黃 朔，陳 陽 綜述，馮加純，董 銘 審校

中華醫(yī)學會疼痛學會頭面痛學組及國際頭痛協(xié)會中國分會于2011 年發(fā)布了我國第一部偏頭痛診治指南［1］，為推動我國在此領域臨床和研究水平的提高起了重要作用。偏頭痛雖然不能治愈，但已有大量的研究證據證實規(guī)范的預防治療可以顯著地減少頭痛發(fā)作、減輕頭痛導致的功能損害、提高患者的生活質量、極大地減少疾患的經濟負擔［2，3］。

1 預防性治療目的

對患者進行預防性治療目的是降低發(fā)作頻率、減輕發(fā)作程度、減少功能損害、增加急性發(fā)作期治療的療效。

2 預防性治療有效性指標

預防性治療的有效性指標包括偏頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時間、頭痛程度、頭痛的功能損害程度及急性期對治療的反應。

3 預防性藥物治療指征

總的來說，何時開始預防性治療并沒有明確的指征，最重要的因素是患者生活質量受影響的程度，而非刻板地根據發(fā)作頻率或嚴重程度來決定。通常，存在以下情況時應與患者討論使用預防性治療:(1)患者的生活質量、工作或學業(yè)嚴重受損(須根據患者本人的判斷);(2)每月發(fā)作頻率在2 次以上;(3)急性期藥物治療無效或患者無法耐受;(4)存在頻繁、長時間或令患者極度不適的先兆，或為偏頭痛性腦梗死、偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛亞型;(5)連續(xù)3 m 每月使用急性期治療6～8 次以上;(6)偏頭痛發(fā)作持續(xù)72 h 以上;(7)患者的意愿(盡可能少的發(fā)作)［1］。

4 偏頭痛預防性治療的藥物選擇優(yōu)化

2012 年5 月，美國頭痛協(xié)會(AHS)和美國神經病學學會(AAN)在2000 年版指南的基礎上，共同發(fā)布了成人發(fā)作性偏頭痛的預防治療指南［4，5］。該更新指南對證據的評估及推薦方法不同于2000 年版指南中按照臨床試驗的質量高低、療效及安全性將藥物分為5 組，而是分為A、B、C、U 等級，使得臨床應用更加方便。新指南中增加了月經相關性偏頭痛(MRM)的短期預防治療［6］。

(1)A 級藥物:指經過至少2 項高質量的隨機對照試驗(RCT)證明療效的藥物，需要預防治療的患者必須使用。A級藥物包括抗癇劑(Antiepileptic drugs，AEDs)中的托吡酯(25～200 mg/d)和丙戊酸鈉(400～1000 mg/d);β 受體阻滯劑普萘洛爾(120～240 mg/d)、美托洛爾(47.5～200 mg/d)和噻嗎洛爾(10～15 mg/d);針對MRM 的短期預防治療使用的藥物是曲坦類的夫羅曲坦(2.5 mg/qd)。

(2)B 級藥物:指經過1 項高質量或2 項及多項質量不高的RCT 證明的很可能有效的藥物，對需要預防治療的患者必須考慮使用。B 級藥物包括抗抑郁藥阿米替林(25～150 mg/d)、文拉法辛(150 mg/d);β 受體阻滯劑(納多洛爾、阿替洛爾);針對MRM 的短期預防治療使用的藥物是曲坦類藥物(那拉曲坦、佐米曲坦)。

(3)C 級藥物:指只有1 項質量不高的試驗證據，可能有效，可以考慮使用。C 級藥物包括血管緊張素轉化酶抑制劑賴諾普利;血管緊張素受體拮抗劑坎地沙坦;α 激動劑可樂定、胍法辛;抗癇劑卡馬西平;β 受體阻滯劑奈比洛爾、吲哚洛爾。

(4)U 級藥物:是指沒有足夠的證據表明其有效或無效的治療藥物，故無法推薦，包括碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺;抗凝藥苊香豆醇、華法林、吡考他胺;選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)/ 選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑(SNRIs)氟伏沙明、氟西汀;三環(huán)抗抑郁藥普羅替林;抗癇劑加巴噴丁;β 受體阻滯劑比索洛爾;L 型鈣離子通道阻斷劑(尼莫地平、尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米);直接血管平滑肌松弛劑環(huán)扁桃酯。

(5)已有證據認為明確或很可能無效故而反對使用的藥物:A 級無效藥:拉莫三嗪被確定為無效藥，不能被用于預防偏頭痛。B 級無效藥:氯米帕明被認為很可能無效，不應被考慮用于預防偏頭痛。C 級無效藥:下列藥物被認為“可能無效”，可不考慮用于預防偏頭痛:醋丁洛爾;氯硝西泮;萘丁美酮;奧卡西平;替米沙坦。

在一個單獨的文件中，AAN/AHS 的指南委員會評審了支持非甾體抗炎藥和輔助治療的證據。15 個I 類或II 類研究涉及到了這類預防偏頭痛的策略。

(1)A 級:蜂斗菜屬植物或者款冬(butterbur，75mg/d)是有效的，并且應該提供給患者以減少發(fā)作的頻率和嚴重程度。

(2)B 級藥物被認為很可能有效:非諾洛芬;布洛芬;酮洛芬;甲氧萘丙酸;甲氧萘丙酸鈉;MIG-99(小白菊);鎂;核黃素(維生素B2);皮下注射組胺。

(3)C 級藥物被認為可能有效，包括:賽庚啶;輔酶Q10;雌激素;甲芬那酸;氟比洛芬。

(4)U 級藥物的證據是相互矛盾的，或者不足以支持或否定它們的療效，包括:阿司匹林;消炎痛;歐米茄-3(一種不飽和脂肪酸);高壓氧。

(5)B 級無效藥:孟魯司特被認為在預防偏頭痛方面很可能無效。

目前應用于偏頭痛預防性治療的藥物主要類型包括:β 受體阻滯劑、抗癲癇劑、抗抑郁劑、NSAID 及其他種類的藥物［1］。

(1)β 受體阻滯劑:β 受體阻滯劑在偏頭痛預防性治療方面效果明確，有多項隨機對照試驗結果支持。其中證據最為充足的A 級藥物是非選擇性β 受體阻滯劑普萘洛爾和選擇性β 受體阻滯劑美托洛爾，噻嗎洛爾也是A 級藥物。納多洛爾、阿替洛爾為B 級。奈比洛爾、吲哚洛爾為C 級藥物，比索洛爾為U 級藥物不被推薦。β 受體阻滯劑的禁忌證包括反應性呼吸道疾病、糖尿病、體位性低血壓及心率減慢的某些心臟疾病。不適于運動員，可發(fā)生運動耐量減低。有情感障礙患者在使用β 受體阻滯劑可能會發(fā)生心境低落、甚至自殺傾向。

(2)抗癲癇藥:A 級藥物包括托吡酯和丙戊酸。托吡酯是有試驗證據支持的對慢性偏頭痛有效的抗癲癇藥物。托吡酯常見的副反應包括體重減輕，皮膚感覺異常，疲勞，注意力難以集中，口干和惡心。丙戊酸的隨機對照試驗結果證實其對偏頭痛預防有效。需定時檢測血常規(guī)、肝功能和淀粉酶，對于女性患者更需注意體重增加及卵巢功能異常(如多囊卵巢綜合征)。卡馬西平為C 級藥物。加巴噴丁被歸為U級無法推薦的藥物。奧卡西平、拉莫三嗪試驗證明無效。

(3)抗抑郁藥:唯一在所有研究中均被證實有效的藥物是阿米替林，4 項較早的安慰劑對照試驗結果均為陽性，使用劑量為每日10 mg～150 mg。但這些試驗的樣本量均較小，且副作用明顯，故歸類為B 級藥物。阿米替林對偏頭痛的預防作用有限，但特別適用于合并有緊張型頭痛或抑郁狀態(tài)(常存在慢性疼痛)的患者。主要不良反應為鎮(zhèn)靜作用。每日1 次用法可增加患者的依從性。大劑量使用時需進行心電圖檢查。同樣為B 級藥物的文拉法辛與阿米替林的雙盲對照試驗結果證實療效相當。

抗抑郁藥氟伏沙明、氟西汀、普羅替林被認為沒有足夠證據使用。其他抗抑郁劑僅有開放性或非對照性試驗。

(4)非甾體抗炎藥NSAIDs:3 項對照試驗證明萘普生每日1000 mg 優(yōu)于對照，與非洛洛芬、布洛芬、酮洛芬均為B 級藥物。ASA 對偏頭痛預防治療的研究結果不一。兩項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)每日200～300 mg 的ASA 可降低偏頭痛發(fā)作的頻率。ASA 與有確定療效藥物的對比試驗顯示其效果相當或較差，而在與安慰劑的對照試驗中卻從未被證實有效。

(5)抗高血壓藥物:ACEI 類賴諾普利和血管緊張素受體拮抗劑坎地沙坦各有一項對照試驗結果顯示對偏頭痛預防治療有效，其推薦級別僅為C 級。

(6)其他藥物:大劑量核黃素(每日400 mg)及輔酶Q10的對照試驗結果顯示有效?？诜V鹽的結果矛盾，1 項結果陽性，另1 項結果為陰性。小白菊提取物(Tanacetum parthenium)有數(shù)項對照試驗，結果不一。由于存在質量較高的陽性對照研究結果，故作為B 級藥物。

可樂定只有1 項質量不高的試驗證據，可能有效，作為C 級藥物可以考慮使用。既往研究表明非特異性鈣離子通道阻滯劑氟桂利嗪對偏頭痛預防性治療證據充足，劑量為每日5 mg～10 mg，女性所需的有效劑量低于男性，但指南中沒有推薦。直接血管平滑肌松弛劑環(huán)扁桃酯的研究結果不一致，設計較好的研究結果為陰性，因此不推薦。多項尼莫地平預防偏頭痛的研究，結果均未能顯示其療效優(yōu)于安慰劑，不值得推薦。

早期的二甲麥角新堿及苯噻啶的試驗提示能預防偏頭痛發(fā)作。二甲麥角新堿有效，但因嚴重的不良作用，僅推薦作為短期使用(治療期最長6 m)，經4～6 w 的洗脫期后可重新使用。苯噻啶的頭暈及增加體重的不良作用明顯妨礙了其臨床應用。麥角類也被用于偏頭痛預防治療，雙氫麥角堿的證據較弱，幾項試驗結果相左。雙氫麥角隱亭在1 項小樣本對照試驗中顯示有效，且耐受性好，但效果仍需進一步證實?；谝陨献C據不推薦此兩類藥物用于預防偏頭痛治療。

早期一些試驗提示肉毒毒素A 注射可能對偏頭痛有預防性作用，但對所有7 項對照研究的系統(tǒng)分析卻未能顯示其較安慰劑具有顯著療效。然而，針對慢性偏頭痛的預防性研究結果卻提示其對慢性偏頭痛有效。近期1 項隨機雙盲對照試驗顯示肉毒毒素A 較安慰劑療效顯著。多中心的隨機雙盲安慰劑對照試驗也取得了陽性結果。比較肉毒毒素A注射與托吡酯、丙戊酸預防慢性偏頭痛的隨機雙盲試驗均認為其效果相當，且肉毒毒素的耐受性更好。

經隨機雙盲安慰劑對照試驗證明無效的其他治療包括替米沙坦、白三烯受體拮抗劑孟魯司特、氯丙咪嗪及氯硝西泮。

5 預防性治療藥物選擇和使用原則

醫(yī)師在使用預防性治療藥物之前須與患者進行充分的溝通，根據患者的個體情況進行選擇，注意藥物的治療效果與不良反應，同時注意患者的共病、與其他藥物的相互作用、每日用藥次數(shù)及經濟情況。通常首先考慮證據確切的A 級藥物，若A 級藥物治療失敗、存在禁忌證或患者存在以B 級、C 級藥物可同時治療的合并癥時，方才考慮使用B 級或C 級藥物。避免使用患者其他疾病的禁忌藥，及可能加重偏頭痛發(fā)作的治療其他疾病的藥物。長效制劑可增加患者的順應性。

藥物治療應小劑量單藥開始，緩慢加量至合適劑量，同時注意副作用。對每種藥物給予足夠的觀察期以判斷療效，一般觀察期為4～8 w。患者需要記頭痛日記來評估治療效果，并有助于發(fā)現(xiàn)誘發(fā)因素及調整生活習慣。偏頭痛發(fā)作頻率降低50% 以上可認為預防性治療有效。有效的預防性治療需要持續(xù)約6 m，之后可緩慢減量或停藥。若發(fā)作再次頻繁，可重新使用原先有效的藥物。若預防性治療無效，且患者沒有明顯的不良反應，可增加藥物劑量;否則，應換用第二種預防性治療藥物。若數(shù)次單藥治療無效，才考慮聯(lián)合治療，也應從小劑量開始［1］。

6 預防治療開發(fā)中的新藥［7］

(1)研究方面:我們需要更好的理解發(fā)作性偏頭痛與慢性偏頭痛之間的轉歸涉及的病理生理機制，并開發(fā)出一種抑制發(fā)作性偏頭痛轉歸為慢性偏頭痛以及慢性偏頭痛逆轉的治療方式，目前一些實驗室已經開發(fā)出可以反應慢性偏頭痛生理的動物模型，期待根據這些動物模型，能更好的理解關于轉歸為慢性偏頭痛和慢性偏頭痛的逆轉的機制［8～10］。

最近一項關于在人體上的慢性偏頭痛的研究表明，在偏頭痛發(fā)作時測降鈣素基因相關肽(CGRP)的血藥濃度，也許能作為慢性偏頭痛的生物標志物，進一步的研究應該評估CGRP 的血藥濃度以及其他血管活性神經肽預測慢性偏頭痛轉歸，治療反應，以及評估偏頭痛預防性治療的早期反應的有效性。

同樣，還有關于結構和功能神經影像學的生物標志物用于預測轉歸和逆轉，以及其用于預測個體藥物治療反應。結構性測量指標(如皮質厚度和容積)和功能性的測量指標(如區(qū)域的激活和靜息狀態(tài)下的功能連接)可能有助于我們更好的理解參與慢性偏頭痛的機制，并有助于確定慢性偏頭痛的生物學標志物。

同時還需要進一步的研究調查人易患慢性偏頭痛的基因圖譜，進行大規(guī)模，縱向，多中心的研究，收集詳細的表型，生物學，神經影像學，將大大推進慢性偏頭痛的研究進展。

將來應該進一步更為準確的劃分慢性偏頭痛的診斷標準，目前對于慢性偏頭痛的診斷為1 m 頭痛天數(shù)至少持續(xù)15 d，這些都基于專家意見，以后的研究應該評估頭痛發(fā)作頻率與生理，影像，以及表型特征的聯(lián)系，以此來區(qū)分慢性偏頭痛和偏頭痛發(fā)作。同時建議以后將這些研究所納入的慢性偏頭痛患者設置亞組，比如將患者一直頭痛沒有足夠長的時間緩解的人群為一組，另外一組為一段時間內不會發(fā)生頭痛的人群。

(2)未來藥物治療:新藥應該具有有效性更高，患者耐受性更好，并且禁忌證較少這些優(yōu)點，幾個新類藥物包括關于終止偏頭痛急性發(fā)作類或預防類正在審查，這些藥物包括:CGRP 拮抗劑，抗CGRP 抗體，抗CGRP 受體抗體，5-羥色胺型1F(5HT-1F)受體激動劑［11］，一氧化氮合成酶抑制劑，垂體腺苷酸激活肽(PACAP)受體拮抗劑，TRPV1 離子通道拮抗劑以及谷氨酸受體拮抗劑［12］。

目前對于慢性偏頭痛患者的偏頭痛特異性止痛藥新的給藥方法正在處于研究中，包括舒馬曲坦經皮給藥，舒馬曲坦雙向鼻腔給藥系統(tǒng)，以及口腔吸入二氫麥角胺，此外，對于常用于治療偏頭痛發(fā)作的藥物，在應用于慢性偏頭痛患者時，應該先在設計好的隨機安慰劑對照臨床試驗上，進行有效性的評估。

(3)未來的非藥物治療:外周神經電刺激和經顱腦電刺激治療慢性偏頭痛經皮眶上神經和滑車上神經刺激器是可行的，對于此裝置，進行過一項小規(guī)模、假陽性對照試驗(可類比為藥物中的安慰劑對照試驗)，納入的患者存在發(fā)作性偏頭痛，進行研究的真陽性刺激患者人數(shù)為34 例，接受假陽性刺激為33 例。結果表明，經過3 m 每天20 min 的電刺激，38%的患者每月偏頭痛天數(shù)至少減少50%，與在假陽性刺激對照組中，這一數(shù)值為12.1%;但對于慢性偏頭痛患者，需要進一步的研究來論證在這一人群的有效性［13］。

還可以通過植入刺激器的方法刺激枕神經來治療難治性慢性偏頭痛，幾個開放性病例系列和兩個假陽性對照臨床試驗表明，枕神經刺激對于一些患者可以受益［14～18］，然而在兩項較大規(guī)模假陽性對照臨床試驗中表明(其中只有一項研究先前給患者解釋了主要結局指標)，在不升高平均頭痛持續(xù)時間，至少降低50%平均疼痛強度的主要終點指標上，與假陽性刺激相比，枕神經刺激并不能顯示其優(yōu)勢［19，20］。此外，不良事件發(fā)生率也不容忽視，最常見的為導致移行感染以及持續(xù)性刺激相關的疼痛，這些不良事件在這些研究中高發(fā)，且報道一致，進一步的關于枕大神經刺激試驗正在進行中，還有雙枕部及眶上神經刺激。早期證據表明，蝶腭神經節(jié)刺激，迷走神經刺激，經顱磁刺激和經顱直流電刺激，對于偏頭痛治療有益，但需要進一步評估其有效性和安全性［21～24］。

在觀察性研究和一項小規(guī)模對照試驗中，通過手術的方法滅活偏頭痛觸發(fā)位點，由于試驗為隨機對照研究，且需要長期隨訪，目前還未公布其研究結果［25，26］，因此，目前還沒有足夠的證據支持使用這種手術來治療偏頭痛，但可以在臨床試驗中加以考慮［27，28］。

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