王 凡，韓志海

炎癥介質(zhì)在海水淹溺急性肺損傷發(fā)生機(jī)制中的作用

王 凡，韓志海

海水淹溺導(dǎo)致的急性肺損傷越來(lái)越受重視。其病情進(jìn)展快，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，救治困難。淹溺導(dǎo)致海水吸入可激活急性炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞、炎癥因子釋放可形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起肺局部甚至全身炎癥反應(yīng)綜合征，多種炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞因子中的腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6、白介素-8，核因子-κB、中性粒細(xì)胞及活性氧、蛋白酶參與了炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)和增強(qiáng)過(guò)程。作者就炎癥介質(zhì)在海水淹溺急性肺損傷發(fā)生機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述。

海水淹溺；急性肺損傷；炎癥介質(zhì)

近年來(lái)，海水淹溺所致的急性肺損傷越來(lái)越受重視，淹溺導(dǎo)致海水吸入不僅會(huì)直接損傷肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，而且還會(huì)通過(guò)激活急性炎癥反應(yīng)，引起肺局部甚至全身炎癥反應(yīng)綜合征，形成海水淹溺型急性肺損傷(seawaterdrowninginduced-acutelunginjury，SWD-ALI)，其損傷嚴(yán)重程度明顯重于其他類(lèi)型肺損傷，若未得到及時(shí)治療或療效不明顯可進(jìn)行性發(fā)展為海水淹溺型急性呼吸窘迫綜合征(seawater drowning inducedacute respiratory distress syndrome，SWD-ARDS)[1]。其病情進(jìn)展快，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明，救治困難，目前對(duì)其發(fā)生機(jī)制的研究主要側(cè)重于炎癥介質(zhì)及其信號(hào)傳導(dǎo)通路，作者對(duì)此作一綜述。

1 病理生理學(xué)變化

低氧血癥和代謝性酸中毒是淹溺后最主要的病理生理學(xué)改變。當(dāng)淹溺發(fā)生時(shí)機(jī)體通常都會(huì)自動(dòng)屏住呼吸，繼而因口咽部或喉部存有液體誘發(fā)喉痙攣，引起不自主的呼吸暫停，導(dǎo)致氧氣耗竭、二氧化碳不能排除，出現(xiàn)高碳酸血癥、低氧血癥和酸中毒。海水吸入后可導(dǎo)致肺損傷，主要是肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，肺間質(zhì)水腫，造成肺通氣和彌散功能障礙，進(jìn)一步引起低氧血癥和代謝性酸中毒[2]。既往觀點(diǎn)考慮由于海水的高鈉、高滲特性會(huì)導(dǎo)致肺組織、血液、組織液之間產(chǎn)生極大的濃度梯度，當(dāng)海水進(jìn)入肺泡，Na+、Cl-會(huì)迅速進(jìn)入血液和組織液，可形成高鈉、高氯和高滲血癥；但近年來(lái)的研究表明，淹溺后并不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂及血液濃縮，這可能與進(jìn)入肺內(nèi)的海水量不大有關(guān)[3]。

2 相關(guān)炎癥介質(zhì)及其作用

淹溺導(dǎo)致海水吸入可激活急性炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞、炎癥因子釋放可形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起肺局部甚至全身炎癥反應(yīng)綜合征，后者是導(dǎo)致ALI/ARDS多種病理過(guò)程的主要因素。在這一損傷過(guò)程中，多種炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子、活性氧、蛋白酶參與了炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)和增強(qiáng)過(guò)程。

2.1 細(xì)胞因子研究發(fā)現(xiàn)在海水淹溺導(dǎo)致急性肺損傷的動(dòng)物模型中，多種細(xì)胞因子出現(xiàn)增高，其中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-8被稱(chēng)為最有影響的促炎細(xì)胞因子，而抗炎細(xì)胞因子IL-10在抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)、重建體內(nèi)炎癥因子和抗炎介質(zhì)的平衡中起重要作用[4]。文獻(xiàn)報(bào)道，海水淹溺兔模型血清和肺組織中TNF-α先于其他細(xì)胞因子增高，體現(xiàn)了其炎癥啟動(dòng)因子的作用，同時(shí)它與肺通透指數(shù)、肺損傷程度的動(dòng)態(tài)演變密切相關(guān)[5]。此外，TNF-α與 IL-1β、IL-6、IL-10細(xì)胞因子濃度的相關(guān)性也體現(xiàn)了其核心炎癥介質(zhì)的作用。TNF-α能夠直接損傷肺內(nèi)皮細(xì)胞、誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移活化和毛細(xì)血管滲漏[6]。而在TNF-α和腫瘤壞死因子受體1敲除的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，則不出現(xiàn)肺中性粒細(xì)胞聚集和血管通透性增加的現(xiàn)象[7]。高滲透壓可以激活p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)，p38 MAPK是中性粒細(xì)胞活化導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵酶[8]。TNF-α可激活人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的細(xì)胞間黏附分子-1，進(jìn)而活化一系列的信號(hào)物質(zhì)，從而激活p38 MAPK和核因子(nuclear factor，NF)-κB，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子如IL-6、IL-8、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等，形成炎性損傷的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)導(dǎo)致肺損傷[9-11]。

另外，促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、γ-干擾素等能增加肺上皮細(xì)胞對(duì)凋亡相關(guān)因子(factor-related apoptosis，F(xiàn)AS)的敏感性，F(xiàn)AS-FAS配體(FAS ligand，F(xiàn)ASL)介導(dǎo)的死亡受體信號(hào)途徑的調(diào)控是肺組織細(xì)胞凋亡的重要分子機(jī)制[12]。韓峰等[13]及Han等[14]研究發(fā)現(xiàn)，海水干預(yù)后，大鼠肺組織中 FAS、FASL和活化胱天蛋白酶-3(caspase-3)表達(dá)明顯升高，并且隨著海水暴露時(shí)間的延長(zhǎng)更為顯著，表明海水可導(dǎo)致大鼠肺損傷和肺組織細(xì)胞凋亡。在海水導(dǎo)致的ALI大鼠模型中肺組織細(xì)胞凋亡數(shù)量和凋亡相關(guān)因子caspase-3表達(dá)明顯增加，凋亡抑制因子B淋巴細(xì)胞瘤-2則降低[15]。目前認(rèn)為參與細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)通路主要有2條:外源性通路即死亡受體通路，通過(guò)FASL、TNF-α或TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配基與細(xì)胞表面的死亡受體結(jié)合而激活；內(nèi)源性通路是由線粒體調(diào)控的，由線粒體外膜破壞而觸發(fā)，釋放細(xì)胞色素C(cytochrome-C，Cyt-C)以及其他的促凋亡因子進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)[16]。劉慶晴等[17]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到海水注入后肺組織野生型p53(wild type p53，wtp53)基因及Cyt-C的mRNA和蛋白表達(dá)明顯升高，活化的caspase-3表達(dá)也相應(yīng)升高，且與wtp53和Cyt-C表達(dá)升高的趨勢(shì)一致。提示wtp53升高后可能通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)源性通路參與了肺組織細(xì)胞凋亡的調(diào)控，海水通過(guò)升高wtp53誘發(fā)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能在wtp53上游即已發(fā)生，淹溺導(dǎo)致的缺氧和氧化應(yīng)激可能觸發(fā)了此反應(yīng)。

2.2 NF-κB在海水吸入導(dǎo)致急性肺損傷的研究中，越來(lái)越多的證據(jù)表明NF-κB在炎癥因子的調(diào)控中發(fā)揮重要的作用，并在炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)和放大過(guò)程中扮演了重要角色[18-20]。受到海水刺激后，肺組織釋放的大量細(xì)胞因子可導(dǎo)致NF-κB抑制蛋白的降解，進(jìn)而NF-κB磷酸化并從細(xì)胞質(zhì)移位至細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)一步導(dǎo)致大量促炎因子的釋放，使肺組織的屏障功能受損、通透性增加、炎癥細(xì)胞聚集，從而引起肺損傷[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，海水灌注后，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)及肺損傷程度的加重，NF-κB的活性進(jìn)行性升高，表明SWD-ALI早期NF-κB激活參與了肺損傷發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[4]。NF-κB活化的調(diào)節(jié)途徑有正、負(fù)反饋2個(gè)方向，其中TNF-α、IL-1β既是NF-κB活化的激動(dòng)劑，又是受其調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物[22-24]；而抗炎細(xì)胞因子IL-10等則有抑制NF-κB活化的功能[24-25]，NF-κB狀態(tài)取決于占優(yōu)勢(shì)的調(diào)節(jié)方式。TNF-α、IL-1β是在全身及局部炎癥反應(yīng)早期起重要作用的炎癥細(xì)胞因子，也是構(gòu)成炎性損傷級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)的重要組成部分。芮萌等[4]發(fā)現(xiàn)，海水淹溺后早期伴隨NF-κB活性的上升，肺組織中TNF-α、IL-1β濃度也在相應(yīng)增加，尤其IL-1β在監(jiān)測(cè)的24 h內(nèi)始終與NF-κB的活性保持相關(guān)性，該正反饋機(jī)制促進(jìn)了炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大和持續(xù)；IL-10表達(dá)量雖然也明顯增加，但其抗炎反應(yīng)不足以對(duì)抗炎癥反應(yīng)，正負(fù)反饋調(diào)節(jié)的不協(xié)調(diào)性進(jìn)一步導(dǎo)致大量促炎和抗炎介質(zhì)的釋放及組織的損傷，最終導(dǎo)致ALI。另外，NF-κB轉(zhuǎn)錄活性的升高可導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白的表達(dá)量降低，從而影響肺泡上皮的屏障功能，導(dǎo)致其通透性增加，參與肺水腫的發(fā)生[26-27]。研究表明，NF-κB活化的信號(hào)傳導(dǎo)通路除p38 MAPK通路外，還可能與小G蛋白R(shí)hoA/Rho相關(guān)激酶通路的激活有關(guān)，RhoA屬于Ras單體鳥(niǎo)苷三磷酸酶超家族中的一員，通過(guò)激活下游靶分子RhoA/Rho相關(guān)激酶調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生物學(xué)行為[28-29]。

2.3 中性粒細(xì)胞及活性氧研究表明，在海水淹溺動(dòng)物模型中，可見(jiàn)肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及百分比明顯升高，肺組織髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)均顯著升高[30]。MPO可作為中性粒細(xì)胞的活性標(biāo)志，用于判斷其在肺內(nèi)的浸潤(rùn)程度[31]，激活的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量氧自由基；MDA是氧自由基使細(xì)胞膜中多價(jià)不飽和脂肪酸發(fā)生氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物，其濃度可反映脂質(zhì)過(guò)氧化或氧化應(yīng)激的程度[32]，中性粒細(xì)胞還可釋放NE引起級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺損傷[33]。所以，研究者認(rèn)為在SWD-ALI早期，中性粒細(xì)胞是主要的炎癥效應(yīng)細(xì)胞，由其衍生的氧化應(yīng)激反應(yīng)與NE的釋放，協(xié)同介導(dǎo)了肺組織損傷。中性粒細(xì)胞作為機(jī)體非特異防御反應(yīng)的主要執(zhí)行者，在炎癥反應(yīng)中起重要作用，其適時(shí)、適度的凋亡既有利于有效的發(fā)揮防御功能，又有助于避免炎癥反應(yīng)的過(guò)度激活、擴(kuò)散和遷移[16，34]。研究發(fā)現(xiàn)SWD-ALI病變過(guò)程中，中性粒細(xì)胞不僅存在數(shù)量和比例的增加，而且凋亡也受到顯著抑制，ALI形成后1 h內(nèi)中性粒細(xì)胞凋亡存在一過(guò)性的升高；之后，隨著肺損傷的加重，中性粒細(xì)胞凋亡抑制逐漸加重，至6 h凋亡比例降至最低，直至24 h才恢復(fù)至接近基礎(chǔ)水平[35]。

2.4 低氧誘導(dǎo)因子-1低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxiainducible factor-1，HIF-1)是一種氧依賴(lài)轉(zhuǎn)錄激活因子，也是一種重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，參與調(diào)節(jié)急慢性炎癥反應(yīng)[36]，HIF-1α亞基是HIF-1的功能性亞基。研究表明，在海水干預(yù)下，人肺泡上皮細(xì)胞HIF-1α蛋白的表達(dá)與TNF-α、IL-6的表達(dá)呈相關(guān)性，提示HIF-1α在海水干預(yù)誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的過(guò)程中可能起重要作用[37]。但目前對(duì)于HIF-1的相關(guān)研究較少，尚無(wú)法明確其確切作用及機(jī)制。

2.5 絲氨酸/蘇氨酸激酶家族成員STE20相關(guān)脯氨酸丙氨酸豐富的蛋白激酶最近有文獻(xiàn)報(bào)道，在海水高滲透壓的刺激下，細(xì)胞通過(guò)轉(zhuǎn)錄和翻譯上調(diào)絲氨酸/蘇氨酸激酶家族成員STE20(sterile 20)相關(guān)脯氨酸丙氨酸豐富的蛋白激酶(STE20-related praline/alaninerich kinase，SPAK)的表達(dá)，調(diào)節(jié)下游的相關(guān)分子磷酸化，參與肺的炎癥反應(yīng)，加重了急性肺損傷的程度[38]。SPAK屬于STE20激酶家族，與細(xì)胞膜上的離子共同轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用，參與了鈉氯離子運(yùn)輸和滲透細(xì)胞體積的調(diào)控[39]。SPAK參與了細(xì)胞對(duì)滲透壓調(diào)節(jié)的信號(hào)傳導(dǎo)，在高滲刺激的情況下SPAK表達(dá)上調(diào)，繼而可以通過(guò)激活p38 MAPK通路參與高滲刺激時(shí)的炎癥反應(yīng)[40]，但是其確切的作用有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3 SWD-ALI與脂多糖導(dǎo)致的ALI的比較

在脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)引起的ALI中，炎癥介質(zhì)同樣發(fā)揮了重要作用。與SWD-ALI相似，LPS同樣可活化多種信號(hào)通路導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，如NF-κB通路、p38 MAPK通路以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-轉(zhuǎn)錄活化因子-3信號(hào)通路，參與LPS致ALI的主要炎性介質(zhì)包括NE、基質(zhì)金屬蛋白酶、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等[41-42]。但有研究表明，海水吸入較LPS所致的ALI引起的肺水腫、肺泡內(nèi)出血、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)更加嚴(yán)重[43]。

4 小結(jié)與展望

淹溺導(dǎo)致海水吸入后不僅直接損傷肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)激活急性炎癥反應(yīng)，引起肺局部甚至全身炎癥反應(yīng)綜合征。在細(xì)胞水平上表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，在分子水平上表現(xiàn)為轉(zhuǎn)錄因子的顯著激活、細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)、炎癥介質(zhì)的大量產(chǎn)生，各類(lèi)炎癥因子相互作用共同調(diào)控機(jī)體的炎癥反應(yīng)。另外，海水吸入后可直接或通過(guò)炎癥反應(yīng)間接刺激導(dǎo)致凋亡程序的改變，使得中性粒細(xì)胞凋亡受到抑制，肺泡上皮細(xì)胞凋亡增加，從而導(dǎo)致肺損傷。盡管目前已發(fā)現(xiàn)了許多與SWD-ALI發(fā)生相關(guān)的因子，但其確切發(fā)生機(jī)制仍未闡明，然而炎癥介質(zhì)在SWD-ALI中的主要地位已受到廣泛重視，研究者們希望從炎癥介質(zhì)出發(fā)找到治療SWD-ALI的有效方法。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)于SWD-ALI，用6～8 mL/kg小潮氣量機(jī)械通氣對(duì)肺內(nèi)炎癥有一定的抑制作用，且無(wú)機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷，但其可加重肺泡萎陷程度[44]。另有研究表明，在大鼠海水淹溺性肺水腫中，地塞米松可抑制海水誘導(dǎo)的NF-κB活化，同時(shí)上調(diào)緊密連接蛋白水平，減輕肺水腫。尿胰蛋白酶抑制劑可通過(guò)抑制NF-κB、TNF-α和NE，抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并增加IL-10的作用而減輕SWD-ALI[1]，其他如丹參酮ⅡA、乙酰化白藜蘆醇均可抑制炎癥反應(yīng)而在治療肺損傷中發(fā)揮一定的作用[15，20]。但目前多數(shù)研究局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，相關(guān)臨床研究報(bào)道較少。需要進(jìn)一步的研究更全面地揭示其發(fā)病機(jī)制，對(duì)炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)的失衡進(jìn)行系統(tǒng)、深入研究，從海水淹溺傷患者中獲取臨床資料，并從臨床救治中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，為治療方案的制定提供更多的依據(jù)。

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Role of inflammatory mediators in the pathogenesis of seawater drowning induced-acute lung injury

WANG Fan，HAN Zhihai
(Department of Respiration，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Increasing importance has been attached to seawater drowning induced-acute lung injury(SWD-ALI)due to its rapid progression，complicated pathogenesis and ineffective therapy. Seawater aspiration caused by drowning can activate acute inflammatory response and release inflammatory related cells and factors，which can perform cascade reaction leading to partial inflammation in lung or systemic inflammatory response syndrome.A variety of inflammatory mediators participate initiation and enhancement of inflammatory response such as cytokines including tumor necrosis factor-α(TNF-α)，interleukin(IL)-1β，IL-6，IL-8，nuclear factor(NF)-κB，neutrophils，reactive oxygens，proteases and so on.In this paper，the effect of inflammatory mediators on pathogenesis of SWD-ALI is reviewed.

Seawater drowning；Acute lung injury；Inflammatory mediators

R835.2

A

2095-3097(2015)05-0311-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.05.016

2014-12-22 本文編輯:徐海琴)

全軍醫(yī)學(xué)科研十二五計(jì)劃科研課題(CWS11J180)

100048北京，海軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科(王 凡，韓志海)

韓志海，E-mail:hzhngh＠sina.com