晚期非小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療研究進(jìn)展

王鵬1,2申文婕2郭其森2

作者單位： 250062 濟南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院1

250062 山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科內(nèi)二病區(qū)2

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌，晚期；靶向治療；研究進(jìn)展；綜述文獻(xiàn)

近年來肺癌發(fā)病率呈增長趨勢，成為威脅人類健康的一大殺手。肺癌占全球惡性腫瘤發(fā)病率的12.7%，病死率占18.2%，均高居首位[1-3]。肺癌中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)比例占87.05%[4],每年全球有超過一百萬人死于此病[5]。因該病被確診時相當(dāng)一部分(約80%)為晚期階段?；熑允侵饕闹委煼椒?，以緩解和改善患者的生活質(zhì)量為主要終點，但是到目前為止姑息性化療的中位生存期不超過1年，多種細(xì)胞毒性藥物的組合化療也并沒有提高療效[6]。隨著腫瘤生物學(xué)及腫瘤發(fā)展機制研究的不斷深入，人們已經(jīng)可以利用分子靶向治療，阻斷失調(diào)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及代謝過程，達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長[7-8]。

在晚期NSCLC治療上，針對血管內(nèi)皮生因子(vascular endothelial growth factor receptor, VGFR)或表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶向藥物已得到臨床驗證，目前上市藥物有貝伐單抗、西妥昔單抗、埃羅替尼、吉非替尼等[9]。最新的靶向治療藥物能干預(yù)其它失調(diào)的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和分子機制，如磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase, PI3K)及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，RAS、BRAF、MAPK等基因，以及MET激酶、MEK1/2雙重特異性激酶或EML4-ALK等,它們均已被確定為潛在的靶點。以下就目前晚期NSCLC最新靶向藥物研究做一綜述。

一、以傳統(tǒng)EGFR為靶點的最新靶向藥物

EGFR是表皮生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞增殖的受體，是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，其過表達(dá)可引發(fā)腫瘤。NSCLC中EGFR表達(dá)可達(dá)39%～79%[10]，針對EGFR的靶向藥物是治療NSCLC的研究熱點。

1. 阿法替尼(BIBW 2992): 不可逆性ErbB家族阻滯劑。BIBW 2992是目前被研究最廣泛的第二代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal gronth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)。在前期的試驗已經(jīng)證實它對EGFR野生型及突變型均有抑制作用，對EGFR T790M也有一定的積極作用[11]。2013年美國臨床腫瘤學(xué)大會(ASCO)上報告了一項LUX-Lung6試驗：BIBW 2992療效和安全性在中國患者中獲得證實，該試驗將BIBW 2992與化療(順鉑/吉西他濱)作為一線治療用于伴有EGFR突變的晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效和安全性進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示，BIBW 2992治療組PFS 11.0個月，化療組為5.6個月。在治療結(jié)束后1年，將近47%接受 BIBW 2992治療的患者仍處于無進(jìn)展生存狀態(tài)，而化療組僅為2%。多項試驗證實，阿法替尼作為一線治療方案應(yīng)用于EGFR突變陽性的晚期NSCLC可帶來具有臨床意義的無進(jìn)展生存期的改善。試驗中，與阿法替尼有關(guān)最常見的3級不良事件是皮疹(14.2%)、腹瀉(5.4%)、口腔炎或黏膜炎(5.4%)，均為可控、可逆性反應(yīng)。

2. 達(dá)克替尼(Dacomitinib)： 別名PF-00299804，它通過共價結(jié)合至受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，并阻止自磷酸化，不可逆地抑制HER1/EGFR、HER2、HER4的激酶活性，從而抑制下游信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致腫瘤生長抑制及凋亡。在臨床前期的一些研究，如Ⅰ期研究，針對NSCLC患者中EGFR/HER2 基因突變及KRAS野生型患者，每天45 mg口服及異種移植模型等研究均證實Dacomitinib對EGFR T790M和HER2的突變細(xì)胞株有積極的抑制作用[12-13]。Ⅱ期研究隨機在NSCLC經(jīng)過化療及特羅凱靶向治療后疾病進(jìn)展人群中進(jìn)行[14]，結(jié)果顯示62例可被評價的患者中，3例達(dá)部分緩解(partial remission, PR)，35名疾病穩(wěn)定時間超過6周。由于該藥物顯示出有效性及安全性，在一項隨機的Ⅱ期研究入組188例經(jīng)過細(xì)胞毒性化學(xué)治療后疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者中，一組給予Dacomtinib、一組給予特羅凱[15]。試驗證明：同特羅凱相比，Dacomtinib產(chǎn)生一個更長的中位無病生存期(12.4周vs. 8.3周)。Dacomtinib也正在被評估用于一線治療，另一項Ⅱ期研究正在進(jìn)行，入組人群為EGFR突變并有輕度吸煙史或腺癌的患者[16]。34/46有評估價值的患者經(jīng)過Dacomitinib治療后療效達(dá)PR，平均中位無疾病進(jìn)展時間為17個月。 Dacomtinib治療HER2晚期NSCLC初步數(shù)據(jù)顯示有效，并計劃在EGFR突變患者中進(jìn)一步開展研究，入組仍在繼續(xù)。然而，最新的實驗數(shù)據(jù)顯示dacomitinib在顯著改善PFS及延長OS方面的有效性還有待進(jìn)一步論證。一項Ⅲ期研究ARCHER 1050正在進(jìn)行當(dāng)中，該項研究在既往未經(jīng)治療的EGFR突變晚期NSCLC患者中開展，將dacomitinib與吉非替尼進(jìn)行比對，研究主要終點是PFS，數(shù)據(jù)預(yù)計將于2015年獲得。

3. AZD9291： EGFR T790M 特異性抑制劑。AZD9291是一種強效、口服、不可逆EGFR抑制劑，是專門針對EGFR陽性突變和T790M耐藥突變，它隸屬于第三代EGFR洛氨酸激酶抑制劑家族。該藥一個非常大的特點是其對T790M突變有較好的作用，同時對EGFR野生型幾乎沒有作用，因此，該藥的皮疹發(fā)生率比較低，副作用較小。Ⅰ期臨床實驗證實使用AZD9291的26例患者中有12例(46%)局部腫瘤縮小。12例患者均有T790M突變，治療對其中7例(58%)有效，其他患者病情穩(wěn)定。目前針對AZD9291劑量用法的試驗正在積極進(jìn)行中，期待將來Ⅱ期實驗的結(jié)果[17]。

4. 盧瑟替尼(CO-1686)： CO-1686是由Clovis公司生產(chǎn)的一個含有共價鍵的不可逆小分子物質(zhì)，它能夠特異性的抑制EGFR突變，對EGFR野生型抑制作用微弱，典型的不良反應(yīng)為高血糖(3級，19%)，皮疹等副反應(yīng)較少。2015年歐洲肺部大會(ELCC)會議報道了CO-1686用于 EGFR突變型晚期NSCLC患者Ⅰ/Ⅱ期研究的Ⅰ期部分結(jié)果，該研究納入了既往使用EGFR TKI治療過的復(fù)發(fā)EGFR突變型的患者，其中75%患者直接來自于TKI的耐藥進(jìn)展。結(jié)果顯示，不同劑量水平的CO-1686治療確診的T790M+患者，總緩解率達(dá)到64%；即使對于T790M狀態(tài)未明的患者，緩解率仍超過50%；T790M+患者的中位無進(jìn)展生存期超過6個月。CO-1686注冊研究TIGER系列臨床試驗在近幾年內(nèi)將陸續(xù)開展，期待為個體化治療提供更多依據(jù)。

二、新型抑制血管生長的靶向藥物

尼達(dá)尼布(Ninteddanib)：尼達(dá)尼布是一種新型的三聯(lián)血管激酶抑制劑，2013年ASCO公布的比較尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽和安慰劑聯(lián)合多西他賽應(yīng)用于一線治療后的局部晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的結(jié)果。研究表明：尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽可使NSCLC腺癌患者的總生存期相較安慰劑聯(lián)合多西他賽治療組延長2.3個月(分別為12.6個月和10.3個月)。該試驗的主要終點是接受二線治療的NSCLC患者的PFS。尼達(dá)尼布與多西他賽聯(lián)合治療組的PFS為3.4個月，安慰劑組為2.7個月。試驗中最常見的不良反應(yīng)為胃腸道及轉(zhuǎn)氨酶升高，可耐受。該試驗是多年以來，首個接受二線治療的NSCLC患者在總生存期方面出現(xiàn)延長，也是首次觀察到抗血管生長治療為初始化療失敗的NSCLC患者提供切實的受益[18]。

三、針對新型單靶點的靶向藥物

1. Tivantinib：是c-MET的非ATP競爭性小分子抑制劑，可抑制c-MET的自磷酸化，抑制腫瘤細(xì)胞的過表達(dá)[19]。Tivantinib針對NSCLC的Ⅱ期臨床試驗[20]共入組167例患者，實驗組84例，其中54%為腺癌，7%存在EGFR突變，12%存在KRAS突變。對照組83例，其中64%為腺癌，13%存在EGFR突變，6%存在KRAS突變。實驗組給予Tivantinib 360 mg口服bid q28 d +特羅凱150 mg口服qd，對照組予特羅凱150 mg口服qd+安慰劑，對照組患者在疾病進(jìn)展之后接受特羅凱加Tivantinib治療。結(jié)果顯示：實驗組PFS 3.8個月，對照組PFS 2.3個月(P=0.24)。OS分別為8.3個月和6.7個月(P=0.49)。在非鱗癌患者中，PFS分別為4.2個月和2.3個月(P=0.11)?？偵嫫诜謩e為10.0個月和6.9個月(P=0.20)。該試驗結(jié)果表明Tivantinib治療晚期NSCLC有效，延長了患者無疾病進(jìn)展生存期和中位生存期，尤其對非鱗癌、EGFR野生型、KRAS突變陽性的晚期NSCLC患者適用。

一項Ⅲ期臨床試驗采用，Tivantinib聯(lián)合厄洛替尼(n=84)與厄洛替尼單藥治療晚期NSCLC[21]，初步結(jié)果顯示，聯(lián)合組PFS為16.1周，單藥組PFS為9.7，P<0.05；患者的OS有待進(jìn)一步大樣本實驗數(shù)據(jù)。

2. 艾樂替尼(Alectinib)：它是第二代ALK抑制劑，具有高度選擇性，只針對ALK靶點，且抑制作用更強。2014年Lancet Oncology報道了Alectinib的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究結(jié)果，Ⅰ期入組24名患者，將300 mg bid推薦為Ⅱ期的建議劑量；Ⅱ期臨床研究入組46例患者，其中2例獲得完全緩解(complete remission, CR)，41例部分緩解(partial remission, PR)，總有效率(overall response rate, ORR)率達(dá)到93.5%。目前Alectinib更多針對晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行，期待獲得有意義的結(jié)論。

3. 司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)：兩者均為KRAS信號傳導(dǎo)通路下游MEK1/2抑制劑。2012、2013年ASCO會議均報道了關(guān)于Selumetinib的兩項Ⅱ期臨床研究，這兩項研究分別顯示，對于KRAS突變的患者，Selumetinib聯(lián)合多西多賽療效優(yōu)于多西他賽單藥；KRAS突變的患者使用Selumetinib單藥也有一定的療效。

同Selumetinib一樣， Trametinib也尚處于早期臨床研究階段。2013年ASCO報道的兩項Ⅰ期研究顯示，無論對于KRAS野生型或者突變型的患者，Trametinib聯(lián)合培美曲塞或多西他賽均有較好的療效，值得進(jìn)行進(jìn)一步的研究。然而， 2013年ASCO報道的另一項研究卻顯示，在KRAS突變的患者中，Trametinib有一定的作用，但并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，并且安全性不佳。有關(guān)上述MEK1/2抑制劑仍需進(jìn)一步臨床研究，并有待大樣本數(shù)據(jù)資料的支持。

4. 達(dá)拉菲尼(Dabrafenib)： 針對BRAF突變的抑制劑。BRAF是RAS/RAF/MEK /MAPK等通路的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)控細(xì)胞生長、分化和凋亡等。BRAF突變最常見的類型為BRAF V600E突變。一項關(guān)于Dabrafenib在BRAF V600E突變的NSCLC患者中的Ⅱ期研究在2013年ASCO會議被報道，該研究顯示，對于經(jīng)過一次或多次化療后的BRAF V600E突變的NSCLC患者，客觀緩解率可達(dá)40%。

四、針對新型多靶點的靶向藥物

1. 克唑替尼(Crizotinib)：是一種ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑,可特異性靶向抑制ALK激酶,也可抑制c-MET和ROS1等信號通路。Crizotinib作為C-MET、ALK及ROS1的小分子酪氨酸激酶抑制劑可能成為進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的有效治療藥物。目前該藥已獲準(zhǔn)用于局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的治療。在第46屆ASCO會議上，公布了一組克里唑替尼Ⅰ/Ⅱ期臨床實驗結(jié)果[22]。試驗以FISH來檢測具有EML4-ALK融合基因的NSCLC患者，篩選出82位，口服克里唑替尼250 mg bid，實驗結(jié)果48例獲PR或CR，緩解持續(xù)時間約10個月，27例患者SD，8周DCR為88.5%，約70%的患者半年內(nèi)無疾病進(jìn)展。Camidge等[23]進(jìn)行的擴大樣本實驗再次證實了Crizotinib對晚期NSCLC治療的有效性。與此同時，Crizotinib對ROS1突變陽性進(jìn)展期NSCLC具有抗腫瘤活性，通過熒光原位雜交法篩選出ROS1陽性轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，給予Crizotinib 250 mg bid。實驗入組15例患者，12名患者目前仍在治療中，對其中14例患者療效評價，ORR 57.1%，疾病控制率 (DCR) 79%，治療的中位時間為25.7周。目前針對克唑替尼Met抑制機制的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究PROFILE1002正在進(jìn)行，結(jié)果尚在期待中。

Crizotinib的不良反應(yīng)主要為Ⅰ/Ⅱ級，如輕微的視力障礙，一過性的谷草/谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，腹瀉，外周性水腫，惡心嘔吐，堿性磷酸酶升高，中性粒細(xì)胞減少和竇性心動過緩等。

2. 卡博替尼(Cabozantinib)： Cabozantinib是一種多靶點抑制劑，對VEGFR2、MET等靶點有抑制作用[24]。CabozantinibⅠb期臨床試驗顯示其與厄洛替尼聯(lián)合使用具有較好的安全性及耐受性[25]。Cabozantinib Ⅱ期臨床試驗顯示在NSCLC患者中ORR達(dá)到40%,其中13%的患者達(dá)到PR，針對存在EGFR和KRAS突變的NSCLC患者均達(dá)到了PR或SD。由于該研究樣本量太少，不足以得出令人信服的結(jié)論，但仍提示Cabozantinib可能是NSCLC靶向治療領(lǐng)域中一種非常重要的靶向藥物[26]。

五、針對肺癌的新型單克隆抗體

1. 高鐵肌紅蛋白(MetMb)： MetMb是美國Genentech 與Roche 公司聯(lián)合研發(fā)的抗c-MET單克隆抗體。作用機制是阻止HGF與c-MET的結(jié)合及c-MET二聚體化，抑制腫瘤生長。Ⅰ期臨床試驗已顯示出較好的安全性和耐受性。MetMAb的Ⅱ期臨床研究(OAM4558g)入組了133例二、三線晚期NSCLC患者，均等隨機分配入組，試驗組給予MetMAb聯(lián)合厄洛替尼，對照組給予厄洛替尼聯(lián)合安慰劑治療，主要終點為ITT人群的PFS及Met表達(dá)陽性患者的PFS。結(jié)果顯示，在ITT人群中，試驗組和對照組的PFS和OS均沒有明顯的差異。然而，在Met表達(dá)陽性的患者中，MetMAb組患者的PFS和OS較安慰劑組均有顯著的延長(PFS：HR=0.53，P=0.042; OS:HR=0.31，P=0.002)。隨后，在c-Met表達(dá)陽性患者中進(jìn)行的Ⅲ期研究(OAM4971g)卻在今年3月份宣告失敗，MetMAb聯(lián)合厄洛替尼較對照組沒有提高晚期NSCLC患者的生存。有專家認(rèn)為該研究如果在EGFR突變的患者中進(jìn)行，可能會得到陽性的結(jié)果；也有專家質(zhì)疑Met表達(dá)陽性的界定標(biāo)準(zhǔn)。MetMb治療晚期NSCLC還需更多臨床試驗的研究。

2. Rilotumumab： Rilotumumab的Ⅰ期臨床試驗[27]顯示其與抗血管生成藥物聯(lián)用對晚期NSCLC患者具有較好的安全性及耐受性。Jun等[28]研究發(fā)現(xiàn)該單克隆抗體可增強多西紫杉醇在腫瘤細(xì)胞中的抗生長及抗增殖效應(yīng)，目前關(guān)于Rilotumumab 聯(lián)合厄洛替尼應(yīng)用于晚期NSCLC的臨床試驗正在進(jìn)行，結(jié)果尚在期待中。

3. Ficlatuzumab：FiclatuzumabⅠ期及Ⅱ期臨床試驗均顯示較好的臨床應(yīng)用前景，Ⅱ期臨床試驗共入組未經(jīng)EGFR-TKI治療的晚期NSCLC患者188例，未做EGFR突變檢測，其中試驗組接受吉非替尼+Ficlatuzumab 治療，對照組采用安慰劑+吉非替尼。結(jié)果顯示：總體客觀緩解率分別為43%和40%，PFS分別為5.6個月和4.7個月[29]。接受聯(lián)合藥物治療的患者表現(xiàn)出較好的客觀緩解率和較長的無病生存時間，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是亞組分析顯示聯(lián)合給藥對低MET表達(dá)的患者有效率較高，特別是對EGFR存在激活突變及低MET表達(dá)者共存的患者其PFS獲益較大，提示Ficlatuzumab 可能有延長這類人群對EGFR TKI耐藥時間的作用，但由于樣本量太小無法得出可靠的結(jié)論，還需要進(jìn)一步研究。

此外，T細(xì)胞活化在肺癌治療中也顯示出一定的療效，抗CTLA-4抑制劑和抗PD-1抑制劑均表現(xiàn)出了針對淋巴T細(xì)胞的作用，主要是調(diào)動機體淋巴細(xì)胞來抗擊癌細(xì)胞。而抗PD-L1抑制劑則是針對腫瘤細(xì)胞來發(fā)揮作用的。因此，未來發(fā)展策略有可能是把抗PD-1抑制劑與抗PD-L1抑制劑結(jié)合起來，增加敏感性。

隨著分子靶向藥物研究的不斷發(fā)展，基于分子標(biāo)記物的個體化治療已成為NSCLC治療的新方向。分子靶向藥物以其較低的不良反應(yīng)為NSCLC的治療開辟了新途徑，然而，不可否認(rèn)，我們對腫瘤生物學(xué)的認(rèn)識還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因此，掌握靶向藥物分子學(xué)基礎(chǔ)，選擇正確的靶點無疑會成為靶向藥物研究的切入點；而篩選可能的受益人群，為特定的患者選擇合適的藥物以及尋求分子靶向藥物與化療藥物的最優(yōu)化組合，已成為分子靶向抗腫瘤領(lǐng)域的探索熱點。相信隨著分子靶向藥物以及個體化治療的深入發(fā)展，會有越來越多患者從中獲益，同時，也將為抗腫瘤治療開啟一個嶄新的時代。

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(本文編輯：黃紅稷)

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·綜述·

收稿日期：(2014-08-27)

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：中圖法分類號： R734.2，R563 A

通訊作者：郭其森，Email: gwoqs369@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.03.031