)在4-8 h內(nèi)降低(甲狀旁腺腺瘤患者除外)[10]。大樣本數(shù)據(jù)顯示，擬鈣劑能夠降低5/6腎切除腎衰竭大鼠的血清PTH和Ca2+濃度，還能夠減少 PTH mRNA 的表達(dá)，從而可能導(dǎo)致PTH分泌的減少和甲狀旁腺 CaSR 表達(dá)的上調(diào)[11]。在人群RCT研究中，西那卡塞可以降低血液透析患者血清PTH、Ca2+、磷和鈣磷乘積水平[12]。更重要的是，西那卡塞可以有效控制ESRD 患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)至少3 年以上[13]。在兒科的透析患者中，由于骨骺軟骨細(xì)胞同樣表達(dá)CaSR，因此應(yīng)用西那卡塞可能會(huì)影響青少年骨骼的的生長(zhǎng)。但有研究證實(shí)該藥不影響尿毒癥小鼠的長(zhǎng)度增長(zhǎng)[14]。 此外，有研究稱(chēng)在成人中應(yīng)用該藥可降低睪酮的水平，但目前在未成年人中應(yīng)用西那卡塞是否會(huì)影響性激素尚不可知。綜合來(lái)看,該藥在未成年人中應(yīng)用可明顯降低血 PTH 水平,但藥物的長(zhǎng)期安全性尚待進(jìn)一步觀察。

4西那卡塞與維生素D及其衍生物的臨床應(yīng)用比較及聯(lián)合應(yīng)用

活化維生素D和它的肝代謝物骨化二醇(25(OH)3D3)對(duì)于治療缺乏維生素D的CKD患者已被廣泛的接受，對(duì)于缺乏骨化二醇與骨化三醇的CKD患者，其血管鈣化和動(dòng)脈硬化的的發(fā)生率以及CKD的死亡率均明顯升高[15]。有不少研究指出維生素D類(lèi)藥物無(wú)論對(duì)于透析前和透析后的CKD患者，均能使其獲益。西那卡塞與活化的維生素D及其衍生物都能較長(zhǎng)時(shí)間的控制ESRD患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。一個(gè)非常重要的問(wèn)題是：有沒(méi)有足夠的證據(jù)表明西那卡塞比維生素D及其衍生物更有效？?jī)煞N藥物的聯(lián)合比兩種藥物單藥治療更有療效？Levi 等[5]已經(jīng)提出了對(duì)后者的研究方法，結(jié)果是活化的維生素D及其衍生物增加了甲狀旁腺對(duì)于Ca2+的敏感性，CaSR是被維生素D及其衍生物控制的而不是Ca2+[16]。

活化的維生素D及其衍生物可以控制繼發(fā)甲狀旁腺亢進(jìn)，但會(huì)促進(jìn)腸道對(duì)鈣、磷的吸收，以致于血鈣和血磷濃度升高。相比之下，西那卡塞在降低PTH的同時(shí)，還會(huì)降低血磷和血鈣的濃度。有臨床研究表明西那卡塞和維生素D及其衍生物聯(lián)合用于ESRD患者控制甲狀旁腺功能亢進(jìn)的有效率要高于單藥的作用[17]。在另一個(gè)臨床試驗(yàn)中，西那卡塞聯(lián)合低劑量的活化維生素D類(lèi)藥物治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)，成功的達(dá)到KDOQI指南所規(guī)定的血PTH水平和鈣磷乘積[18]，最終結(jié)果患者血PTH水平達(dá)標(biāo)率為85%，而鈣磷乘積的達(dá)標(biāo)率為72%，兩者都達(dá)標(biāo)的為47%。因此西那卡塞聯(lián)合低劑量的活化維生素D類(lèi)藥物能夠更好的控制患者的鈣磷代謝。

參考文獻(xiàn)：

[1]Brown EM,Gamba G,Riccardi D,et al.Cloning and characterization of an extracellular Ca2+-sensing receptor from bovine parathyroid[J].Nature ,1993,366:575.

[2]Smajilovic S,Tfelt-Hansen J.Calcium acts as a first messenger through the calcium-sensing receptor in the cardiovascular system[J].Cardiovascular research,2007,75(3):457.

[3]Steddon SJ,Cunningham J.Calcimimetics and calcilytics—fooling the calcium receptor[J].The Lancet,2005,365(9478):2237.

[4] Levi R,Ben-Dov IZ,Lavi-Moshayoff V,et al.Increased parathyroid hormone gene expression in secondary hyperparathyroidism of experimental uremia is reversed by calcimimetics:correlation with posttranslational modification of the trans acting factor AUF1[J].Journal of the American Society of Nephrology,2006,17(1):107.

[5]Ivanovski O,Nikolov IG,Joki N,et al.The calcimimetic R-568 retards uremia-enhanced vascular calcification and atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice[J].Atherosclerosis,2009,205(1):55.

[6]Wada M,Ishii H,Furuya Y,et al.NPS R-568 halts or reverses osteitis fibrosa in uremic rats[J].Kidney international,1998,53(2):448.

[7]Lopez I,Mendoza FJ,Aguilera-Tejero E,et al.The effect of calcitriol,paricalcitol,and a calcimimetic on extraosseous calcifications in uremic rats[J].Kidney international,2007,73(3):300.

[8]Nemeth EF,Steffey ME,Fox J.The parathyroid calcium receptor:a novel therapeutic target for treating hyperparathyroidism[J].Pediatric Nephrology,1996,10(3):275.

[9]Chonchol M,Locatelli F,Abboud HE,et al.A randomized,double-blind,placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of cinacalcet HCl in participants with CKD not receiving dialysis[J].American Journal of Kidney Diseases,2009,53(2):197.

[10]Shoback DM,Bilezikian JP,Turner SA,et al.The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyroidism[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2003,88(12):5644.

[11]Rodriguez ME,Almaden Y,Canadillas S,et al.The calcimimetic R-568 increases vitamin D receptor expression in rat parathyroid glands[J].American Journal of Physiology-Renal Physiology,2007,292(5):F1390.

[12]Block GA,Martin KJ,de Francisco ALM,et al.Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis[J].New England Journal of Medicine,2004,350(15):1516.

[13] Moe SM,Cunningham J,Bommer J,et al.Long-term treatment of secondary hyperparathyroidism with the calcimimetic cinacalcet HCl[J].Nephrology Dialysis Transplantation,2005,20(10):2186.

[14] Nakagawa K,Pérez EC,Oh J,et al.Cinacalcet does not affect longitudinal growth but increases body weight gain in experimental uraemia[J].Nephrology Dialysis Transplantation,2008,23(9):2761.

[15] Shroff R,Egerton M,Bridel M,et al.A bimodal association of vitamin D levels and vascular disease in children on dialysis[J].Journal of the American Society of Nephrology,2008,19(6):1239.

[16]Brown AJ,Zhong M,Finch J,et al.Rat calcium-sensing receptor is regulated by vitamin D but not by calcium[J].American Journal of Physiology-Renal Fluid and Electrolyte Physiology,1996,39(3):F454.

[17]Lindberg JS,Culleton B,Wong G,et al.Cinacalcet HCl,an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis:a randomized,double-blind,multicenter study[J].Journal of the American Society of Nephrology,2005,16(3):800.

[18]Chertow GM,Blumenthal S,Turner S,et al.CONTROL Investigators:Cinacalcet hydrochloride (Sensipar) in hemodialysis patients on active vitamin D derivatives with controlled PTH and elevated calcium x phosphate[J].Clin J Am Soc Nephrol,2006,1:305.

收稿日期：(2013-11-21)

文章編號(hào)：1007-4287(2015)01-0168-03

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