繆 陽 ，童黃錦(1.鹽城市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 鹽城 224005;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)藥研究院，南京 210028)

糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制等藥理作用，是臨床應(yīng)用最多的藥物之一。但其在改變病理過程的同時也可能導(dǎo)致新的病變。由原衛(wèi)生部根據(jù)于2011 年發(fā)布的《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出，不合理應(yīng)用激素可能造成較嚴(yán)重的副作用，包括肥胖、消化道潰瘍、股骨頭壞死、心腦血管疾病等［1］。且部分醫(yī)師對糖皮質(zhì)激素存在誤解，因此在患者中普遍存在“激素恐懼癥”?，F(xiàn)通過介紹臨床藥師在內(nèi)分泌科收集到的病例，結(jié)合《糖皮質(zhì)激素類藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，解析糖皮質(zhì)激素在治療內(nèi)分泌疾病中的作用，促進(jìn)臨床合理用藥，并引導(dǎo)患者正確理解激素。

1 病例資料

1.1 糖尿病合并慢性腎功能不全

某患者，女性，36 歲，因反復(fù)出現(xiàn)顏面及雙下肢浮腫達(dá)3 年余，加重5 d 于2013 年12 月6 日入院。診斷為1 型糖尿病、糖尿病性腎病(慢性腎功能不全)。平時應(yīng)用生物合成人胰島素注射液(諾和靈R)及甘精胰島素注射液(來得時)皮下注射控制血糖，復(fù)方α 酮酸片(開同)保腎降蛋白。入院后完善體格、實驗室及影像學(xué)等各項檢查，提示低蛋白血癥嚴(yán)重，醫(yī)師考慮此次浮腫加重與其低蛋白血癥相關(guān)性較大，故予以白蛋白糾正低蛋白血癥、托拉塞米利尿、前列地爾注射液(凱時)改善微循環(huán)，并適當(dāng)限制鈉鹽攝入?；颊甙Y狀改善不明顯，加用氫化可的松(100 mg、1 日1 次、靜脈滴注)、醋酸潑尼松(5 mg、1 日1 次，早上8:00 口服)?；颊唠p下肢浮腫較之前明顯改善，病情穩(wěn)定，予以出院，繼續(xù)口服藥物治療。

藥師提示:該患者“1 型糖尿病”診斷較明確。但有文獻(xiàn)提示，目前針對糖尿病分型趨于淡化［2］，無論1 型還是2 型糖尿病，都存在自身免疫性病變，相關(guān)器官、組織的細(xì)胞膜存在免疫復(fù)合物沉積;而糖尿病腎病發(fā)病，很多學(xué)說認(rèn)為其與其他慢性腎臟疾病的發(fā)生存在差異，前者主要為動脈硬化，后者趨于自身免疫，但根據(jù)臨床多年積累資料，提示二者發(fā)病皆有免疫異常［3］，故在治療上可適當(dāng)選擇糖皮質(zhì)激素。使用氫化可的松改善水鈉平衡，醋酸潑尼松調(diào)節(jié)免疫功能，患者隨后查顱腦磁共振(MR)和性激素全套，提示腦實質(zhì)磁共振成像(MRI)平掃未見明顯異常，但性激素水平偏低，考慮存在相對性垂體功能低下，支持糖皮質(zhì)激素治療。

1.2 突發(fā)糖尿病

某患者，女性，50 歲，因口干、多飲伴體質(zhì)量下降2 個月于2014 年1 月9 日入院?；颊叱醢l(fā)血糖升高，空腹血糖(FBG)＞7.0 mmol/L，伴有口干、多飲及體質(zhì)量下降，且患者發(fā)病遲，無自發(fā)性酮癥傾向，考慮為“2 型糖尿病”，10 d 前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查FBG為13.8 mmol/L，予以格列吡嗪(美吡達(dá)，6 mg、1 日3 次)口服治療，血糖改善不明顯，1 d 前就診于省人民醫(yī)院，始予以精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液(優(yōu)泌樂25，早14 u、晚12 u，餐前皮下注射)。本日就診于我院門診，查FBG 為15.48 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbAlc)為12.5%，為求診治遂收入院。入院后完善體格、實驗室及影像學(xué)等各項檢查，口服葡萄糖耐量試驗、胰島素釋放試驗和C 肽釋放試驗提示其基礎(chǔ)胰島素分泌及峰值尚可，高峰延遲，HbAlc 為12.5%，提示患者近3 個月血糖控制較差;頸部血管動脈硬化及斑塊形成，考慮存在“糖尿病大血管病變”;多次查皮質(zhì)醇水平較低，未見促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)升高，腦垂體MR 提示垂體變扁，考慮“孤立性促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏癥”，治療上予以優(yōu)泌樂25(早18 u、晚14 u，餐前皮下注射)降血糖，醋酸潑尼松(1 次5 mg、1 日3 次、口服)補(bǔ)充自身腎上腺皮質(zhì)激素的不足。患者目前血糖控制平穩(wěn)。

藥師提示:臨床上往往只注意血糖，而忽略了垂體的重要性。其實，與血糖相比，垂體功能的健全與否才是支撐生命最重要的支柱［4］。糖尿病本身作為一種自身免疫性疾病，不僅胰島受損，同時對垂體可能也有損害;其次，糖尿病導(dǎo)致的血管病變影響到垂體的血液供給，從而影響垂體的功能［5］。在患者出現(xiàn)高血糖時，可能同時發(fā)生垂體炎，只是高血糖易于發(fā)現(xiàn)，而垂體病變需要較長時間才能認(rèn)識到。老年人特別是老年婦女，在年輕時妊娠和分娩過程中垂體受損待到老年時才會逐漸表現(xiàn)出來，只要補(bǔ)充適量的糖皮質(zhì)激素作為替代治療，即能改善垂體功能，可有效地使疾病朝好的方向發(fā)展。

1.3 糖尿病合并席漢氏綜合征

某患者，女性，58 歲，因血糖升高已達(dá)8 年，血糖控制不佳，為進(jìn)一步診治和篩查并發(fā)癥于2013 年10 月10 日入院?；颊哂刑悄虿〖易迨?，既往應(yīng)用口服藥物(具體不詳)降糖有效，且無自發(fā)性酮癥傾向，考慮為“2 型糖尿病”。入院后完善體格、實驗室及影像學(xué)等各項檢查，神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定提示神經(jīng)性病變;頸部動脈血管彩超提示動脈硬化及斑塊形成，考慮糖尿病大血管病變;甲狀腺功能檢查提示甲狀腺功能減退;垂體相關(guān)檢查提示黃體生成素、促卵泡素、催乳素水平偏低，垂體MR 提示存在垂體前葉缺血性壞死伴空泡蝶鞍形成，經(jīng)詢問患者既往有產(chǎn)后大出血史，哺乳期間未能母乳喂養(yǎng)，故明確診斷為“席漢氏綜合征”。治療上予以格列美脲(1 次2 mg、1 日1 次)及天芪降糖膠囊(1 次5 粒、1 日3 次)口服控制血糖，醋酸潑尼松(1 次5 mg、1 日1 次)及左甲狀腺素鈉(25 μg、每晚1 次)口服行糖皮質(zhì)激素及甲狀腺激素替代治療，監(jiān)測血糖、血壓。經(jīng)治療后，患者血糖控制平穩(wěn)。

藥師提示:產(chǎn)婦在胎兒娩出后在胎盤娩出過程中因失血引起休克、昏迷，發(fā)生腺垂體的缺血性壞死和萎縮，蝶鞍變空，在臨床上造成垂體功能減退，即席漢氏綜合征。據(jù)研究，腺垂體組織毀壞達(dá)50%以上時，臨床方有不同程度的垂體功能減退表現(xiàn)［6］，這些患者各種腺垂體激素分泌減少，性腺、甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)均呈繼發(fā)性萎縮和功能減退。席漢氏綜合征患者因感染、過度勞累等應(yīng)激情況下，腺垂體及其靶腺(主要是腎上腺皮質(zhì))激素分泌不足的矛盾更加突出，因垂體功能減退癥狀急劇加重而發(fā)生危象。對于席漢氏綜合征，若能及時發(fā)現(xiàn)，給予激素終生替代治療，囑其勿擅自停藥或減量，在感染、手術(shù)等應(yīng)激情況時適當(dāng)加量，慎用鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥、胰島素類藥，預(yù)后較好。

1.4 垂體瘤術(shù)后腺垂體功能減退癥

某患者，女性，72 歲，因垂體瘤術(shù)后22 年，體質(zhì)量下降伴乏力1 年于2014 年3 月3 日入院?；颊咭虼贵w瘤兩次行經(jīng)口鼻垂體瘤切除術(shù)，2013 年6 月在省人民醫(yī)院復(fù)查垂體MR:垂體瘤術(shù)后改變，右側(cè)海綿竇區(qū)異常信號，腫瘤累及可能，皮質(zhì)醇(8:00)285 mmol/L，ACTH 51.79 pg/ml。2013 年6 月，患者因體質(zhì)量下降5 kg 伴肢體乏力，在武警南京醫(yī)院治療，查甲狀腺功能:游離甲狀腺素:11.16 pmol/L 偏低，予以口服左甲狀腺素鈉(1 次1/4 片、1 日1 次)，效果不佳，患者肢體乏力，雙手麻木，感覺減退，晨起眼瞼浮腫，時感頭暈。為求診治遂收入院。入院后完善體格、實驗室及影像學(xué)等各項檢查，患者垂體瘤兩次行手術(shù)治療，未系統(tǒng)評價術(shù)后垂體功能，此次入院后激素水平提示甲狀腺激素、性激素水平偏低，顱腦MR 提示:垂體瘤術(shù)后，右側(cè)右側(cè)海綿竇區(qū)異常信號，腫瘤累及可能，雙側(cè)上頜竇、篩竇及蝶竇炎癥，顱腦平掃未見異常，患者腺垂體功能減退癥診斷明確，予以醋酸潑尼松(1 次5 mg、1 日1 次，早上8:00)及左甲狀腺素鈉(1 次25 μg、每晚1 次)口服，替代治療，監(jiān)測血糖、血壓。經(jīng)治療后，患者癥狀改善。

藥師提示:該患者為腺垂體功能減退，累及到甲狀腺軸、腎上腺皮質(zhì)軸、性腺軸，均呈繼發(fā)性功能減退改變，因而患者出現(xiàn)乏力、汗多，雙側(cè)上頜竇、篩竇及蝶竇炎癥，故在治療上可適當(dāng)選擇醋酸潑尼松，按生理節(jié)律，早上8:00 時服用5 mg，即可補(bǔ)充自身腎上腺皮質(zhì)激素的不足同時發(fā)揮其抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用;左甲狀腺素鈉起效慢，作用平穩(wěn)，是甲狀腺激素替代治療的首選;考慮到患者為72 歲老年女性，性激素不予補(bǔ)充，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D3和鈣劑。

1.5 特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥

某患者，男性，29 歲，因手足麻木1 年，加重伴間斷四肢抽搐20 d 于2013 年11 月19 日入院。20 d 前曾受涼，于夜間感覺手足麻木加重，繼而出現(xiàn)四肢抽搐明顯，伴有大汗、心悸、憋氣、頭暈等癥狀，隨之意識喪失，牙關(guān)緊閉，無口吐白沫及二便失禁，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院被診斷為“癲癇”，服用卡馬西平治療，效果不佳，再次發(fā)作后，查血鈣為0.91 mmol/L，靜脈補(bǔ)鈣后好轉(zhuǎn)?；颊甙l(fā)作后仍有間斷手足麻木抽搐，故來我院就診。入院后完善體格、實驗室及影像學(xué)等各項檢查，結(jié)果示:低蛋白血癥、低血鈣、低血磷、24 h 尿鈣尿磷均低、甲狀旁腺素明顯低于正常、代謝性堿中毒、血ACTH 和唾液皮質(zhì)醇在正常范圍，而尿皮質(zhì)醇在正常低限，血漿白細(xì)胞淋巴比例高，血沉增快，免疫球蛋白IgA 和IgE 升高，抗核抗體陽性，顱內(nèi)無異位鈣化，結(jié)合病史，確診為“特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥”。予以碳酸鈣D3(1 次600 mg、1 日1 次)、骨化三醇(1 次0.25 μg、1 日2 次)口服?；颊呓?jīng)治療病情好轉(zhuǎn)，但實驗室指標(biāo)仍不理想，查體征仍為陽性，調(diào)整治療方案為碳酸鈣D3(1 次600 mg、1 日1 次)、骨化三醇(1 次0.5 μg、1日3次)口服和注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(1 次40 mg、1 日1 次，靜脈滴注)。經(jīng)治療，患者臨床癥狀消失，血鈣上升，血磷下降，尿鈣明顯上升，查體征陰性，療效明顯。

藥師提示:對于甲狀旁腺功能減退癥患者，傳統(tǒng)治療方法為高鈣飲食，藥物往往選用維生素D、二氫速固醇、鈣劑等維持血鈣水平，一般為長期替代治療［7］。對于該患者，由于未找到明確病因，但患者免疫指標(biāo)提示異常，考慮可能與特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥和自身免疫損傷有關(guān)［8］。為使損傷的甲狀旁腺得到一定程度的恢復(fù)，減少骨化三醇的用量，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并預(yù)防其他內(nèi)分泌腺體的破壞，如艾迪生病等。故臨床藥師從免疫角度出發(fā)，采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，取得了一定的效果。該患者甲狀旁腺功能減退癥尚屬于早期，并無顱內(nèi)鈣化點(diǎn)，長期用藥的同時必須密切監(jiān)控血尿鈣磷水平，防止并發(fā)癥的發(fā)生。

1.6 Graves 病合并眼病

某患者，男性，32 歲，因心悸、手抖7 年，突眼伴下肢浮腫2 年于2013 年8 月1 日入院?；颊? 年前無明顯誘因出現(xiàn)心悸、手抖，體質(zhì)量減輕10 kg，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”，行同位素治療，后予口服左甲狀腺素鈉(1 次50 μg、每晚1 次)，癥狀緩解。2 年前患者開始眼球突出，伴流淚、畏光，同時出現(xiàn)右側(cè)脛前局限性水腫，患者未遵醫(yī)囑，仍口服左甲狀腺素鈉(1 次25 μg、每晚1 次)，突眼加重，并出現(xiàn)雙下肢浮腫，伴乏力，遂1 年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，診斷為Graves 眼病，予以環(huán)孢素(1 次2 粒、1 日3 次)口服治療1 個月，減量環(huán)孢素(1 次1 粒、1 日3 次)治療1 個月后停用，并予以局部鹵米松軟膏外涂，效果不明顯，故來我院就診。患者半年前查甲狀腺功能正常，停用左甲狀腺素鈉至今。經(jīng)體格檢查，患者有典型的Graves 病三聯(lián)征，包括突眼、脛前黏液性水腫、杵狀指，故診斷為“Graves 病(同位素治療后)甲狀腺相關(guān)性眼病”。完善實驗室檢查，甲狀腺功能檢查示:促甲狀腺素0.528 uIU/ml，促甲狀腺激素受體抗體40.00 mIU/ml;眼眶MRI 示符合Graves 眼病，兩額竇、兩側(cè)篩竇、左側(cè)上頜竇炎，考慮患者突眼及脛前黏液性水腫與促甲狀腺激素受體抗體異常增高有關(guān)，予以同位素(12 mCi)徹底治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥后，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(0.5 g)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(0.2 g)脈沖治療，維持時間30 min 以上，2 d 后重復(fù)1 次，同時口服氯化鉀緩釋片(1 次1 g、1 日3 次)，之后，患者出院并開始口服潑尼松(1次10 mg、1日3次)，4周后逐漸減至維持量，1 日10 mg 總療程為6 個月。患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，出院后定期監(jiān)測血常規(guī)、電解質(zhì)及甲狀腺功能。

藥師提示:Graves 病是一種自身免疫性甲狀腺疾病，常合并其他系統(tǒng)或器官損傷，常見的有甲狀腺相關(guān)性眼病、脛前黏液性水腫、白細(xì)胞計數(shù)減少和肝功能異常等。故治療上應(yīng)以免疫治療為主。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉作為臨床常用的糖皮質(zhì)激素，為短效激素，免疫抑制作用最強(qiáng)，水鈉潴留最弱，故為首選。其次，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素同時補(bǔ)鉀，可預(yù)防糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。許多研究結(jié)果表明，大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療如與其他治療相結(jié)合，其效果往往優(yōu)于任何一種單一方案［9］。將激素沖擊治療與其他免疫抑制劑聯(lián)用，諸如環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等，往往能取到更好的療效，尤其對于病情較頑固、對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較差的病例［10］。

2 討論

糖皮質(zhì)激素的臨床合理應(yīng)用，雖然不是一個新穎的問題，卻是一個值得討論的話題。其在內(nèi)分泌科恰當(dāng)應(yīng)用的案例，解決了常規(guī)治療方案無法治愈或改善的疾病，因此臨床醫(yī)師應(yīng)摒棄“頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳”的固定思維，在正確掌握糖皮質(zhì)激素使用方法的情況下合理應(yīng)用，將在疾病治療史上書寫新篇章，亦有助于患者不再盲目抗拒激素的治療。

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