姚蜿貞 路明

●指南解讀

2015年新版GOLD指南要點解讀

姚蜿貞 路明

1998年，在美國國立心臟、肺和血液學研究所（NHLBI）、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和世界衛(wèi)生組織（WHO）的協(xié)作下，全球慢性阻塞性肺病防治倡議（GOLD）開始啟動實施，并于2001年發(fā)表了第一份報告，即慢性阻塞性肺?。–OPD）診斷、治療和預防全球策略。10余年來，GOLD科學委員會通過檢索和篩選有影響力的文獻和研究結果，對GOLD報告不斷更新。自2014年1月至12月新檢索出的312篇研究中，31篇被認為對2015年1月中旬的GOLD報告更新產生影響?；谶@些最新研究，2015年新版GOLD報告只是在原基礎上對某些內容進行了修改和增加，而COPD的定義、病情評估、穩(wěn)定期及加重期的治療則與2014年版報告無原則上的區(qū)別。

1 哮喘-COPD重疊綜合征以全文形式再次發(fā)布

2014年，GOLD和全球哮喘防治倡議（GINA）科學委員會共同商定并正式提出“哮喘-COPD重疊綜合征（ACOS）”的名稱，在2014年版GOLD報告中僅有簡要的背景摘要，在2014年版GINA報告中正式全文發(fā)表。

此次2015年新版GOLD報告專門設附錄以全文形式介紹了ACOS，包括定義、臨床特征描述、臨床上如何分步確定ACOS（五步法）等。但與2014年版的GINA報告中的ACOS部分相比，并未做任何修訂和更新。

ACOS以持續(xù)性氣流受限為特征，通常既有哮喘又有COPD的癥狀特點。當患者所具有的哮喘和COPD的癥狀特點數量相似時，就應考慮ACOS的診斷。此外，如果其吸入支氣管擴張劑后1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜0.7，同時伴有可逆性或顯著可逆性氣流受限，即符合ACOS診斷。

ACOS的提出具有臨床實際意義，當患者同時具有哮喘和COPD特點時，至少專家共識能提供一個可被臨床醫(yī)生接受的疾病名稱。而且此類患者病情重、肺功能下降快、預后差、醫(yī)療資源消耗更多，在臨床上應引起高度重視。

但ACOS仍然存在很多問題有待解決。①由于此前所有的哮喘和COPD臨床試驗中，ACOS患者都是盡量被排除在外的，所以目前對ACOS的診斷標準尚不完全統(tǒng)一。因此，ACOS章節(jié)的制訂大多基于專家共識，而不是循證醫(yī)學證據。②ACOS是在哮喘和COPD各自定義的基礎上提出的一種對臨床特征的描述，而非正式的定義。ACOS是哮喘和COPD的合并存在，還是慢性氣流受限疾病中的一個特殊亞型，指南并未提及。③ACOS患者的病情評估是遵照COPD病情評估體系（ABCD分組）還是哮喘病程監(jiān)測體系，治療策略是按照ABCD分組結果選擇還是按照哮喘的3個環(huán)節(jié)、5個階段進行治療，這些目前還尚不清楚。④從2014年1月GOLD正式提出ACOS至今已一年時間，但其對于ACOS并未做任何修訂和更新，這令人略感失望，但同時也說明有很多問題還需假以時日，進行進一步的深入研究。

2 吸入糖皮質激素的使用及撤除

目前臨床不主張對COPD患者采用單獨吸入糖皮質激素（ICS）治療，多與長效支氣管擴張劑如β受體激動劑聯合使用。依照GOLD報告，在FEV1＜60%預計值的COPD患者中，ICS能改善癥狀，提高生活質量，減少急性加重頻率（A類證據），目前推薦C級和D級患者使用。

由于吸入激素存在一定副作用，尤其是近年來報道ICS可導致肺炎發(fā)生風險增加，且在2014年版GOLD報告中提到，部分患者突然停用ICS可能導致COPD急性加重。因此，2015年新版GOLD報告中新增加引用一篇發(fā)表于2014年《新英格蘭醫(yī)學雜志》的文獻（WISDOM研究）：重度以上穩(wěn)定期COPD患者分別接受噻托溴銨、沙美特羅和氟替卡松（1 000μg/d）三藥聯合吸入治療6周后，在12周內逐漸停用氟替卡松，雖然肺功能明顯下降（FEV1谷值在18周時下降38ml，在52周時下降43ml），但并不增加急性加重風險。

該研究結果為臨床穩(wěn)定期重度以上COPD患者能否從三聯治療減為二聯治療提供了證據支持。但此研究中，患者停用ICS后還有沙美特羅和噻托溴銨雙重支氣管擴張劑做后盾，而以往的ICS撤除研究中，停用ICS后患者只剩一種長效支氣管擴張劑做保護。這也再次說明COPD藥物治療的基石依然是支氣管擴張劑，這在2015年版GOLD報告中也再次被強調。此外，逐步撤除ICS后，畢竟肺功能出現一定程度下降，FEV1降低（38～43ml）對于長期預后有無顯著影響尚不明確。

因此，對于吸入激素治療有顧慮或出現明顯不良反應的患者，可考慮在3～4個月內逐步停用ICS，但需同時應用兩種長效支氣管擴張劑。而在COPD治療中如何均衡保留與撤除吸入激素的利弊，還需綜合考慮、仔細斟酌。

3 逐漸邁入GOLD殿堂的中國COPD循證醫(yī)學研究

氧化應激和黏液高分泌在COPD的發(fā)病機制中具有重要作用。乙酰半胱氨酸（NAC）是一種已知的有效黏液溶解劑，可降低痰液黏度和彈性，改善黏液纖毛清除功能并調節(jié)炎癥反應，還具有直接和間接抗氧化特性。2015年的新版GOLD報告中新增加引用了一篇發(fā)表于2014年《柳葉刀·呼吸病學》的文獻，明確提出對于GOLD2級的COPD患者，大劑量N-NAC（1 200mg/d）可以明顯降低COPD急性加重頻率。

這項研究是迄今為止NAC長期應用于COPD的最大的前瞻性、分層-隨機化、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗，簡稱PANTHEON研究，由我國鐘南山院士牽頭，34家中國醫(yī)院參與，共入選了1 006例中重度COPD患者。這也是繼羧甲司坦的PEACE研究之后，我國臨床試驗再次作為循證醫(yī)學證據被GOLD報告引用，顯示出我國臨床試驗研究的日益進步。

4 COPD穩(wěn)定期的其他治療

4.1 維生素D 維生素D原本是人們與佝僂癥抗爭的發(fā)現，而近年來越來越多的證據表明，低水平的維生素D和腫瘤、糖尿病、心臟病以及呼吸系統(tǒng)疾病中的肺結核、吸煙相關肺損害、兒童呼吸道感染密切相關。

很多COPD患者確實存在血清25-羥維生素D水平降低。勒烏克（Lehouck A）等的研究顯示，中度至極重度COPD患者每4周補充10萬IU維生素D，維持1年，對患者首次急性加重的時間、急性加重頻率、肺功能、生活質量、死亡率均無顯著影響。2015年新版GOLD報告明確提出，目前尚無證據顯示補充維生素D會對COPD急性加重產生影響。

但該研究中30例血清25-羥維生素D水平嚴重降低（≤10ng/ml）的患者在補充維生素D后，COPD急性加重率明顯下降。可是因其不是多中心研究，樣本量不夠大（182例），今后還需進一步擴大樣本量，并進行亞組分析，可能會帶來陽性發(fā)現。

4.2 他汀類降脂藥 他汀類藥物獨立于其降脂作用之外的多效性，如抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡和改善血管內皮功能等效應，近年來正日益受到重視。

一項大規(guī)模（納入885例）、多中心（45個）、前瞻性、隨機雙盲安慰劑對照研究（（STATCOPE研究）顯示，辛伐他?。?0mg/d）口服12～36月雖可使COPD患者低密度脂蛋白和總膽固醇水平明顯下降，但對急性加重頻率無影響（P=0.54）。這一陰性結果也被明確寫入2015年新版GOLD報告中。

4.3 西地那非 2015年新版GOLD報告新增一項有關西地那非的隨機、雙盲、安慰劑對照研究：對于COPD合并肺動脈高壓的患者，西地那非（20mg，3次/天）聯合康復治療3個月對患者活動耐量無顯著影響。

4.4 無創(chuàng)機械通氣 對于COPD并發(fā)慢性高碳酸血癥的患者，有時臨床醫(yī)生可能會推薦長期家庭無創(chuàng)通氣。

鑒于2014年發(fā)表的兩項隨機對照研究在健康狀況和生存率方面得出不一致的結果，2015年新版GOLD報告指出，目前的證據尚不足以對此項治療制定推薦意見。

4.5 COPD急性加重（AECOPD） AECOPD是COPD病程的重要組成部分，2015年新版GOLD報告中新增加了對AECOPD的危害以及影響因素的描述：因AECOPD導致住院的患者長期預后不佳，5年內死亡率約50%。導致預后差的獨立危險因素包括高齡、低體質指數（BMI）、有合并癥（如心血管疾病或肺癌）、既往因AECOPD住院史、AECOPD嚴重程度以及出院后仍需長期氧療等。呼吸道癥狀重、生活質量差、肺功能差、活動耐量低、CT顯示肺組織密度低和支氣管管壁厚也是影響AECOPD后遠期生存率的危險因素。

5 COPD與合并癥

5.1 合并癥之胃食管反流病 2015年新版GOLD報告第六章節(jié)“COPD與合并癥”的代謝綜合征部分，新增加了COPD與胃食管反流病（GERD）的相關內容：GERD是COPD急性加重的獨立危險因素，可導致COPD患者生活質量下降。GERD可能會對肺造成影響，但具體機制尚不清楚，應不僅是單純胃內酸性物質反流所致。質子泵抑制劑（PPI）是治療GERD的常用藥物，但對于合并COPD的GERD，還需進一步研究來確定最有效的治療。

來自COPDGene的一項橫斷面研究顯示，29%的COPD患者合并有GERD，女性占多數（50.9%）。與無GERD的患者相比，合并GERD的COPD患者更多地伴有慢性支氣管炎癥狀和既往心血管事件，且呼吸困難程度更加嚴重[改良后英國醫(yī)學委員會呼吸困難量表（mMRC）評分2.2對1.8]，生活質量更差[圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分41.8對34.9]。多變量模型分析顯示，GERD與COPD患者較差的生活質量、既往頻繁的急性加重相關。同時，對患者隨訪2年后發(fā)現，即使患者使用了PPI藥物，GERD也與遠期頻繁的COPD急性加重相關。

眾所周知，GERD可誘發(fā)或加重哮喘，而GERD與COPD的關系并沒有受到臨床的重視，以后還需進一步研究。

5.2 合并癥之認知功能受損 2015年新版GOLD報告在第六章節(jié)“COPD與合并癥”的末尾，新增加了COPD與認知功能受損的相關內容：認知功能受損是COPD的特征之一，COPD患者出現輕度認知功能受損的風險增高。目前對這一部分患者的治療獲益尚無研究證據，但當伴有原發(fā)性癡呆時，應進行相應評估和治療。

總之，2015年新版GOLD報告的主要更新內容如上所述，使得我們對COPD的認識進一步提高，很多我們關注的話題在未來還需更多的臨床研究去深入探討。

（轉載自《中國醫(yī)學論壇報》2015年2月12日第41卷7期總第1440期A4-A5版）

100191 北京大學第三醫(yī)院呼吸科