劉艷文 (湖南省腦科醫(yī)院藥劑科，長沙 410007)

顱腦損傷是常見的急癥之一，閉合性顱腦損傷約占各種創(chuàng)傷的10%，但病死率卻居所有創(chuàng)傷首位［1］。重型顱腦外傷患者常處于昏迷狀態(tài)并伴有全身其他部位損傷，傷情復(fù)雜嚴(yán)重，需進(jìn)行氣管切開、呼吸機(jī)輔助呼吸等有創(chuàng)治療，更易并發(fā)感染。臨床較常見的是肺部感染，是除原發(fā)性顱腦損傷死亡之外導(dǎo)致患者死亡的主要并發(fā)癥之一。肺部感染涉及的病原菌較多，藥物治療復(fù)雜，常聯(lián)用多種抗菌藥物。合理使用抗菌藥物不僅能有效控制感染，達(dá)到良好的臨床療效，而且可減少不良反應(yīng)及醫(yī)療資源的浪費(fèi)。現(xiàn)對(duì)湖南省腦科醫(yī)院(以下簡稱“我院”)臨床藥師就1 例重型顱腦損傷并肺部感染患者的抗菌藥物應(yīng)用情況進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

某患者，男性，41 歲，因頭部外傷后神志不清2 d 余于2013 年11 月14 日入院。既往有頭部開顱手術(shù)史，有下肢骨折病史。入院體檢:體溫(T)37.3℃，脈搏(P)106 次/min，呼吸(R)17 次/min，血壓(BP)(收縮壓/舒張壓)122/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)8.9 ×109/L，中性粒細(xì)胞百分百(N%)81.7%。生化檢查:肌酐(Cr)64μmol/L，尿素氮(BUN)7.17 mmol/L?；颊呱裰境蕼\昏迷，格拉斯哥昏迷(GCS)評(píng)分6 分。右側(cè)頂枕部有頭皮挫傷痕，可觸及頭皮血腫。雙側(cè)瞳孔等大，光反應(yīng)遲鈍。雙肺呼吸音粗，有濕性啰音。顱腦CT 示“右側(cè)顳頂葉腦內(nèi)血腫，右額部、枕部硬膜下血腫，急性蛛網(wǎng)膜下腔出血，左側(cè)腦室內(nèi)少許積血，左側(cè)大腦鐮下疝”。肺部CT 示“考慮右肺炎癥，右側(cè)胸腔少量積液”。入院診斷:(1)急性閉合性重型顱腦損傷;(2)肺部感染;(3)右側(cè)顳頂部畸形血管團(tuán):動(dòng)靜脈畸形。當(dāng)日在全麻下行右側(cè)開顱顱內(nèi)血腫清除+畸形血管團(tuán)清除+硬腦膜修補(bǔ)+去骨瓣減壓術(shù)。術(shù)后入重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，給予止血、脫水、消腫、護(hù)腦、抗感染等對(duì)癥支持治療。

2 患者抗感染治療經(jīng)過

2.1 抗感染方案的調(diào)整

術(shù)后第1 日(11 月15 日)，患者高熱，痰多，WBC 9.42 ×109/L，N% 89.1%，考慮外傷應(yīng)激以及感染所致，醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢硫脒2.0 g，靜脈滴注，每8 h 給藥1 次抗感染。藥師分析，患者病情危重，手術(shù)過程復(fù)雜時(shí)間長，且已合并肺部感染，根據(jù)《抗微生物治療指南》［2］，社區(qū)獲得性肺炎入重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)的患者，有需氧革蘭陰性桿菌感染的高危因素，建議首選抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+氟喹諾酮類或氨基糖苷類。藥師推薦使用哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合阿米卡星抗感染，使用抗菌藥物前留取痰標(biāo)本做細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感性(簡稱“藥敏”)試驗(yàn)。但醫(yī)師考慮氨基糖苷類的腎毒性，未予以采納(抗菌藥物使用情況見表1)。

術(shù)后第4 日(11 月19 日)，患者神志昏迷，T 波動(dòng)在37.5 ℃～38.4 ℃(患者體溫變化見圖1)，已上呼吸機(jī)及氣管切開。血常規(guī)示W(wǎng)BC 8.9 ×109/L，N% 81.7%(血常規(guī)結(jié)果見圖2)，中性粒細(xì)胞比例有所下降，但降鈣素原高(PCT 3.31 ng/ml)，有膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)，痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果:中量肺炎克雷伯菌肺炎亞種、少量銅綠假單胞菌，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦敏感。醫(yī)師根據(jù)藥敏結(jié)果改用哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，靜脈滴注，每8 h 給藥1 次抗感染。

術(shù)后第9 日(11 月23 日)，調(diào)整抗感染治療方案5 d 后，患者癥狀改善不明顯，反復(fù)發(fā)熱，T 在37.9℃～38.2℃，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯干濕啰音，痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果提示:大量肺炎克雷伯菌肺炎亞種，大量銅綠假單胞菌，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶及亞胺培南敏感(微生物培養(yǎng)及藥敏結(jié)果見表2)。藥師建議選用碳青霉烯類，但注意碳青霉烯類藥能抑制γ-氨基丁酸(GABA)與受體結(jié)合，干擾GABA 的神經(jīng)抑制作用，從而可能誘發(fā)癲癇［3］，而外傷后癲癇是顱腦損傷較常見的并發(fā)癥之一，故建議選用致癲癇發(fā)生率較低的美羅培南。醫(yī)師采納建議，更改抗感染方案為美羅培南0.5 g、靜脈滴注、每8 h 給藥1 次。建議觀察碳青霉烯類藥的不良反應(yīng)，及時(shí)降階梯治療，減少耐藥菌的產(chǎn)生。

2.2 抗菌藥物的降階梯治療

使用美羅培南抗感染效果佳，術(shù)后第18 日(12 月2 日)，患者發(fā)熱不明顯，各項(xiàng)生化指標(biāo)基本正常。痰培養(yǎng)6 d 無真菌生長，但仍培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，且對(duì)亞胺培南、阿米卡星等耐藥，僅對(duì)頭孢他啶敏感。藥師分析:痰培養(yǎng)結(jié)果仍為銅綠假單胞菌。有研究認(rèn)為，銅綠假單胞菌的治療首選亞胺培南，其次是阿米卡星和頭孢他啶［4］。頭孢他啶為活性最強(qiáng)的抗銅綠假單胞菌的頭孢菌素類藥，對(duì)厭氧菌有效，且現(xiàn)階段為體溫正常的降階梯治療，根據(jù)藥敏結(jié)果，故建議選擇頭孢他啶單獨(dú)治療。醫(yī)師采納建議，當(dāng)日停用美羅培南，降階梯予以頭孢他啶2 g、靜脈滴注、每8 h 給藥1 次抗感染。

2.3 二重感染的預(yù)防

術(shù)后第23 日(12 月7 日)，患者無明顯發(fā)熱，但痰液仍較多。痰培養(yǎng)示近平滑念珠菌少量，對(duì)多種抗真菌藥物敏感。因患者長期臥床并長時(shí)間使用廣譜抗菌藥物，有二重感染的風(fēng)險(xiǎn)，藥師分析真菌為條件致病菌，住院患者痰中多次檢出念珠菌，加上其他標(biāo)本如尿、便中也有念珠菌檢出，且有抗細(xì)菌治療難以治愈的呼吸道感染的表現(xiàn)，應(yīng)充分考慮真菌感染的可能。目前患者體溫正常，血常規(guī)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，未達(dá)到肺部侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］?？紤]可能為定植菌，暫不抗真菌治療，建議再行痰培養(yǎng)復(fù)查，且控制頭孢他啶使用時(shí)間，避免長時(shí)間使用廣譜抗菌藥物引起體內(nèi)菌群紊亂，可加用腸道益生菌如雙歧三聯(lián)活菌膠囊，以利于腸黏膜屏障修復(fù)，保證腸道菌群平衡［6］。術(shù)后第26 日(12 月10 日)，患者無發(fā)熱，痰少，雙肺呼吸音稍粗，未聞及濕性啰音，病情穩(wěn)定，建議該日停用抗菌藥物，以支持治療為主。

3 討論

3.1 對(duì)初始及后續(xù)抗菌藥物的合理性應(yīng)用分析

經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物的原則是選擇覆蓋可能致病菌的抗菌藥物。對(duì)于危重患者，尤其是那些患有致死性感染性疾病的危重患者，首先應(yīng)選擇殺菌作用強(qiáng)、抗菌譜較廣的抗菌藥物。這樣才有可能在最大限度上覆蓋可能的致病菌。術(shù)后醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性使用了頭孢硫脒抗感染，藥師分析認(rèn)為不合理，頭孢硫脒屬第一代頭孢菌素，抗菌譜主要為革蘭陽性菌，對(duì)革蘭陰性菌效果不如β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑。顱腦損傷合并肺部感染致病菌主要以革蘭陰性菌多見，占71.25%［7］。對(duì)于入住ICU 的危重患者，有需氧革蘭陰性桿菌感染的高危因素，建議根據(jù)指南首選抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+氟喹諾酮類或氨基糖苷類［2］。提示醫(yī)師在經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)，要選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，才能達(dá)到良好的治療效果。

使用哌拉西林/他唑巴坦抗感染5 d 后，患者癥狀改善不明顯，痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果提示為肺炎克雷伯菌肺炎亞種及銅綠假單胞菌，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶及亞胺培南敏感。臨床上針對(duì)微生物科報(bào)告的細(xì)菌，選用了體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果敏感的藥物，但效果不佳的常見原因可有如下數(shù)種［8］:(1)分離到的細(xì)菌并非致病菌;(2)除該致病菌外尚有其他致病原混合感染，如厭氧菌或非典型致病原等;(3)因藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)原因，所應(yīng)用藥物在感染部位濃度不夠高，或其藥物代謝受到其他藥物的干擾;(4)某些難治性耐藥細(xì)菌感染，如銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌感染，往往需要聯(lián)合用藥，單一藥物很難徹底治愈;(5)個(gè)別細(xì)菌會(huì)在治療中產(chǎn)生急性耐藥，從敏感變成不敏感。哌拉西林/他唑巴坦為時(shí)間依賴性抗菌藥物，評(píng)價(jià)其抗菌性能參數(shù)PK/PD 指標(biāo)為抗菌藥物血藥濃度＞最小抑菌濃度(MIC)的時(shí)間百分比(%fT ＞MIC)，%fT ＞MIC 的時(shí)間達(dá)到40% ～50%細(xì)菌清除率可達(dá)到85%以上［9］，因此延長輸注時(shí)間是增加該指標(biāo)的方式之一。有文獻(xiàn)報(bào)道，與傳統(tǒng)輸注相比，延長輸注時(shí)間是一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)、更優(yōu)的給藥方案，發(fā)現(xiàn)延長輸注3 h 以上可提高患者的臨床治愈率，降低病死率、減少住院時(shí)間，并減少抗菌藥物的使用總量［10-11］。該患者使用劑量為4.5 g，每8 h 給藥1 次、靜脈滴注30 min，可能未達(dá)到有效的殺菌濃度，提示今后可采取延長輸注時(shí)間的方式來提高哌拉西林/他唑巴坦的療效。

3.2 銅綠假單胞菌多藥耐藥分析

銅綠假單胞菌是醫(yī)院感染的重要條件致病菌之一，隨著抗菌藥物的廣泛使用，其耐藥率也在逐步增加，多重耐藥及泛耐藥問題是目前臨床面臨的重大難題。銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類藥耐藥的機(jī)制主要包括碳青霉烯酶等β-內(nèi)酰胺酶的水解、藥物的主動(dòng)外排、OprD2 蛋白的減少或缺失等［12］。有研究針對(duì)銅綠假單胞菌多重耐藥機(jī)制，采用“時(shí)間差攻擊療法”，先用磷霉素，使其血藥峰濃度與以后聯(lián)用藥物的峰濃度間隔1 h，再聯(lián)合其他敏感的抗銅綠假單胞菌抗菌藥物，能達(dá)到較好的療效［13-14］。因磷霉素具有分子質(zhì)量小、滲透性強(qiáng)、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、滅活酶對(duì)其作用甚微，并能破壞銅綠假單胞菌細(xì)胞壁的作用。此種方案為抗耐藥菌引起的重癥感染增添了一個(gè)新的治療手段。該患者術(shù)后第18 日，痰培養(yǎng)出多藥耐藥的銅綠假單胞菌，對(duì)碳青霉烯類、氨基糖苷類耐藥，僅對(duì)頭孢他啶敏感。藥師認(rèn)為患者體溫正常，處于降階梯治療階段，頭孢他啶為活性最強(qiáng)的抗銅綠假單胞菌的頭孢菌素類，對(duì)厭氧菌有效，先根據(jù)藥敏結(jié)果選擇頭孢他啶單獨(dú)治療。如果效果不佳，考慮加用磷霉素聯(lián)合治療。

3.3 閉合性顱腦外傷圍手術(shù)期使用抗菌藥物分析

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［15］，對(duì)清潔顱腦手術(shù)通常不需預(yù)防用抗菌藥物，但對(duì)于手術(shù)范圍大、手術(shù)時(shí)間長等可以預(yù)防用藥。圍術(shù)期預(yù)防用藥能有效減少術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生，但必須指出抗菌藥物不能取代嚴(yán)格的無菌技術(shù)、手術(shù)操作以及一整套相關(guān)的外科原則。因顱腦術(shù)后感染大多以革蘭陽性菌為主，可選用第1、2 代頭孢菌素，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染高發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的高?；颊呖捎萌f古霉素。該患者手術(shù)時(shí)間為5 h，手術(shù)過程復(fù)雜，但術(shù)前及術(shù)后均未提及顱內(nèi)感染的預(yù)防，建議醫(yī)師可選擇術(shù)前0.5 ～2 h 給予1 劑頭孢他啶或頭孢曲松，因這兩種藥物易通過血-腦脊液屏障，在腦脊液中濃度較高，而且頭孢他啶有抗銅綠假單胞菌的作用，對(duì)厭氧菌也有效;頭孢曲松半衰期長達(dá)7 ～8 h，手術(shù)時(shí)間＞4 h也無需追加劑量。

4 結(jié)論

顱腦術(shù)后入ICU 的患者病情復(fù)雜，免疫力低下，易并發(fā)感染，積極控制感染對(duì)于改善ICU 患者的生存質(zhì)量、提高存活率具有重要的臨床意義?；仡櫾摶颊呖咕幬锏氖褂们闆r，其經(jīng)驗(yàn)性治療抗菌藥物的選擇可能欠妥。對(duì)于那些患有致死性感染性疾病的危重患者，初始抗菌藥物的選擇應(yīng)充分考慮細(xì)菌的耐藥性特別是多重耐藥性，盡量拓寬抗菌藥物的抗菌譜以覆蓋所有可能的致病菌而取得良好的細(xì)菌學(xué)效果。在病原學(xué)及藥敏結(jié)果出來后，盡量據(jù)此調(diào)整抗菌藥物用藥方案，盡量選擇相對(duì)窄譜、針對(duì)性強(qiáng)的抗菌藥物作后續(xù)治療。同時(shí)，對(duì)于神經(jīng)外科的復(fù)雜手術(shù)，建議完善圍術(shù)期預(yù)防用藥，減少術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率。另外，臨床藥師可結(jié)合患者的特殊病理、生理狀態(tài)，協(xié)同醫(yī)師制訂合理的個(gè)體化藥物治療方案，以提高抗菌藥物治療水平，減少藥品不良反應(yīng)，確保用藥的安全性和有效性。

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