易愛玲 ，段瑞華，杜 光，李革修(.武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，武漢 430300;.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

結(jié)直腸癌是全球十大惡性腫瘤之一，已成為一種臨床常見的嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病。奧沙利鉑屬于新型鉑類抗腫瘤藥，在人結(jié)直腸癌模型中表現(xiàn)出了廣譜的體外細(xì)胞毒性及體內(nèi)抗腫瘤活性，但有85% ～95%的可能會并發(fā)早期神經(jīng)系統(tǒng)毒性［1］。卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)方案是一個(gè)較為合理的治療方案。2006 年9 月29 日—10 月3 日在土耳其召開的第31 屆歐洲癌癥醫(yī)學(xué)會會議，證實(shí)了XELOX 方案的合理性。對腫瘤化療患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可使其獲得完善的個(gè)體化治療，確保化療效果，最大程度地減少藥物毒性反應(yīng)。在美國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率居癌癥的第4 位，死亡率列第2 位［2］。奧沙利鉑于2000 年被美國食品與藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)推薦廣泛使用于晚期結(jié)直腸癌患者的一線治療［3］，2005 年又被歐盟及FDA 批準(zhǔn)作為輔助化療標(biāo)準(zhǔn)藥物。本文擬針對1 例臨床藥師參與轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌化療過程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)作為關(guān)注點(diǎn)，通過臨床藥師與臨床醫(yī)師緊密配合，從制訂腫瘤患者化療藥物治療方案及用藥分析、藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)、主要藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction ，ADR)預(yù)防和監(jiān)測、出院用藥教育等方面提供藥學(xué)服務(wù)，提高了患者的用藥依從性，降低了老年患者因不能耐受ADR 而中斷治療的發(fā)生率，為患者提供了更加完善的藥學(xué)服務(wù)，促進(jìn)了臨床合理用藥，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

某患者，女性，67 歲;體質(zhì)量47.5 kg，本地居民。自發(fā)病以來，患者精神、睡眠、食欲尚可，大、小便正常，體質(zhì)量、體力均無下降。2012 年6 月1 日因“大便帶血1 個(gè)月”，在我院全麻下行腹腔鏡輔助下左半結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理提示“左半結(jié)腸中分化腺癌侵及腸壁全層及腸周脂肪組織，伴腸系膜淋巴結(jié)(1/13 枚)癌轉(zhuǎn)移，結(jié)腸兩端及大網(wǎng)膜切片中未見癌細(xì)胞”，免疫組化:血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)(+)血清總蛋白(TP)(+)。術(shù)后切口愈合后拆線。患者仍訴傷口處間斷疼痛，疼痛數(shù)字評分(NRS)1 ～2 分，為求進(jìn)一步治療，來我院就診，以“結(jié)腸癌”收治?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，給予止痛、升白細(xì)胞、升血小板等對癥治療后血象恢復(fù)尚可。

患者既往病史及用藥史:高血壓病5 年，服用卡托普利25 mg、1 日1 次，血壓控制尚可。冠心病8 年，服用單硝酸異山梨酯緩釋片20 mg、1 日2 次;有心律失常室性早搏病史，口服鹽酸胺碘酮片0.2 g、1 日1 次治療。ADR 及處置史:無。入院檢查:體溫36.7 ℃;脈搏78 次/min;呼吸18 次/min;血壓(收縮壓/舒張壓)120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。入院診斷:(1)左半結(jié)腸中分化腺癌(pT4N1M0R0);(2)高血壓病3 級;(3)冠心病。

?？魄闆r:卡氏(KPS)評分70 分(生活能自理，但不能維持正常生活和工作)，淺表淋巴結(jié)未及腫大，心肺聽診未聞及異常，腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及。入院查體KPS評分70 分，身高157 cm，體質(zhì)量47.5 kg，體表面積:1.47 m2。

2 治療方案及用藥情況

2.1 治療方案選擇及用藥

該患者為結(jié)腸癌ⅢB期，分期pT4N1M0R0，根據(jù)《2011 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)結(jié)腸癌臨床實(shí)踐指南》［4］，專家組推薦患者術(shù)后進(jìn)行6 個(gè)月的輔助化療。可選擇的用藥方案包括5-氟尿嘧啶(5-FU)+奧沙利鉑+亞葉酸鈣(LV)作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案(mFOLFOX6)［5］、5-FU +奧沙利鉑(FLOX)、XELOX，對不能選用奧沙利鉑的患者可選擇卡培他濱單藥或5-FU+LV?；颊吣壳耙话銧顩r尚可，待完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，排除化療禁忌后行XELOX 方案給予第2 周期聯(lián)合治療，奧沙利鉑［190 mg+5%葡萄糖注射液250 ml，60 mg 靜脈滴注化療(2 h)］+卡培他濱［第1 日早、晚各1 500 mg、口服］;第2 ～14 日，早1 000 mg、晚1 500 mg、口服，療程為2 ～14 個(gè)治療周期，給予第1 周期治療卡培他濱1 g、口服、1 日2 次使用療程為14 d，服2 周后停1 周，每日總劑量分早、晚2 次于餐后服用是合理的。

2.2 抗炎藥止痛治療

患者訴術(shù)后傷口處仍感間斷疼痛，NRS 1 ～2 分，為輕度疼痛，可考慮給予非甾體抗炎藥止痛治療［雙氯芬酸鈉緩釋片(迪克樂克)75 mg，1 日1 次、口服，使用療程5 ～10 d］;化療前同時(shí)給予鹽酸托烷司瓊止吐6 mg+0.9 氯化鈉注射液100 ml，化療前30 min，靜脈滴注，使用療程為11 d;注射用泮托拉唑鈉60 mg +0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，使用療程為11 d?；熐敖o予鹽酸托烷司瓊止吐、注射用泮托拉唑鈉抑制胃酸保護(hù)胃黏膜，在藥物的選擇及用法、用量上基本合理。

2.3 應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)

患者前一日(2012-08-13)血常規(guī)結(jié)果示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.38 ×108/L↓，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.04 ×109/L↓，血小板計(jì)數(shù)82.0 ×108/L↓，血生化:尿酸385 μmol/L↑，其余正常，尿常規(guī)、糞常規(guī)未見異常，考慮為化療導(dǎo)致的Ⅱ級粒細(xì)胞減少，由于患者年齡較大，第2 周期的化療會加重骨髓抑制，因此首先給予患者升白細(xì)胞治療(G-CSF 300 μg，皮下注射，1 日1 次，使用2 ～4 d)，待血象恢復(fù)后再行化療是合理的。G-CSF 可促進(jìn)中性粒細(xì)胞定向于干細(xì)胞增殖與成熟，并可促進(jìn)骨髓中成熟中性粒細(xì)胞釋放，激活成熟中性粒細(xì)胞功能，延長其壽命。該藥用于治療化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的推薦用法、用量為:當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在1.0 ×109/L 時(shí)，用量為1 日2.0 ～5.0 μg/kg，皮下注射，患者的用法、用量基本合理。

患者第4 日復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)19.38 ×109/L↑，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)16.31 ×109/L↑，血小板計(jì)數(shù)57.0 ×109/L↓，血紅蛋白107.0 g/L↓。經(jīng)應(yīng)用G-CSF 升白細(xì)胞后，患者的白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)已恢復(fù)，但血小板計(jì)數(shù)較入院時(shí)有明顯下降。白細(xì)胞介素-11(IL-11)可促進(jìn)漿細(xì)胞增殖及B 細(xì)胞分化，促進(jìn)造血干細(xì)胞細(xì)胞集落增殖，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化促進(jìn)巨核細(xì)胞分化。適用于于實(shí)體瘤、非髓系白血病化療后Ⅲ、Ⅳ度血小板減少癥的治療。Champlin RE 等［6］對大劑量化療后應(yīng)用IL-11 的研究結(jié)果證實(shí)，其可使血小板的減少時(shí)間顯著縮短。根據(jù)該藥的臨床研究結(jié)果顯示，推薦劑量為50 μg/kg，于化療結(jié)束后24 ～48 h 或發(fā)生血小板減少癥后皮下注射(以1 ml 注射用水稀釋)，1 日1 次，療程一般為7 ～14 d。血小板恢復(fù)后應(yīng)及時(shí)停藥。該患者的用法、用量基本合理。

2.4 應(yīng)用卡培他濱

卡培他濱是近年來開發(fā)的新一代氟尿嘧啶前體藥物口服制劑。與持續(xù)輸注氟尿嘧啶相比，使用該藥可避免靜脈炎、置入中心靜脈導(dǎo)管導(dǎo)致的不便和感染風(fēng)險(xiǎn)等問題，其不良反應(yīng)與靜脈持續(xù)滴注5-FU 相似，手足綜合征常見，其他不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐和骨髓抑制等。目前，該藥已被臨床廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌的治療。奧沙利鉑在晚期大腸癌治療中的療效已基本得到肯定。Ducreux D 等［7］曾進(jìn)行了一項(xiàng)比較XELOX 和mFOLFOX6 方案一線治療晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌療效和安全性的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究。入組患者被隨機(jī)分成XELOX 組(156 例)和mFOLFOX6 組(150 例)。其中，2 組分別有144 例和140 例患者可評價(jià)療效。結(jié)果顯示，在中位隨訪16.5 個(gè)月(0.4 ～38.3 個(gè)月)后，XELOX 組患者的無進(jìn)展生存期和總生存期分別為9.3 個(gè)月和19.9 個(gè)月;mFOLFOX6 組患者的無進(jìn)展生存期和總生存期分別為9.7 個(gè)月和18.4 個(gè)月。在可評價(jià)安全性的304 例患者中，XELOX 組的3 ～4 度手足綜合征(3% vs.0%，P=0.21)、血小板減少(12% vs.5%，P=0.052)和腹瀉(12% vs.7%，P=0.1)的發(fā)生率較高，而3 ～4度中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(0% vs.6%，P=0.001)和神經(jīng)毒性(8% vs.19%，P=0.003)的發(fā)生率低于mFOLFOX6 組;2 組因毒性停止治療的患者分別占19%和23%。因此，轉(zhuǎn)移性大腸癌患者一線應(yīng)用XELOX 方案治療耐受性良好，其療效不低于mFOLFOX6 方案，且安全性較好。故結(jié)合患者年齡、病情及目前狀況，選擇XELOX 方案是合理的。

3 應(yīng)用奧沙利鉑的用藥監(jiān)護(hù)

3.1 神經(jīng)系統(tǒng)毒性

奧沙利鉑對大腸癌療效顯暑，無腎毒性，但外周神經(jīng)毒性發(fā)生率較高。其神經(jīng)毒性分為兩類:一類是急性神經(jīng)毒性，一般在給藥后24 h 內(nèi)發(fā)生，主要表現(xiàn)為四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木(85% ～95%)，導(dǎo)致呼吸困難急性咽喉感覺障礙(1% ～2%);其特征性表現(xiàn)是遇冷后癥狀加重［8］，這些癥狀多在數(shù)日內(nèi)消失。另一類是慢性累積神經(jīng)毒性，其臨床癥狀和順鉑所致的神經(jīng)毒性相似，初始時(shí)感覺障礙持續(xù)不退，震蕩感受降低，身體感受遲鈍，分辨力減退，書寫及扣鈕扣等精細(xì)動(dòng)作有困難。累積劑量越多，感覺障礙持續(xù)時(shí)間越長［9］。蓄積性遲發(fā)感覺神經(jīng)障礙一般在停藥后逐漸恢復(fù)，通常中位恢復(fù)期為15 周。當(dāng)累積劑量＞800 mg/m2(6 個(gè)周期)時(shí)，可能導(dǎo)致永久性感覺異常及功能障礙，反應(yīng)較嚴(yán)重者可給予營養(yǎng)神經(jīng)藥如維生素B1、維生素B12等。

3.2 臟器或神經(jīng)損害

該類損害與使用的化療藥物密切相關(guān)，奧沙利鉑可能引起過敏，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括中樞、外周神經(jīng)病變、肌病和卒中樣綜合征等［10］。使用奧沙利鉑的患者應(yīng)加強(qiáng)其外周神經(jīng)毒性監(jiān)測，化療前后將作為重點(diǎn)監(jiān)測點(diǎn)，告知患者應(yīng)避免陽光直接照射、強(qiáng)風(fēng)吹，禁止飲用冷水、接觸冷的物品，宜穿柔軟衣服，避免金屬物刺激，冬天注意保暖，不要搔抓局部皮膚等，可有效避免神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 胃腸道反應(yīng)

如腹瀉、惡心、嘔吐及口腔黏膜炎，告知患者應(yīng)避免腹瀉和(或)嘔吐可能引起脫水、腸梗阻、小腸阻塞、低鉀血癥、代謝性酸中毒和腎臟功能損害。當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用奧沙利鉑與氟尿嘧啶時(shí)，需告知患者化療前不宜過飽，以減輕惡心、嘔吐癥狀［11］，注意補(bǔ)充纖維素高的飲食，避免辛辣、刺激性食物。

3.4 骨髓抑制

告知患者多飲水，以加快化療藥物的排泄。勤查血常規(guī)，可應(yīng)用G-CSF?；颊呋熃Y(jié)束后，查血象提示白細(xì)胞總數(shù)較正常輕度下降，血小板總數(shù)亦輕度下降，呈“Ⅱ度骨髓抑制”，經(jīng)皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子可恢復(fù)［12］。

4 患者出院教育

4.1 患者出院用藥教育

患者出院前應(yīng)接受藥師的出院用藥教育，告知其注意休息，均衡飲食，多飲水;復(fù)查血常規(guī)時(shí)，若白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2.0 ×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1.0 ×109/L 或血小板計(jì)數(shù)低于70 ×109/L 時(shí)，應(yīng)及時(shí)與醫(yī)師聯(lián)系，行升白細(xì)胞或升血小板治療;若疼痛情況加劇，應(yīng)及時(shí)聯(lián)系醫(yī)師入院行止痛治療。

4.2 ADR 預(yù)防

加強(qiáng)ADR 預(yù)防措施，減少輔助用藥。針對化療過程中常見的ADR，若出現(xiàn)以下ADR 應(yīng)立即停藥并聯(lián)系醫(yī)師:2 級或2 級以上手足綜合征，表現(xiàn)為手和(或)足的疼痛性紅斑與腫脹和(或)影響患者日常生活的不適(2 級)，手和(或)足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重疼痛和(或)使患者不能工作或進(jìn)行日?；顒?dòng)的嚴(yán)重不適(3 級)。腹瀉:當(dāng)出現(xiàn)2 級(1 日4 ～6 次)或2 級以上(＞6 次)時(shí)應(yīng)立即停藥并告知醫(yī)師，以便及時(shí)處理。

4.3 不適隨診

老年患者對藥物的耐受性較差，在使用非甾體類抗炎藥時(shí)更應(yīng)進(jìn)行用藥教育:(1)應(yīng)在飯后服用并多飲水，以減少胃腸道反應(yīng);(2)長期反復(fù)使用時(shí)會產(chǎn)生耐受性，不應(yīng)通過增加劑量來實(shí)現(xiàn)止痛效果;(3)避免長期使用該藥，服用療程較長時(shí)，應(yīng)密切留意是否有心血管疾病的情況發(fā)生。

4.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與醫(yī)囑審核

對化療患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)除了對其自身的關(guān)注外，還需關(guān)注用藥醫(yī)囑。本文針對患者的個(gè)體特點(diǎn)，減少了輔助用藥。如患者在靜脈滴注奧沙利鉑后可能出現(xiàn)不同程度的腸道功能紊亂，其嚴(yán)重程度不一，有的是暫時(shí)的，2 d 內(nèi)患者腹瀉5 ～6 次后逐漸好轉(zhuǎn)，有的可能出現(xiàn)嚴(yán)重脫水和電解質(zhì)紊亂。對于嚴(yán)重患者需進(jìn)行針對性治療，而對于輕癥患者囑其以清淡、少油膩食物為主，多飲水，同時(shí)觀察患者病情即可，不需做特殊治療。

5 討論

本文報(bào)道了應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌晚期患者的案例，對患者采用全程化療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)來延長其生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量。由于患者的組織、器官代謝功能衰退，營養(yǎng)狀況和免疫功能下降，對化療藥物耐受性較差，預(yù)后不良，死亡率高，故尋找有效且毒性較低的化療方案是提高其療效的關(guān)鍵［13］?？ㄅ嗨麨I是一種新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯類抗腫瘤藥，其通過肝臟和腫瘤，在腫瘤細(xì)胞組織內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹱饔茫?4］。隨著化療的進(jìn)展，奧利沙鉑聯(lián)合卡培他濱輔助化療在結(jié)直腸癌治療中受到重視，兩種藥物聯(lián)用療效顯著、不良反應(yīng)少、給藥方便，提高了患者的用藥依從性。

文中以轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者為例，闡述了臨床藥師結(jié)合患者臨床病理檢查資料、入院時(shí)查體與藥物的藥理學(xué)等，對腫瘤患者化療藥物的選擇、重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)、化療過程中出現(xiàn)的ADR 和相互作用及用藥化療方案進(jìn)行了評估;協(xié)助臨床醫(yī)師選擇最優(yōu)化的個(gè)體化治療方案，提高患者的用藥依從性，避免藥源性損傷，減少不良反應(yīng)，以期達(dá)到最佳化療效果。因此，對于腫瘤化療患者，尤其需要開展全過程的臨床藥學(xué)服務(wù)［15］。臨床藥師能協(xié)助醫(yī)師為患者提供個(gè)體化給藥方案，防止因腫瘤患者不能耐受ADR 而中斷治療，幫助患者戰(zhàn)勝疾病的信心，改善患者的生命質(zhì)量。臨床藥師通過對癌性疼痛評估，了解患者的疼痛情況，從而參與制訂藥物治療計(jì)劃［16］，更好地解決藥物治療中的問題，使患者治療順應(yīng)性明顯改善［17］，提高了腫瘤患者的化療療效。

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