阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征并發(fā)冠心病患者相關(guān)預(yù)測因子分析

于敏韓麗麗李明嫻

作者單位： 130021 長春，吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科

【關(guān)鍵詞】低通氣綜合征，睡眠呼吸暫停，阻塞性；冠心病；預(yù)測因子

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea hypopnea syndrome, SAHS)是指在每晚7 h睡眠中，呼吸暫停反復(fù)發(fā)作超過30次或呼吸暫停指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI)超過5次/h的呼吸道疾患。根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同可以分為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)、中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(central sleep apnea hypopnea syndrome, CSAHS)和混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(mixed sleep apnea hypopnea syndrome, MSAHS)，臨床上以O(shè)SAHS最常見[1]。

OSAHS是一種發(fā)病率高、嚴(yán)重影響生活和危及生命的疾病，并發(fā)高血壓、冠心病、呼吸衰竭、肺心病、糖尿病和腦卒中等，甚至可致夜間猝死，是一個(gè)重要的公共健康問題，影響了大約9%的成年女性和24%成年男性的[2]。大多數(shù)OSAHS患者存在不同程度心功能受損表現(xiàn)[3]。據(jù)調(diào)查OSAHS合并心血管疾病的發(fā)生率為30%～50%[4-5]，這些心血管疾病主要為高血壓、心肌梗死、心肌病、心律失常、心力衰竭和心源性猝死。Maekawa等[6]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease, CHD)的相對(duì)危險(xiǎn)性是正常人的1.2～6.9倍。OSAHS的發(fā)病率大約為2%～4%，在OSAHS患者中，冠心病患病率約占25%～40%。按照我國13億人口計(jì)算，OSAHS合并冠心病患者至少為1300萬，其嚴(yán)重的影響了我國人民的平均壽命[7]。以往的資料表明，未經(jīng)治療的OSAHS可引發(fā)全身各個(gè)系統(tǒng)疾病，五年病死率高達(dá)11%～13%[8]。一項(xiàng)長達(dá)7年的前瞻性研究顯示，在校正年齡、性別、血壓、糖尿病、吸煙史后，未經(jīng)治療的OSAHS患者發(fā)生冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加達(dá)5倍[9]。另外，OSAHS患者中冠心病相關(guān)的早逝家族史是非OSAHS患者的2倍[10]。越來越多的證據(jù)表明，OSAHS是冠心病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。這可能與以下因素有關(guān)：①心臟交感、副交感神經(jīng)功能失衡；②氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)；③血管內(nèi)皮功能的損害；④血液的高黏、高凝狀態(tài)；⑤內(nèi)分泌異常[12]。近年研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS本身可能是一個(gè)慢性炎癥過程，除有著高水平的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物外，目前越來越多的研究證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化不是簡單的脂質(zhì)沉積過程，局部或全身慢性炎癥在粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展中也起到重要作用。許多研究表明，OSAHS患者血清C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)水平升高，這些均是冠心病的重要危險(xiǎn)因素[13-15]。這些危險(xiǎn)因子水平與OSAHS密切相關(guān)，這對(duì)于探討OSAHS及OSAHS合并CHD新的治療途徑和檢驗(yàn)指標(biāo)具有重要意義和應(yīng)用價(jià)值。

一、OSAHS患者與冠心病相關(guān)的基因多態(tài)性

1. TNF-α基因多態(tài)性: TNF-α是體內(nèi)一種促炎細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)活性，在哮喘、慢性阻塞性肺病、OSAHS、冠心病、腦血管病等的發(fā)病過程中均起到重要作用。Zhang等[16]采用Meta分析對(duì)TNFα基因多態(tài)性-308G/A與冠心病的易感性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶TNF-α(-308)位點(diǎn)A變異是高加索人冠心病的易感基因，而亞洲人、印度人和非洲人與高加索人則不同。此外，對(duì)TNF-α基因啟動(dòng)子區(qū)域的SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因型分析，顯示TNF-α-238G/A和/或 TNF-α-308G/A和/或 TNF-α-863 C/A等位基因的存在可能與OSAHS并發(fā)冠心病相關(guān)。

2. ESR1基因: 冠心病的發(fā)病率和死亡率存在性別差異，女性絕經(jīng)期前發(fā)病率低于男性，絕經(jīng)期后冠心病的發(fā)病率明顯增加，與男性持平。在女性O(shè)SAHS患者中，年齡較大的絕經(jīng)后婦女較年齡較輕的圍絕經(jīng)期婦女，呼吸紊亂程度更重，更易發(fā)生冠心病，提示性激素尤其是雌激素可降低OSAHS并發(fā)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)[17]。雌激素必須通過ESR1(ERα)基因編碼雌激素受體(estrogen receptor, ER)介導(dǎo)才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。ESR1基因位于6號(hào)染色體的6q25.1區(qū)，ESR1基因的1號(hào)內(nèi)含子中含有增強(qiáng)子、啟動(dòng)子等與轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)有關(guān)的重要序列。因此發(fā)生在這個(gè)位置的基因突變很容易影響該基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而引起翻譯后的蛋白質(zhì)功能的改變，從而最終導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)ER生物效應(yīng)的改變。ESR1基因與冠心病的發(fā)生率密切相關(guān)[18]。Almeida等[19]的研究表明rs2234693位點(diǎn)C/C與冠心病的嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)性。Shen等[20]對(duì)中國人ESRα基因多態(tài)性與冠心病發(fā)病的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ERα的PvuII限制性內(nèi)切酶酶切位點(diǎn)(rs2234693)基因多態(tài)性與中國男性冠心病的發(fā)生有關(guān)，而XbaI酶切位點(diǎn)(rs9340799)基因多態(tài)性則與冠心病發(fā)病無關(guān)。

3. GGT基因: OSAHS并發(fā)心血管疾病患者γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyltransferase, γ-GT)水平顯著高于無心血管疾病者，而且血清中γGT水平與OSAHS患者的嚴(yán)重程度相關(guān)[21]。長期以來γGT主要作為肝膽疾患診斷及鑒別診斷的一個(gè)指標(biāo)。近年來，越來越多的γGT研究熱點(diǎn)集中于血清γGT水平能否預(yù)測個(gè)體心血管疾病的發(fā)生，尤其是冠心病的發(fā)病率和病死率[22]。γGT活性受γGT基因調(diào)控，γGT基因結(jié)構(gòu)復(fù)雜。人類γGT至少由7種γGT基因和假定基因構(gòu)成，其中已證實(shí)γGT1基因能夠編碼蛋白，呈現(xiàn)γGT活性[23]。Middelberg等[24]對(duì)成年人和青少年進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，鑒定發(fā)現(xiàn)了新的影響γGT活性的SNP位點(diǎn)，顯示調(diào)控γGT活性的γGT1基因位點(diǎn)與年齡有關(guān)。γGT1基因位于22號(hào)染色體上，編碼活性γGT，單核苷酸多態(tài)性可影響調(diào)控基因表達(dá)。在GGT1基因上的單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)SNP(rs5751901rs6519519)與血清中γGT的活性有關(guān)[25]。因此，GGT能否作為OSAHS合并冠心病的預(yù)測因子尚需進(jìn)一步研究探討。

4. ApoE基因多態(tài)性： 載脂蛋白E(ApoE)基因位9號(hào)染色體q13.2，包含4個(gè)外顯子，3個(gè)內(nèi)含子。其多態(tài)性可通過影響ApoE的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致不同的個(gè)體ApoE的產(chǎn)量不同，從而影響疾病的發(fā)生發(fā)展。載脂蛋白Eε4等位基因是冠心病的重要的候選基因，Banaresvg 等[26]發(fā)現(xiàn) ApoEε4等位基因和冠心病有著很大的關(guān)聯(lián)，并且呈現(xiàn)年齡依賴性，是一個(gè)非常重要的遺傳因素。馬娟等[27]研究發(fā)現(xiàn)，Eε4等位基因是動(dòng)脈硬化發(fā)生的潛在因素，為冠心病的易患因子，而Eε2等位基因?qū)跔顒?dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展可能有保護(hù)作用。Gottlieb等[28]對(duì)ApoEε4等位基因與不同年齡人群OSAHS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，ApoEε4等位基因與OSAHS相關(guān)，尤其是65歲以下的人群。最新研究發(fā)現(xiàn)，ApoE基因多態(tài)性在OSAHS患者的睡眠結(jié)構(gòu)中可能具有調(diào)控間歇性缺氧的影響和睡眠片段化功效，Eε2等位基因可降低OSAHS患者睡眠質(zhì)量。其中間歇性缺氧是OSAHS引發(fā)和促進(jìn)冠心病的機(jī)制之一，由于OSAHS合并冠心病患者發(fā)病率很高，因此，ApoE基因是否為OSAHS并發(fā)冠心病相關(guān)的遺傳易感基因，需要進(jìn)一步的研究。

二、通過慢性間歇性缺氧發(fā)揮預(yù)測作用

1. 環(huán)氧化酶： OSAHS是上氣道塌陷阻塞導(dǎo)致睡眠時(shí)反復(fù)呼吸暫停，造成慢性間歇性低氧發(fā)生。在健康人，慢性間歇性缺氧(intermittent hypoxia, IH)可以破壞外周和腦血管調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為增加靜息血液壓力，慢性間歇性缺氧引起的炎癥是增加冠心病病死率的一個(gè)基本組成部分[29-30]。有研究認(rèn)為慢性缺氧對(duì)機(jī)體的影響，其中氧化應(yīng)激學(xué)說是一重要機(jī)制[31]。目前發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶(cycloxygenase, COX)有COX-1和COX-2兩種同工酶。COX-1和COX-2是重要的炎癥反應(yīng)的介質(zhì)，是調(diào)節(jié)外周及中樞血管的重要調(diào)節(jié)劑，在通過促成血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)展而繼發(fā)于OSAHS的心腦血管疾病中，IH引起的全身炎癥是重要發(fā)病機(jī)制[32]，IH引起動(dòng)脈粥樣硬化與COX-1和血栓素合成酶mRNA的表達(dá)，而選擇性環(huán)氧化酶抑制劑可減少動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生。Cox-1作為靜息血壓和腦血流量基本調(diào)解體，與由血管收縮TXA2衍生的的Cox-1水平升高有關(guān)。COX-2和COX-1在調(diào)節(jié)血管反應(yīng)的急性與慢IH中扮演不同的角色。Andrew等[33]的研究結(jié)果表明COX-2抑制劑對(duì)急性IH個(gè)體有益，而傳統(tǒng)的非選擇性COX抑制藥可能有助于減少冠心病發(fā)病率和病死率。研究證明COX-1途徑在間歇性低氧暴露的小鼠中被激活，并可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化，而COX-1的抑制作用可能在OSAHS心血管發(fā)病的預(yù)防中有臨床意義[34]。

2. IL-6： IL-6具有抗腫瘤、促炎、促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生等生物學(xué)活性，是炎癥細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵成分，與動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)、組織損傷關(guān)系密切，在冠狀動(dòng)脈從炎癥發(fā)展成動(dòng)脈粥樣硬化的初期發(fā)揮著重要作用。炎癥反應(yīng)在OSAHS中發(fā)揮重要作用。IL-6是預(yù)測心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其中主要因素為間歇性缺氧。有研究表明，因?yàn)槿毖醍a(chǎn)生IL-6激活核因子-KB，夜間缺氧與OSAHS患者的IL-6水平呈正相關(guān)[35]。生長素釋放肽是促進(jìn)食欲的激素，它還對(duì)睡眠和心血管功能有影響。相比較于對(duì)OSAHS加以控制，對(duì)OSAHS合并冠心病患者傾向于有更高水平的IL-6水平及生長素釋放肽。值得注意的是，生長素釋放肽是血漿IL-6升高的獨(dú)立決定因素，這表明更高的生長素釋放肽水平可能有部分代償機(jī)制，能克服OSAHS的促炎作用[36]。

三、具有預(yù)測意義炎癥標(biāo)志物

1. CRP： CRP在血漿中含量穩(wěn)定，可反映機(jī)體炎癥細(xì)胞啟動(dòng)的程度，在機(jī)體感染、缺血、創(chuàng)傷、炎癥反應(yīng)等條件下會(huì)明顯升高。在排除其他引起CRP增高的情況下，CRP水平的高低可反映冠狀動(dòng)脈病變炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱，其水平的升高與心血管病死亡危險(xiǎn)性增加相關(guān)，是動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。目前研究認(rèn)為，CRP水平與血管內(nèi)皮功能減弱有關(guān)，在一定程度上可反映動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度。在預(yù)測CAD患者未來心血管死亡方面獨(dú)立于其他臨床危險(xiǎn)因子。建立一個(gè)預(yù)測模型，采用超敏CRP檢測將可能改善全球心血管疾病的預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)[37]。最近，一個(gè)大型的meta分析表明，當(dāng)與對(duì)照組相比，OSAHS患者中包括CRP在內(nèi)的幾種炎癥標(biāo)志物均升高[38-39]。這些證據(jù)提示CRP可以作為OSAHS并發(fā)冠心病患者預(yù)測因子。

2. MRP-8/14： MRP-8/14是由單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和血小板表達(dá)有促炎特性的異源二聚體。它是兩個(gè)鈣結(jié)合蛋白質(zhì)，具有內(nèi)外細(xì)胞活性(MRP-8(S100A8)和MRP-14(S100A9))的復(fù)合體。在對(duì)動(dòng)物的研究中MRP-8/14在血管損傷的生物反應(yīng)中至關(guān)重要[40]，MRP-8/14已被證明是與炎性疾病和心肌梗塞相關(guān)聯(lián)，并且是健康受試者和急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子[41-42]。已證明患有睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的兒童有MRP-8/14水平升高[43]，大多數(shù)睡眠呼吸紊亂與炎癥標(biāo)志物水平MRP-8/14及CRP有關(guān)，而與年齡和性別的變量無關(guān)。

3. 穿透素-3: 穿透素-3(pentraxin-3, PTX-3)在促炎信號(hào)作用下由不同的細(xì)胞類型，主要是巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。因此，PTX-3是特異的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子[44]。Napoleone等[45]研究表明，PTX-3通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞組織因子，在血栓形成中發(fā)揮作用，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成也有作用。但另一方面，其他研究表明PTX-3同時(shí)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。有證據(jù)表明，PTX-3可增強(qiáng)凋亡細(xì)胞的清除，因此有助于減少動(dòng)脈粥樣硬化病變，凋亡細(xì)胞的有效清除可限制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[46-47]。Kasai等[48]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，其中50例OSAHS患者，與25例對(duì)照組患者比較，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的PTX-3升高，因此考慮PTX-3可以作為OSAHS患者血管損傷的標(biāo)志物。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥患者中，約25%～40%并發(fā)冠心病，最終導(dǎo)致死亡，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和生命質(zhì)量，故研究OSAHS并發(fā)冠心病與各預(yù)測因子之間的關(guān)系，對(duì)并發(fā)冠心病的預(yù)防和治療具有重要的公共衛(wèi)生學(xué)意義。應(yīng)用基礎(chǔ)研究了解冠心病的預(yù)測因子，可為改進(jìn)OSAHS并發(fā)冠心病患者預(yù)后判斷并進(jìn)而為治療預(yù)測提供重要的啟示。

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(本文編輯：黃紅稷)

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·綜述·

收稿日期：(2014-09-27)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖法分類號(hào)： R563 A

通訊作者：李明嫻，Email: limingxian118@163.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(30270502)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.025