自身免疫性胰腺炎研究進(jìn)展

柳思琪1，李天龍2，李田田1，金珍婧1*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，吉林 長春130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 急救醫(yī)學(xué)科)

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是慢性胰腺炎的一種特殊類型，以阻塞性黃疸、胰腺腫大伴胰管狹窄、淋巴漿細(xì)胞浸潤及纖維化為主要特點(diǎn)，是一種對激素治療敏感的胰腺良性病變。最新AIP國際共識診斷標(biāo)準(zhǔn)(International Consensus Diagnostic Criteria,ICDC)[1]將AIP分為兩個亞型。其中1型相對常見，病灶以IgG4 陽性細(xì)胞浸潤為主要特點(diǎn)，累及胰腺本身及外周多個器官，為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic clerosing pancreatitis,LPSP)；2型是特發(fā)導(dǎo)管中心性慢性胰腺炎(idiopathic duct-centric chronic pancreatitis,IDCP)，它很少有IgG4陽性細(xì)胞浸潤，臨床診斷比較困難[2]。如今，隨著人們對該病認(rèn)識程度的加深及相關(guān)檢測技術(shù)的提高，發(fā)現(xiàn)AIP有時很難與胰腺癌、膽管癌等疾病鑒別，以至于部分病例被誤診，進(jìn)而被給予不必要的手術(shù)治療。因此，本文就AIP的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)以及血清學(xué)特點(diǎn)作一綜述，并重點(diǎn)闡述近年來有關(guān)AIP的診療進(jìn)展。

1發(fā)病機(jī)制

1.1　免疫機(jī)制

在體液免疫方面，研究表明AIP的發(fā)生與自身抗體密切相關(guān)[3]。主要表現(xiàn)在：①大多數(shù)AIP患者具有高球蛋白血癥，血清IgG4水平高，但具體作用機(jī)制尚不清楚；②I型與II型碳酸酐酶抗體陽性時可促進(jìn)胰腺損害，尤其后者作用更加顯著，其特異性高，當(dāng)與IgG4同時升高時，對AIP具有診斷價值；③另有文獻(xiàn)報道稱乳鐵蛋白抗體、淀粉酶α-2A抗體等均是與AIP相關(guān)的非特異性抗體[4,5]。

在細(xì)胞免疫方面，在AIP患者的胰腺組織及外周血中均可以發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞顯著增多。CD4+T淋巴細(xì)胞分Th1和Th2，Th1產(chǎn)生IL-2、INF-γ、TNF-β等細(xì)胞因子，而Th2產(chǎn)生IL-4、5、6、10、13等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子均可以促進(jìn)細(xì)胞免疫及變態(tài)反應(yīng)。

1.2　基因突變

Ota等人[6]發(fā)現(xiàn)DRB1*0405-DQB1*0401和HLA-I類基因C3-2-11近端的ABCF1是AIP的易感基因。而在后期研究中，他還提出鉀離子相關(guān)電壓閥門通道混合器亞家族成員3基因可能與AIP的發(fā)生具有一定相關(guān)性，它可能是通過直接參與調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病而發(fā)揮作用[7]。另有研究認(rèn)為，受體樣3基因(FcRL3)多態(tài)性、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)信號調(diào)節(jié)缺失與AIP的發(fā)病也有關(guān)[8,9]。

1.3　感染

有研究指出幽門螺桿菌(helico-bacter pylori,Hp)參與AIP發(fā)病的機(jī)制可能是通過分子模擬來發(fā)揮作用，誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡[10]。但是Jesnowski等人[11]在AIP患者胰腺組織和胰液中并未發(fā)現(xiàn)Hp。Hp感染是否是AIP的誘因，以及在AIP發(fā)病時是否存在其它感染誘因尚需更多研究去證實。

2臨床表現(xiàn)

AIP的臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜，且缺乏特異性，單純從癥狀學(xué)上做出印象診斷非常困難。它在胰腺主要表現(xiàn)為胰腺腫大或腫塊、慢性或反復(fù)發(fā)作性腹痛，可伴有除胰腺外，其它多個臟器發(fā)生的不同程度的功能損害，如膽道、腎臟、甲狀腺、肺、腹膜后、前列腺及縱膈淋巴結(jié)等[12,13]，常容易誤診為干燥綜合征、腹膜后纖維化、縱膈腺病或腎小管腎炎，其中最常累及的是膽道，表現(xiàn)為進(jìn)行性或間歇性阻塞性黃疸。

AIP與其它疾病也有一定關(guān)系，報道稱在AIP患者中糖尿病發(fā)病率高達(dá)50%[14]，并且它與炎癥性腸病的發(fā)病關(guān)系十分密切[15]。最近發(fā)現(xiàn)IgG4相關(guān)性AIP可伴發(fā)米古利茲病(Mikulicz’s disease,MD)，該病是一種以淋巴細(xì)胞浸潤并取代腺泡為特點(diǎn)，累及唾液腺、淚腺的自身免疫性疾病[16]。

3血清學(xué)特點(diǎn)

1型AIP患者的血清以γ球蛋白、IgG及其亞型水平升高為主要特點(diǎn)，可伴有抗乳鐵蛋白抗體、抗碳酸酐酶抗體、類風(fēng)濕因子、抗核抗體及抗平滑肌抗體陽性。其中血清IgG4水平升高是目前最有價值的診斷標(biāo)志物[17]。最近一項研究發(fā)現(xiàn)將血清學(xué)IgG4水平以1.35g/L為臨界值，診斷AIP的敏感性和特異性分別為92%和98%[18]，這與Hamano等人[19]的研究結(jié)論基本一致。同期另一項研究則認(rèn)為聯(lián)合檢測IgG和IgG4較單獨(dú)檢測IgG4更能提高診斷AIP的敏感性，但特異性無明顯升高[20。然而，由于檢測血清IgG4的設(shè)備要求較高，限制了其臨床普及率，并且有人認(rèn)為IgG4可參與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，因此在利用血清IgG4來輔助診斷AIP時需首先排除過敏性疾病。對于2型AIP的特征性血清學(xué)標(biāo)記物，目前尚缺乏有關(guān)報道，有待進(jìn)一步研究。

4影像學(xué)特點(diǎn)

在CT上，典型的AIP多表現(xiàn)為胰腺實質(zhì)彌漫性或局灶性腫大、增粗，很少見到有液化、壞死、囊變、脂肪變性等局限性低密度區(qū)，也沒有出血、鈣化等局限性高密度區(qū)。在MRI上則表現(xiàn)為胰腺彌漫性或局限性腫大，在非抑脂T1WI 上病變部分呈低信號；在抑脂T1WI上病變部分信號欠均勻，可見周圍假包膜結(jié)構(gòu)，較胰腺信號高；在T2WI上假包膜表現(xiàn)為低信號，部分患者可伴膽管擴(kuò)張。而行MRCP時，可見主胰管呈彌漫性或節(jié)段性狹窄，近端胰管輕度擴(kuò)張及膽總管胰腺段變細(xì)，其以上肝外膽管則有不同程度的擴(kuò)張、肝門部膽管或膽總管及膽囊管壁增厚。

不同階段AIP在影像學(xué)上的表現(xiàn)不同。通常在形態(tài)學(xué)上將其分為彌漫型和局灶型，一般認(rèn)為前者是由后者發(fā)展而來。國內(nèi)有學(xué)者通過分析AIP與小胰腺癌在CT、MRCP影像學(xué)征象上的差異，發(fā)現(xiàn)彌漫型AIP的影像學(xué)改變具有特異性，與小胰腺癌容易鑒別診斷；但局灶型AIP與小胰腺癌鑒別診斷價值有限。因此，他們認(rèn)為如果患者對激素治療無效，則應(yīng)高度懷疑胰腺癌的可能[21]。

5內(nèi)鏡特點(diǎn)

AIP在ERCP下表現(xiàn)為主胰管彌漫性狹窄或節(jié)段性狹窄，呈直角形的側(cè)枝胰管消失，上段或鄰近胰管顯著擴(kuò)張[22]。當(dāng)膽管受累時，近端肝內(nèi)外膽管可不同程度擴(kuò)張。一項最新的多中心研究指出，在ERCP下AIP具有四大特點(diǎn)：a.大于1/3胰管長度的胰管狹窄；b.少有狹窄段以遠(yuǎn)胰管明顯擴(kuò)張的征象；c.多處狹窄；d.狹窄段以遠(yuǎn)胰管可有側(cè)枝形成[23]。

AIP在超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)下表現(xiàn)為彌漫性腫大的胰腺呈現(xiàn)低回聲改變，同時可見膽管壁增厚，但這些在診斷AIP方面均不具備特異性。EUS的優(yōu)勢在于它不僅能夠觀察胰腺實質(zhì)及胰管病變，還可以進(jìn)行組織活檢，研究證明超聲內(nèi)鏡介導(dǎo)下細(xì)針穿刺獲取的胰腺標(biāo)本對于AIP的組織學(xué)分析起到?jīng)Q定性作用，盡管診斷率偏低，但可幫助不具有典型AIP表現(xiàn)的患者免除手術(shù)風(fēng)險[24,25]。

6診斷

從AIP發(fā)展歷史來看，最早的診斷標(biāo)準(zhǔn)是2002年由日本學(xué)者提出的JPS診斷標(biāo)準(zhǔn)[26]。但它被提出之后，人們在臨床實踐中逐漸發(fā)現(xiàn)其敏感性較差，并不能涵蓋所有的AIP，如局灶性胰腺炎的AIP。因此，2006年韓國與美國相繼提出了各自的標(biāo)準(zhǔn)[27,28]，但均因各自研究中所使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和研究人群不一樣，限制了本身的推廣。2008年日本和韓國共同推出了AIP的亞洲標(biāo)準(zhǔn)[29]，該標(biāo)準(zhǔn)是在征詢歐美同意的前提下經(jīng)過反復(fù)協(xié)商制定而成，主要包括影像學(xué)、血清學(xué)和組織學(xué)三個方面。但以上這幾個標(biāo)準(zhǔn)均存在一定的局限性，而且隨著人們對AIP研究、認(rèn)識的加深，臨床上更需要一個統(tǒng)一的、規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)。為此，2010年國際胰腺病協(xié)會專家通過綜合多個診斷標(biāo)準(zhǔn)制定了第一個全球統(tǒng)一的AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)--ICDC，首次對1型、2型AIP分別從影像學(xué)、血清學(xué)、組織病理學(xué)、其他器官受累程度及對激素的治療反應(yīng)5個方面進(jìn)行了描述，其中重點(diǎn)在血清學(xué)方面強(qiáng)調(diào)了IgG4水平對診斷AIP的影響。但I(xiàn)CDC 標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)雜性和操作困難限制了它在臨床上的應(yīng)用，并且2型 AIP 在亞洲比較罕見。因此，2011年日本胰腺協(xié)會依據(jù)ICDC中1型AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了修訂的JPS2011標(biāo)準(zhǔn)[30]。具體內(nèi)容除上述5個方面外，JPS2011還重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了：①ERCP的廣泛應(yīng)用可提高對胰腺導(dǎo)管情況的評估，可將胰腺的影像學(xué)特征分為胰腺實質(zhì)及胰腺導(dǎo)管兩方面；②血清學(xué)標(biāo)志物不再包含γ球蛋白及IgG，而只有IgG4；③胰腺外受累器官包括硬化性膽管炎、硬化性涎腺炎及腹膜后纖維化。

Tabata等人[31]為評價當(dāng)前不同AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，通過對一項大樣本臨床資料進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)在JPS、亞洲標(biāo)準(zhǔn)、ICDC、JPS2011中AIP的診斷特異性分別為87%、95%、95%、95%?？梢?，ICDC標(biāo)準(zhǔn)的特異性仍然較高，我們可以在ICDC的基礎(chǔ)上，依據(jù)中國國情，制定出符合中國人自己的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這可能是一項比較艱巨的任務(wù)。

7治療

7.1　糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是AIP患者的首選治療方法。它不僅可以改善胰腺本身的病變，還可以改善胰腺外受累器官的癥狀。但具體治療劑量目前尚未統(tǒng)一，并且仍有部分患者容易復(fù)發(fā)。Kamisawa 等人[32]通過對日本17個醫(yī)學(xué)中心、共563例確診為AIP的患者使用激素治療后的效果進(jìn)行分析，結(jié)果表明患者出院后的平均復(fù)發(fā)率達(dá)6%-26%。其中1型較高，在治療后6-12月的平均復(fù)發(fā)率為30%-50%[33]。

7.2　免疫抑制劑

臨床上應(yīng)用免疫抑制劑治療AIP尚處于探索階段。Maire等人[34]觀察對使用激素治療后復(fù)發(fā)或不敏感的AIP患者應(yīng)用硫唑嘌呤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者癥狀均獲得緩解，并且無不良反應(yīng)。而Schwaiger等人[35]應(yīng)用環(huán)孢素A、雷帕霉素治療AIP，發(fā)現(xiàn)療效均優(yōu)于硫唑嘌呤。但類似的有關(guān)文獻(xiàn)不多，目前免疫抑制劑主要用于對激素治療無效或是存在禁忌癥的AIP患者，對于它能否作為一線用藥，以及治療的安全性、具體用法等仍有待進(jìn)一步研究。

7.3　其他

Hart等人[36]對12例因激素、免疫抑制劑不耐受或無效的AIP 患者應(yīng)用利妥昔單抗，其中10例完全緩解，且未見明顯毒副作用。利妥昔單抗為一種生物制劑，目前缺乏大樣本的臨床研究證據(jù)支持該藥可廣泛應(yīng)用于治療AIP，但其前景仍值得期待。另外，有研究稱硼替佐米具有特殊的漿細(xì)胞毒性，并推測可用于治療IgG4相關(guān)性疾病[37]，但目前并沒有見到有報道將其用于治療AIP。Tsubakio等人[38]發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸可較好地治療AIP，但其研究中樣本量較小，需要進(jìn)一步研究。最后，對于部分難以與胰腺癌相鑒別的AIP患者而言，若病情較重，也可考慮選擇手術(shù)治療。

8結(jié)語

AIP是一種免疫介導(dǎo)的特殊類型的慢性胰腺炎，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，診斷標(biāo)準(zhǔn)也尚未統(tǒng)一，不典型AIP在影像學(xué)上很難與胰腺癌相鑒別，尤其是局灶型AIP，給臨床診斷帶來了很大的困難。治療上，AIP對激素比較敏感，但治療劑量目前尚未統(tǒng)一，且治療后仍容易復(fù)發(fā)。其他治療，如利妥昔單抗、硼替佐米、熊去氧膽酸等，臨床上缺乏有力證據(jù)。因此，如何針對不同類型患者選擇最佳治療方案，以減少該病復(fù)發(fā)及病死率，仍然是目前亟需解決的問題。

參考文獻(xiàn)：

[1]Shimosegawa T,Chari ST,Frulloni L,et al.International Association of Pancreatology.International consensus diagnostic criteria for autoimmune increatitis:guidelines of the International Association of ancreatology[J].Pancreas，2011，40(3):352.

[2]Wang Q,Zhang X,Zhang F.Autoimmune pancreatitis:current concepts[J].Sci China Life Sci，2013，56(3):246.

[3]Aparisi L,Farre A,Gomez-Cambronero L,et al.Antibodies to carbonic anhydrase and IgG4 levels in idiopathic chronic pancreatitis:relevance for diagnosis of autoimmune pancreatitis[J].Gut，2005，54(5):703.

[4]Smyk DS,Rigopoulou EI,Koutsoumpas AL,et al.Autoantibodies in autoimmune pancreatitis[J].Int J Rheumatol，2012，94：831.

[5]Endo T,Takizawa S,Tanaka S,et al.Amylase alpha-2A autoantibodies:novel marker of autoimmune pancreatitis and fulminant type 1 diabetes[J].Diabetes，2009，58(3):732.

[6]Ota M，Katsuyama Y，Hamano H,et al.Two critical genes(HLA-DB1 and ABCF1)in the HLA region are associated with the susceptibility to autoimmune pancreatitis[J]．Immunogenetics,2007,59:45.

[7]Ota M,Ito T,Umemura T,et al.Polymorphism in the KCNA3 gene is associated with susceptibility to autoimmune pancreatitis in the Japanese population[J].Dis Markers，2011，31(4):223.

[8]Kochi Y,Yamada R,Suzuki A,et al.A functional variant in FCRL3,encoding Fc receptor-like 3,is associated with rheumatoid arthritis and several autoimmunities[J].Nat Genet，2005，37(5):478.

[9]Hahm KB,Im YH,Lee C,et al.Loss of TGF-beta signaling contributes to autoimmune pancreatitis[J].J Clin Invest，2000，105(8):1057.

[10]Guarneri F,Guarneri C,Benvenga S.Helicobacter pylori and autoimmune pancreatitis:role of carbonic anhydrase via molecular mimicry?[J].J Cell Mol Med，2005，9(3):741.

[11]Jesnowski R,Isaksson B,M?hrcke C,et al.Helicobacter pylori in autoimmune pancreatitis and pancreatic carcinoma[J].Pancreatology，2010，10(4):462.

[12]Vlachou PA,Khalili K,Jang HJ,et al.IgG4-related sclerosing disease:autoimmune pancreatitis and extrapancreatic manifestations[J].Radiographics，2011，31(5):1379.

[13]Milosavljevic T,Kostic-Milosavljevic M,Jovanovic I,et al.Extraintestinal manifestations of autoimmune pancreatitis[J].Dig Dis，2012，30(2):220.

[14]Finkelberg DL,Sahani D,Deshpande V,et al.Autoimmune pancreatitis[J].N Engl J Med，2006，355(25):2670.

[15]Deshpande V,Mino-Kenudson M,Brugge W,et al.Autoimmune pancreatitis:more than just a pancreatic disease?A contemporary review of its pathology[J].Arch Pathol Lab Med，2005，129(9):1148.

[16]Qu LM,Liu YH,Brigstock DR,et al.IgG4-related autoimmune pancreatitis overlapping with Mikulicz's disease and lymphadenitis:a case report[J].World J Gastroenterol，2013，19(48):9490.

[17]Choi EK,Kim MH,Lee TY,et al.The sensitivity and specificity of serum immunoglobulin G and immunoglobulin G4 levels in the diagnosis of autoimmune chronic pancreatitis:Korean experience[J].Pancreas，2007，35(2):156.

[18]Kawa S,Okazaki K,Kamisawa T,et al.Japanese consensus guidelines for management of autoimmune pancreatitis:II.Extrapancreatic lesions,differential diagnosis[J].J Gastroenterol，2010，45(4):355.

[19]Hamano H,Kawa S,Horiuchi A,et al.High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis[J].N Engl J Med，2001，344(10):732.

[20]Song TJ,Kim MH,Moon SH,et al.The combined measurement of total serum IgG and IgG4 may increase diagnostic sensitivity for autoimmune pancreatitis without sacrificing specificity,compared with IgG4 alone[J].Am J Gastroenterol，2010，105(7):1655.

[21]丁玖樂，邢偉，左長京，等.自身免疫性胰腺炎與小胰腺癌的CT、MRCP征象分析[J].中華胰腺病雜志，2012,12(2):79.

[22]Kl?ppel G,Lüttges J,Sipos B,et al.Autoimmune pancreatitis:pathological findings[J].JOP，2005，6(1 Suppl):97.

[23]Sugumar A,Levy MJ,Kamisawa T,et al.Endoscopic retrograde pancreatography criteria to diagnose autoimmune pancreatitis:an international multicentre study[J].Gut，2011，60(5):666.

[24]Iwashita T,Yasuda I,Doi S,et al.Use of samples from endoscopic ultrasound-guided 19-gauge fine-needle aspiration in diagnosis of autoimmune pancreatitis[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10(3):316.

[25]孟欣穎.自身免疫性胰腺炎的內(nèi)鏡診斷[J].中華胰腺病雜志，2012,12(2):140.

[26]Members of the Criteria Committee for Autoimmune pancreatitis of the Japan pancreas society.Diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis by the Japan Pancreas Society[J].J Jpn Pan SOC,2002.17:585.

[27]Kim KP,Kim MH,Kim JC,et al.Diagnostic criteria for autoimmune chronic pancreatitis revisited.World J Gastroenterol[J].2006，12(16):2487.

[28]Chari ST,Smyrk TC,Levy MJ,et al.Diagnosis of autoimmune pancreatitis:the Mayo Clinic experience[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4(8):1010.

[29]Otsuki M,Chung JB,Okazaki K,et al;Research Committee of Intractable Pancreatic Diseases provided by the Ministry of Health,Labour and Welfare of Japan and the Korean Society of Pancreatobiliary Diseases.Asian diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis:consensus of the Japan-Korea Symposium on Autoimmune Pancreatitis[J].J Gastroenterol，2008，43(6):403.

[30]Shimosegawa T;Working Group Members of the Japan Pancreas Society;Research Committee for Intractable Pancreatic Disease by the Ministry of Labor,Health and Welfare of Japan.The amendment of the Clinical Diagnostic Criteria in Japan (JPS2011) in response to the proposal of the International Consensus of Diagnostic Criteria (ICDC) for autoimmune pancreatitis[J].Pancreas，2012，41(8):1341.

[31]Tabata T,Kamisawa T,Kuruma S,et al.Capability and limitations of recent diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis[J].Int J Rheumatol，2013，2013:465428.

[32]Kamisawa T,Shimosegawa T,Okazaki K,et al.Standard steroid treatment for autoimmune pancreatitis[J].Gut，2009，58(11):1504.

[33]Okazaki K,Uchida K,Sumimoto K,et al.Autoimmune pancreatitis:pathogenesis,latest developments and clinical guidance[J].Ther Adv Chronic Dis，2014，5(3):104.

[34]Maire F,Le Baleur Y,Rebours V,et al.Outcome of patients with type 1 or 2 autoimmune pancreatitis[J].Am J Gastroenterol，2011，106(1):151.

[35]Schwaiger T,van den Brandt C,Fitzner B,et al.Autoimmune pancreatitis in MRL/Mp mice is a T cell-mediated disease responsive to cyclosporine A and rapamycin treatment[J].Gut，2014，63(3):494.

[36]Hart PA,Topazian MD,Witzig TE,et al.Treatment of relapsing autoimmune pancreatitis with immunomodulators and rituximab:the Mayo Clinic experience[J].Gut，2013，62(11):1607.

[37]Khosroshahi A,Stone JH.Treatment approaches to IgG4-related systemic disease.Curr Opin Rheumatol[J].2011，23(1):67.

[38]Tsubakio K,Kiriyama K,Matsushima N,et al.Autoimmune pancreatitis successfully treated with ursodeoxycholic acid[J].Intern Med，2002，41(12):1142.

收稿日期：(2014-05-25)

作者簡介：柳思琪(1988-)，女，吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科碩士研究生在讀，主要從事消化系統(tǒng)疾病診治的研究。

文章編號：1007-4287(2015)01-0156-04

通訊作者*

基金項目：吉林省自然科學(xué)基金項目資助課題(201016161)