何 躍 邢建麗北京軍區(qū)總醫(yī)干部三科 北京 100700

·綜述與講座·

皮層路易體相關(guān)癡呆的神經(jīng)精神癥狀研究現(xiàn)狀

何 躍 邢建麗
北京軍區(qū)總醫(yī)干部三科 北京 100700

癡呆；路易體癡呆；帕金森病癡呆；癥狀；發(fā)病機(jī)制

路易體（lewy bodies，LBs）相關(guān)癡呆傳統(tǒng)上分為路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）或帕金森病癡呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）。由于DLB、帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）等疾病均以α-共核蛋白（α-synuclein）在腦部的沉積為主要的病理改變，其發(fā)病機(jī)制均基于α-突觸共核蛋白異常折疊和聚集，因此也被統(tǒng)稱為突觸核蛋白病，這些共核體病是以腦干、間腦、基底神經(jīng)節(jié)和新皮層區(qū)域出現(xiàn)LBs為特征。路易體相關(guān)癡呆的患者具有相似的臨床表現(xiàn)，以進(jìn)行性癡呆為特征，其中注意力、視空間和執(zhí)行功能、睡眠障礙、幻視和認(rèn)知波動較為常見，在晚發(fā)性癡呆中DLB患病率大約是20％［1］，PDD的患病率大約是30％，而PD患者生存10a癡呆的累計患病率至少75％［2］，癡呆患者的癡呆行為和精神癥狀總發(fā)生率為79％～90％［3］。近年來隨著非典型抗精神病藥物在伴精神癥狀的癡呆患者中的廣泛應(yīng)用，對路易體相關(guān)癡呆的神經(jīng)精神癥狀越來越受到臨床工作者的關(guān)注。本文對皮層路易體相關(guān)癡呆的臨床特點、癡呆行為和精神癥狀的病理生理綜述如下。

1 路易體相關(guān)癡呆的臨床特點

DLB和PDD發(fā)展到嚴(yán)重階段均會出現(xiàn)全面的認(rèn)知功能下降，很難與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease AD）進(jìn)行區(qū)分，但在疾病的輕中階段通常會表現(xiàn)不同的認(rèn)知損害特征，如DLB和PDD患者記憶力功能受損較AD輕，而DLB患者的執(zhí)行能力受損較為嚴(yán)重，尤其是神經(jīng)精神癥狀如DLB（60％～70％）和PDD（45％～55％）患者幻視和視錯覺發(fā)生率均高于AD，此外，早期出現(xiàn)的快速眼動睡眠行為障礙（REM sleep behaviour disorder，RBD）亦是區(qū)別于AD的特征。Iranzo等［4］根據(jù)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在PD運動癥狀出現(xiàn)前，可以出現(xiàn)各種非運動癥狀，此時多巴胺轉(zhuǎn)運體成像顯示已有臨床下黑質(zhì)損害，尸解證明周圍自主神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)已有神經(jīng)元丟失和路易體病理改變，提示在路易體相關(guān)疾病中，這些非運動癥狀常作為先兆出現(xiàn)在路易體相關(guān)癡呆之前。由于DLB和PDD在臨床和病理上均有許多重疊，都以皮層彌漫的路易小體形成，以及基底前腦膽堿能神經(jīng)原缺失為病理學(xué)特征，無論是診斷還是治療，兩者均具有很大的相似性，臨床很難區(qū)分，但兩者的不同可能主要源于其相似的病理分布和程度差異，如PDD的黑質(zhì)神經(jīng)元丟失和路易小體形成較DLB重，而DLB紋狀體共核蛋白病理改變及海馬區(qū)域神經(jīng)元缺失，合并存在的淀粉樣變較PDD更多見。病理學(xué)上的差異導(dǎo)致了臨床表現(xiàn)的側(cè)重點不同，即兩者均可出現(xiàn)波動性的認(rèn)知功能障礙、精神病性癥狀和運動障礙，但DLB患者注意力障礙可能更突出，幻覺等精神病性癥狀更常見，PDD患者更易出現(xiàn)非對稱性運動障礙和震顫。最近Han等［5］對中國DLB患者的臨床特點進(jìn)行了綜合分析，共納入18項研究35例患者，平均發(fā)病年齡（67.2±9.8）歲，以記憶力減退起病占58.8％，以帕金森綜合征起病占11.8％，以幻視起病占8.8％，以強(qiáng)迫行為起病占2.9％，隨著疾病的進(jìn)展，68.8％的患者有睡眠行為障礙，40.0％患者有反復(fù)跌倒，17.7％的患者有短暫意識喪失，85.7％的患者有精神癥狀，包括急躁、易怒、淡漠、幻聽、錯覺、焦慮、抑郁等，29.4％的患者頭顱CT或MRI檢查顯示海馬和顳葉中部結(jié)構(gòu)相對保留。研究結(jié)果提示，發(fā)病年齡與國外文獻(xiàn)報道基本一致，但認(rèn)知功能障礙特點即記憶力減退較視空間能力、注意力、詞語流暢性等障礙更多見，與國外報道不一致，可能與病例樣本小有關(guān)。

2 路易體相關(guān)癡呆的影像學(xué)特點

DLB和PDD的區(qū)別在于臨床癡呆和運動癥狀發(fā)病時間的關(guān)聯(lián)性，如果癡呆在錐體外系癥狀發(fā)生1a后出現(xiàn)診斷PDD較容易，典型的DLB患者在疾病早期即出現(xiàn)帕金森綜合征表現(xiàn)，以及幻視和波動性認(rèn)知功能障礙亦可使診斷相對簡單。但是在某些病例中，如無帕金森綜合征表現(xiàn)的DLB患者，具有AD的病理又疊加路易體病理改變時診斷較困難。近年來隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，對路易體相關(guān)癡呆的生物學(xué)研究受到了很大關(guān)注，對區(qū)分路易體相關(guān)癡呆和AD有重要的臨床意義。由于DLB和PDD不同于AD的臨床特點是在病程早期即出現(xiàn)帕金森癥狀，而帕金森病以進(jìn)行性黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元丟失為特征并與細(xì)胞內(nèi)路易包涵體有關(guān)，經(jīng)顱超聲成像（transcranial sonography，TCS）和磁共振擴(kuò)散張量成像（dissusion tensor magnetic resonance imaging，DTI）可以顯示中腦/黑質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，單光子發(fā)射計算機(jī)斷層（single photon emission computed tomography，SPECT）成像或正電子發(fā)射斷層（positron emission tomography，PET）成像可以顯示多巴胺功能障礙。這些放射示蹤劑可以標(biāo)記多巴胺儲備能力、單胺類囊泡和多巴胺轉(zhuǎn)運體活性，顯示DLB和PDD患者路易包涵體不僅在多巴胺神經(jīng)元內(nèi)，在5-羥色胺能、去甲腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)元內(nèi)也存在，因此這些非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的受損可以在路易體相關(guān)癡呆中引起神經(jīng)精神癥狀等非運動癥狀，如睡眠障礙、抑郁、癡呆和自主神經(jīng)功能障礙［6］。由此可見應(yīng)用SPECT進(jìn)行多巴胺轉(zhuǎn)運體成像對路易體相關(guān)癡呆早期診斷具有特別的診斷價值，通過腦組織尸解證明，應(yīng)用SPECT區(qū)分DLB和非路易體癡呆其敏感性88％，特異性100％［7］，尤其是大劑量123I-ioflupane進(jìn)行二次123I-ioflupane SPECT和18F-fluoro-1-dopa-PET可觀察到嚴(yán)重的多巴胺轉(zhuǎn)運體丟失征象，有助于區(qū)別AD和DLB［8-9］。

3 路易體相關(guān)癡呆的腦脊液特點

DLB和PDD腦內(nèi)路易體的主要成分是α-synuclein，已有研究報道α共核蛋白病患者CSF中α-synuclein水平減少，最近資料顯示α-synuclein在AD患者的病理生理中也有顯著作用。目前，關(guān)于α-synuclein在路易體相關(guān)癡呆和AD患者CSF中變化的研究尚存在爭議，Wennstr等［10］對DLB、PD和PDD、AD患者分別進(jìn)行CSF中α-synuclein和α-synuclein切開酶定量分析，結(jié)果顯示路易體相關(guān)癡呆患者CSF 中α-synuclein和α-synuclein切開酶比AD組和對照組低，相反，AD患者CSF中α-synuclein水平顯著高于非癡呆對照組；PD和PDD患者CSF中α-synuclein和α-synuclein切開酶之間有正相關(guān)性，這兩種蛋白在所有研究組里都與CSF中磷酸化Tau水平有顯著相關(guān)性；重要的是DLB和PDD患者α-synuclein減少與α-synuclein切開酶的低水平有關(guān)，而AD患者則與此無相關(guān)性，提示α-synuclein和α-synuclein切開酶的變化可以反應(yīng)路易體相關(guān)癡呆特異的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制。但也有作者提出了不同結(jié)果，認(rèn)為CSF中α-synuclein水平不能作為診斷標(biāo)記物，對區(qū)分DLB和（或）PD與AD患者無診斷價值［11］。

4 路易體相關(guān)癡呆的行為和精神癥狀

4.1 幻覺 DLB和PDD主要特點之一是較常出現(xiàn)的以幻視妄想為主的神經(jīng)精神癥狀，占DLB和PDD患者的60％～70％。Lippa等［12］研究發(fā)現(xiàn)，早期視幻覺診斷DLB的特異性最高（99％），敏感性為22％，陽性預(yù)測值為83％，陰性預(yù)測值為84％。多數(shù)DLB患者表現(xiàn)真性幻視，幻覺形象往往鮮明生動，幻覺對象多為熟悉的人或動物，這些幻覺形象通常是活動的、會說話或發(fā)出聲音的，患者對幻視多無自知力，在有幻視的患者中，約半數(shù)患者伴有妄想，通常表現(xiàn)為被害妄想，癥狀可以每天發(fā)生幾次，最常發(fā)生在晚上或清晨，約80％DLB患者存在持續(xù)性幻視，此為臨床診斷的重要指標(biāo)，可能與枕葉視覺加工過程損害有關(guān)。AD患者幻視發(fā)生率較低，幻視較短暫，且較少對患者的情感和行為產(chǎn)生明顯影響。國內(nèi)李凌等［13］通過對很可能的DLB患者回顧性研究顯示，最常見的精神癥狀依次為幻覺（70％）、淡漠（56％）、妄想（52％）、焦慮（42％）、抑郁（42％），幻覺發(fā)生平均時間在發(fā)病后15個月。PD的精神癥狀通常與治療運動癥狀的藥物有關(guān)，而在沒有服藥的患者中很少發(fā)生，精神癥狀也以幻視為主，幻覺通常是刻板且無情感內(nèi)容，常預(yù)示預(yù)后不良，并可使癡呆發(fā)生的危險性和病死率增加［14］。

最近神經(jīng)病理學(xué)研究進(jìn)一步探討了視覺癥狀在區(qū)分路易體相關(guān)癡呆和AD中的意義，一項對尸解證實的路易體相關(guān)癡呆和AD患者進(jìn)行視覺癥狀和神經(jīng)纖維纏結(jié)及路易體病理改變的相關(guān)性研究［15］結(jié)果顯示，邊緣葉出現(xiàn)路易體病理改變與路易體相關(guān)癡呆患者早期出現(xiàn)的幻覺有關(guān)，而皮層神經(jīng)纖維纏結(jié)和路易體改變與路易體相關(guān)癡呆和AD早期出現(xiàn)的錯覺和失認(rèn)妄想有關(guān)，提示雖然幻覺、錯覺、失認(rèn)的出現(xiàn)不能區(qū)別路易體相關(guān)癡呆和AD，但由尸解證實的DLB在癡呆病程的前5a內(nèi)出現(xiàn)幻覺是AD的4～5倍。最近的一項對有幻視病史的PD、AD和DLB患者進(jìn)行腦干、邊緣葉和皮層結(jié)構(gòu)的神經(jīng)病理學(xué)研究［16］，通過檢測淀粉樣斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)和路易體型α-synuclein（Lewy-type alpha-synucleinopathy，LTS）密度，發(fā)現(xiàn)PD、AD和DLB患者的幻視與LTS密度有顯著相關(guān)性，淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)密度也與PD的幻覺相關(guān)，但與AD無相關(guān)性，從而進(jìn)一步支持這些病理改變在幻覺發(fā)病機(jī)制中的作用。

4.2 睡眠行為障礙 DLB和PDD患者經(jīng)常在疾病早期出現(xiàn)睡眠障礙，尤其是RBD更常見?？靹友鬯咂冢≧apid Eye Movement，REM）約占整夜睡眠周期的25％，多導(dǎo)睡眠圖表現(xiàn)低頻混合頻率腦電活動、快速眼球運動和肌張力遲緩。RBD是以REM睡眠期間出現(xiàn)復(fù)雜的行為和骨骼肌張力喪失為特征，伴有與夢境精神活動相關(guān)的肢體或身體的活動，在RBD發(fā)作期間可以傷害自身或同床的陪伴。最近Rongve等［17］通過探討早期癡呆患者睡眠障礙的發(fā)生與臨床相關(guān)性研究，顯示71％癡呆患者和55.7％對照者出現(xiàn)睡眠障礙，輕度癡呆中最常見的是失眠（29.9％），可能的睡眠相關(guān)性下肢痛性痙攣（24.1％），可能的不安腿綜合征（20.7％），可能的REM睡眠行為障礙（18.5％），其中DLB和PDD患者更常出現(xiàn)RBD。目前尚缺乏關(guān)于RBD在DLB中的系統(tǒng)性研究，已有研究顯示RBD是易患DLB和PDD的高風(fēng)險因素，并隨著病程的延長RBD個體出現(xiàn)路易體疾病的危險性也增加［18］，Iranzo等［19］通過對174例確診的RBD患者進(jìn)行長期隨訪性研究顯示，確診RBD的患者可以逐漸地發(fā)展為路易體相關(guān)癡呆，因此RBD有可能是這些疾病的前驅(qū)期，可以作為預(yù)示DLB和PDD早期的生物學(xué)標(biāo)志。盡管RBD明確的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但是腦干某些重要解剖結(jié)構(gòu)病變或神經(jīng)傳導(dǎo)通路與RBD發(fā)生機(jī)制有不可分割的關(guān)系，如黑質(zhì)、藍(lán)斑復(fù)合核、腳橋核、迷走神經(jīng)背核、中縫背核、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核等。

4.3 抑郁和焦慮 抑郁和焦慮在DLB患者的早期很常見，在找不到相關(guān)的神經(jīng)病學(xué)證據(jù)時常被誤診為精神病、抑郁障礙或焦慮障礙。抑郁對認(rèn)知功能可以產(chǎn)生不良影響，抑郁的表現(xiàn)如情感淡漠、缺乏主動性、動作及情感減弱等即是DLB，也是其它癡呆常見的癥狀，因此對DLB診斷無特殊意義。Fritze等［20］對AD和DLB的抑郁癥狀進(jìn)行了為期1a的隨訪，共入選了198例輕度癡呆患者，分別進(jìn)行了神經(jīng)心理學(xué)及認(rèn)知功能量表檢測，結(jié)果顯示DLB組抑郁發(fā)生率及持續(xù)存在比率均較AD高（P＜0.001），雖然焦慮在癡呆患者中很少受到關(guān)注，但是最近國外學(xué)者對首次診斷輕度癡呆患者進(jìn)行了焦慮相關(guān)性的縱向性研究顯示，19.5％患者為臨床顯著焦慮，22.5％為亞臨床焦慮，約1/2的患者自述有焦慮的體驗，DLB患者焦慮的出現(xiàn)率同樣較AD高，提示焦慮癥狀也是DLB常見的癥狀［21］，因此對癡呆尤其是癡呆早期患者進(jìn)行癡呆評估時，同時進(jìn)行抑郁及焦慮篩查是必要的。

5 路易體相關(guān)癡呆的神經(jīng)精神癥狀的生物學(xué)基礎(chǔ)

5.1 膽堿能神經(jīng)遞質(zhì) 通過膽堿能標(biāo)記物檢測發(fā)現(xiàn)PDD 和DLB的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)丟失較PD和AD更廣泛，而且在疾病早期即開始出現(xiàn)［22］，主要為乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）活性和前腦基底部膽堿能神經(jīng)元丟失，其他部位包括紋狀體和大腦腳腦橋通路也可累及，另外顳葉皮層特殊區(qū)域，特別是與視覺認(rèn)知有關(guān)的部位（BA36）ChAT缺失更明顯，可以解釋路易體相關(guān)癡呆患者出現(xiàn)的幻視。采用123I-QNB SPECT顯像技術(shù)研究DLB和PDD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿受體功能，顯示這兩種癡呆患者均存在邊緣系統(tǒng)和枕葉123I-QNB攝取增加，表明該區(qū)域膽堿能功能增強(qiáng)，可能與患者幻視反復(fù)發(fā)作有關(guān)［7］，而DLB與AD患者比較，顳葉皮質(zhì)膽堿能M1受體的數(shù)量相對保留，可能與妄想發(fā)生率增加有關(guān)，由此認(rèn)為受體的相對保留為膽堿能治療提供了可能的靶向目標(biāo)［］。

5.2 5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì) 抑郁癥狀是癡呆行為和精神癥狀最復(fù)雜也是最常見的表現(xiàn)，與去甲腎上腺素、5-羥色胺（5-HT）及多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。有證據(jù)提示具有抑郁癥狀的DLB和PDD患者其腦組織結(jié)構(gòu)及生物學(xué)基礎(chǔ)與AD有根本性不同，路易體主要沉積在中縫背核，導(dǎo)致紋狀體和新皮質(zhì)部位的5-HT水平下降［23］，DLB患者頂葉5-羥色胺轉(zhuǎn)運體在攝取點位表達(dá)增加，而AD患者表達(dá)減低，因此認(rèn)為5-羥色胺能通路異常改變在DLB中發(fā)揮了重要作用［1］。關(guān)于西酞普蘭和利培酮對癡呆精神行為癥狀治療12周的隨機(jī)對照試驗中顯示，通過5-羥色胺啟動基因型（5-HTTLPR/SLC6A4）及等位基因的低表達(dá)，可以改變對5-羥色胺再攝取抑制劑的耐受性，從而提示AD患者5-HT2A和5-HT2C基因多形性與5-羥色胺轉(zhuǎn)運體的相關(guān)性［24］。另有研究［25］顯示，5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因多形性和妄想之間有顯著的相關(guān)性，認(rèn)為AD和DLB/PDD患者的精神癥狀與5-HT系統(tǒng)重要部位的關(guān)系及基因表達(dá)的異常，可以作為DLB/PDD患者治療的靶目標(biāo)。不過5-HT系統(tǒng)改變的類型是復(fù)雜的，DLB 和PDD患者5-羥色胺能通路也有微妙的差異，研究顯示PDD患者額葉皮層5HT1A受體減少而DLB增加，而且與兩組患者抑郁癥狀均有相關(guān)性，提示突觸后5-HT受體表達(dá)的改變，可能是中縫核損害后神經(jīng)遞質(zhì)減少或代償性的直接后果，與無癡呆的抑郁癥患者所見不同［26］?？傊?-HT的改變和DLB和PDD患者抑郁癥狀及妄想均有顯著相關(guān)性，可以在分子水平為臨床提供新的治療途徑。

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（收稿2014-11-02）

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1673-5110（2015）21-0130-03