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·綜述·

肉毒素用于乳房假體植入術(shù)的研究進(jìn)展

曹成鉉

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院整形外科，上海200032)

Research Progress of Botulinum Toxin in Breast Prosthesis Implantation

CaoChengxuan

DepartmentofPlasticSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032，China

目前，乳房假體植入術(shù)已成為整形外科的常規(guī)術(shù)式，其安全性、療效已得到廣泛認(rèn)可。乳房假體植入術(shù)可用于改善女性軀體形態(tài)，達(dá)到美體效果；此外，也被用于乳癌根治術(shù)后的一期或二期乳房重建，通過恢復(fù)生理結(jié)構(gòu)，減小手術(shù)對患者造成的心理打擊，提高患者的生存質(zhì)量。然而，乳房假體植入術(shù)亦存在多種并發(fā)癥，輕者術(shù)后慢性疼痛、包膜攣縮、假體移位等，嚴(yán)重者則假體破裂、感染。這些并發(fā)癥降低了患者對手術(shù)的滿意度及生活質(zhì)量，亦是對術(shù)者的挑戰(zhàn)。

肉毒素(botulinum toxin，BTX)是肉毒梭狀芽孢桿菌(Clostridium botulinum)產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素。作為SNAP-25蛋白裂解酶，肉毒素選擇性作用于神經(jīng)肌肉接頭，阻止乙酰膽堿釋放[1]；通過化學(xué)性去神經(jīng)，阻斷肌肉收縮。目前已發(fā)現(xiàn)7種免疫血清型不同的BTX，其中A型(BTX-A)和B型(BTX-B)有商品化制劑。BTX自1970年起被用于治療斜視、眼瞼痙攣和局灶性肌力異常后迅速得到關(guān)注，應(yīng)用指征不斷擴(kuò)大，如美國Allergan公司的BTX獲FDA批準(zhǔn)的指征包括斜視/眼瞼痙攣、腦癱相關(guān)性肌張力障礙、膀胱功能障礙、慢性偏頭痛等；用于食管失遲緩[2]、肛裂[3]、遲發(fā)性運(yùn)動障礙[4]等雖未獲FDA批準(zhǔn)，但其安全性、有效性不乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

BTX在乳房假體植入術(shù)中的應(yīng)用是近年來研究的熱點(diǎn)。除通過抑制神經(jīng)終板遞質(zhì)釋放而造成肌肉麻痹外，BTX也可能對痛覺神經(jīng)回路造成影響，Rosales等[5]則認(rèn)為BTX可調(diào)節(jié)肌梭傳入沖動。這種多通路的阻斷作用為研究者應(yīng)對乳房假體植入術(shù)后患者復(fù)雜的心理、生理、形態(tài)變化提供了新思路。目前認(rèn)為，BTX對假體植入術(shù)后疼痛控制、包膜攣縮預(yù)防和乳房形態(tài)維持有益；而BTX對肌皮瓣存活率、肌皮瓣擴(kuò)張速度等的影響可能成為進(jìn)一步研究的方向。本文就這些方面逐一進(jìn)行論述。

1疼痛控制

急慢性疼痛是乳癌根治術(shù)后的常見問題[6]；而單純的乳房假體植入術(shù)后疼痛的發(fā)生率亦達(dá)44%[7]。乳房假體植入術(shù)后疼痛可能與多種因素有關(guān)，如心因性疼痛、淋巴回流障礙、組織牽拉、神經(jīng)痛和肌痙攣痛等，以后兩者的研究較多。神經(jīng)痛常表現(xiàn)為持續(xù)、鈍性、燒灼樣疼痛，可能與術(shù)中神經(jīng)損傷有關(guān)[8]；肌痙攣痛則頗為劇烈，并伴隨肉眼可見的肌肉抽動或假體形態(tài)異常[9-10]。目前，對于假體植入術(shù)后疼痛，常規(guī)的治療手段是口服鎮(zhèn)痛藥，該手段雖效果確切，但有胃腸道刺激等不良反應(yīng)；而有關(guān)其他方法如神經(jīng)阻滯[11]、脈沖電磁場[12]、矯形器[13]、囊袋內(nèi)灌洗[14]等應(yīng)用于假體植入術(shù)后疼痛的報(bào)道較少，存在爭議。

近年來，BTX-A的鎮(zhèn)痛作用受到了廣泛關(guān)注。美國Mayo診所的Winocour等[15]系統(tǒng)回顧了7篇針對胸大肌下假體植入術(shù)圍術(shù)期BTX-A注射效果的研究，均顯示BTX-A對緩解術(shù)后疼痛有效，且其不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)。不過，這些研究的質(zhì)量不高。2013年Lo等[16]發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)未顯示BTX對乳房重建術(shù)后疼痛有益，可能與樣本量較小(23例)有關(guān)。BTX通過阻斷肌肉收縮，使痙攣的胸大肌或肌皮瓣松弛，從而起到鎮(zhèn)痛效果；此外，BTX對感覺神經(jīng)通路也可能存在獨(dú)立作用。Filippi等[17]發(fā)現(xiàn)，局部注射BTX-A可直接抑制Ia類神經(jīng)沖動，從而干擾痛覺環(huán)路；Borg-Stein等[18]則觀察到在痙攣肢體中局部注射BTX，未獲注射肌肉的收縮也受到影響。因此，雖然BTX的鎮(zhèn)痛機(jī)制確切，對多種疼痛的治療效果也有大量臨床證據(jù)支持[1]，但對假體植入術(shù)后疼痛的控制效果仍待進(jìn)一步研究，準(zhǔn)確判斷疼痛原因及預(yù)估持續(xù)時(shí)間可能是在此領(lǐng)域正確應(yīng)用BTX的前提。此外，BTX的效用存在可逆性，其對疼痛的控制既是優(yōu)點(diǎn)也是缺點(diǎn)[9]。

2包膜攣縮

包膜攣縮是假體植入術(shù)后的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致乳房形態(tài)異常、假體硬化和疼痛。目前應(yīng)對包膜攣縮的常規(guī)手段仍是外科介入，而對以扎魯司特為代表藥物的長期療效的報(bào)道[19]較少。有學(xué)者[20]發(fā)現(xiàn)，硅假體包膜的形成涉及巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等炎性/修復(fù)細(xì)胞的群集和多種黏附因子、細(xì)胞外基質(zhì)的過表達(dá)。這與瘢痕的形成機(jī)制有相似之處，都涉及正常組織修復(fù)通路的過度活化。早在2006年，Gassner等[21]已證明局部肌內(nèi)注射BTX-A可促進(jìn)面部傷口恢復(fù)，并使瘢痕淡化。Xiaoxue等[22]發(fā)現(xiàn)，BTX-A能夠改變成纖維細(xì)胞中S100A4、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、 基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)和血小板衍生生長因子A(PDGFA)基因的表達(dá)，提示BTX可能有抑制炎性/增殖反應(yīng)的作用。Lee等[23]得出了相似結(jié)論，并認(rèn)為干擾TGF-β1信號通路和抑制成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化在上述過程中可能起了主導(dǎo)作用。Xiao等[24]在66名接受乳房假體移植術(shù)婦女中進(jìn)行雙乳對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)術(shù)中BTX-A注射側(cè)乳房的Baker分級3、4級者顯著少于對照側(cè)，平均包膜厚度亦較薄。

不應(yīng)忽視的是，假體植入術(shù)后包膜形成只是生理性的異物反應(yīng)，可能對維持假體位置有益，而只有少數(shù)接受手術(shù)者術(shù)后會出現(xiàn)有臨床表現(xiàn)的包膜攣縮，具體原因不明。即使BTX可抑制炎性/增殖反應(yīng)，也不能直接得出BTX可防止假體植入術(shù)后包膜攣縮的結(jié)論。目前針對這一問題的臨床試驗(yàn)仍較少，確切效果有待于進(jìn)一步研究。此外，由于無法準(zhǔn)確預(yù)測哪些接受假體植入術(shù)者術(shù)后會出現(xiàn)包膜攣縮，因此預(yù)防性應(yīng)用BTX帶來的附加費(fèi)用也是影響其推廣的重要問題。

3假體形態(tài)、位置

變形/移位是乳房假體植入術(shù)后的常見問題。Spear等[25]通過回顧40例患者的資料發(fā)現(xiàn)，只有22.5%的患者沒有發(fā)生乳房變形，而15%的患者發(fā)生中-重度變形。術(shù)后乳房變形/移位與胸大肌收縮牽拉、纖維引帶形成、包膜攣縮、假體大小不當(dāng)及術(shù)前乳房基礎(chǔ)狀態(tài)不良、乳癌術(shù)后放療等多種因素有關(guān)，目前尚沒有很好的處理辦法。Figus等[10]發(fā)現(xiàn)，背闊肌肌皮瓣重建伴乳房假體植入術(shù)后患者中有18.3%(13/71)出現(xiàn)了胸大肌收縮、肌皮瓣抽動，而BTX可顯著改善由此帶來的乳房變形。Senior等[26]報(bào)告1例患者乳房假體植入術(shù)后胸大肌胸骨附著點(diǎn)斷裂，造成乳房分隔帶，后接受了斷端連接手術(shù)。為避免早期胸大肌收縮引起重建處再次斷裂，他們使用了肌內(nèi)BTX注射，以確保連接端有足夠的時(shí)間形成瘢痕，從一個(gè)有趣的角度探究了BTX在假體植入術(shù)后并發(fā)癥控制方面的應(yīng)用價(jià)值。此外，與傳統(tǒng)的神經(jīng)切除術(shù)相比，BTX注射可避免永久去神經(jīng)導(dǎo)致的肌皮瓣萎縮[27]，但患者可能需要定期維持性注射。盡管如此，BTX注射創(chuàng)傷小、可門診操作等優(yōu)點(diǎn)是神經(jīng)切除術(shù)不具備的。除了抑制肌肉收縮，BTX也可能通過阻止包膜攣縮來維持假體形態(tài)。盡管目前仍缺乏有力的證據(jù)支持，但BTX在此方面的應(yīng)用為整形外科醫(yī)師提供了新的方向，值得繼續(xù)探究。

4肌皮瓣存活率

肌皮瓣技術(shù)是乳房重建術(shù)不可或缺的組成部分，包括傳統(tǒng)的橫行腹直肌肌皮瓣(transverse rectus abdominis musculocutaneousflap,TRAM)、背闊肌肌皮瓣[28]，和新興的穿支皮瓣(deep inferior epigastric perforator，DIEP)[29]。肌皮瓣技術(shù)的一個(gè)核心問題是如何保障血供，并將缺血/再灌注損傷降到最低。BTX-A可對抗微血管痙攣，被FDA批準(zhǔn)用于Raynaud綜合征的治療。與之相符，F(xiàn)athi等[30]在兔模型中發(fā)現(xiàn)，BTX預(yù)處理可顯著增大微血管吻合處動、靜脈管徑，降低動脈血栓發(fā)生率。Akcal等[31]用鼠模型證明，BTX可被用于肌皮瓣的缺血預(yù)適應(yīng)，并認(rèn)為這種效果可能與促進(jìn)P物質(zhì)和降鈣素原相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)釋放以及選擇性化學(xué)去交感神經(jīng)導(dǎo)致的血管擴(kuò)張有關(guān)。BTX增加皮瓣存活率的效應(yīng)已被多項(xiàng)基礎(chǔ)研究[32-33]證實(shí)，但目前還沒有臨床研究證明這種效應(yīng)在人體相關(guān)手術(shù)特別是皮瓣乳房重建術(shù)中存在。另外，外科技術(shù)的改進(jìn)和圍術(shù)期管理的規(guī)范化使得乳房假體植入術(shù)后皮瓣缺血的發(fā)生率降低，而BTX注射對增加乳房假體植入術(shù)后皮瓣存活率及降低費(fèi)用可能有益。

5肌皮瓣擴(kuò)張

應(yīng)用組織擴(kuò)張物的假體植入術(shù)常伴有局域皮膚、肌肉牽拉感等不適。緩慢的擴(kuò)張過程也讓患者感到焦慮。BTX在肌皮瓣擴(kuò)張中或可發(fā)揮作用，Duan等[34]發(fā)現(xiàn)，BTX可縮小肌皮瓣擴(kuò)張阻力，加快擴(kuò)張速度，增加擴(kuò)張后面積，同時(shí)抑制擴(kuò)張后皮瓣收縮。然而，同一機(jī)構(gòu)的后續(xù)研究[35]表明，BTX會造成皮瓣肌肉萎縮，并減少包膜層膠原含量，使皮瓣更薄，這可能對頭頸部結(jié)構(gòu)重建有益，但對乳房重建是不利的。目前，BTX在皮瓣技術(shù)中的應(yīng)用尚屬探索階段，更無針對乳房重建術(shù)的臨床資料，但將BTX用于皮瓣的缺血保護(hù)和加速皮瓣擴(kuò)張具有理論合理性和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)支持，或許可成為今后研究的方向。

6小結(jié)

硅假體自1962年被Frank Gerow[35]用于臨床以來，歷經(jīng)多次大規(guī)模調(diào)查[36-39]，最終被證明與自身免疫性疾病、癌癥、過敏性疾病等均無關(guān)系。目前乳房假體植入術(shù)已成為整形外科常規(guī)術(shù)式之一，不僅被用于單純隆乳，也是乳癌術(shù)后、乳房先天性發(fā)育不良等乳房再造的重要手段。盡管乳房假體植入術(shù)效果確切且無明顯長期危害，但術(shù)后并發(fā)癥如疼痛、包膜攣縮、假體變形移位等也不少見。BTX注射作為整形外科的常用手段，近年來在乳房假體植入術(shù)后并發(fā)癥的管理中獲得關(guān)注。目前，已有研究表明，BTX可控制假體植入術(shù)后疼痛，抑制假體包膜形成、攣縮，并通過抑制肌肉收縮等機(jī)制維持假體正常形態(tài)和位置；也有研究證明，BTX對降低肌皮瓣缺血/再灌注損傷，抑制吻合血管痙攣、血栓形成，加速皮瓣擴(kuò)張，減輕預(yù)擴(kuò)張皮瓣的慢性收縮等有益，因而提示BTX對使用皮瓣技術(shù)的假體植入術(shù)或可發(fā)揮輔助作用。盡管初期研究顯示了令人欣喜的結(jié)果，特別是利用動物模型的基礎(chǔ)研究證實(shí)了將BTX用于假體植入術(shù)的可行性，但目前仍缺乏設(shè)計(jì)合理、樣本量大、證據(jù)充足的臨床研究。此外，現(xiàn)有研究常涉及術(shù)中預(yù)防性使用BTX，而這種做法帶來的額外費(fèi)用能否影響B(tài)TX的應(yīng)用仍不明確。綜上所述，BTX有控制假體植入術(shù)后并發(fā)癥的潛能，值得進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Wheeler A,Smith HS. Botulinum toxins: mechanisms of action, antinociception and clinical applications[J]. Toxicology, 2013, 306: 124-146.

[2]Pasricha PJ, Ravich WJ, Hendrix TR, et al. Intrasphincteric botulinum Toxin for the treatment of achalasia[J]. N Engl J Med, 1995, 332(12): 774-778.

[3]Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, et al. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure[J]. N Engl J Med, 1999, 341(2): 65-69.

[4]Egan ME, Apud J,Wyatt RJ. Treatment of tardive dyskinesia[J]. Schizophr Bul, 1997, 23(4): 583-609.

[5]Rosales RL, Arimura K, Takenaga S,et al. Extrafusal and intrafusal muscle effects in experimental botulinum toxin-A injection[J]. Muscle Nerve, 1996, 19(4): 488-496.

[6]Chang SH, Mehta V,Langford RM. Acute and chronic pain following breast surgery[J]. Acute Pain, 2009, 11(1): 1-14.

[7]von Sperling ML, Hoimyr H, et al. Persistent pain and sensory changes following cosmetic breast augmentation[J]. Eur J Pain, 2011, 15(3): 328-332.

[8]Ducic I, Zakaria HM, Felder JM, et al. Nerve Injuries in Aesthetic Breast Surgery: Systematic Review and Treatment Options[J]. Aesthet Surg J, 2014, 34(6): 841-856.

[9]Adkinson JM, Miller NF,Murphy RX,etal. Neurectomy for breast reconstruction-related spasms of the pectoralis major muscle[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2014, 67(2): 257-259.

[10]Figus A, Mazzocchi M, Dessy LA, et al. Treatment of muscular contraction deformities with botulinum toxin type A after latissimus dorsi flap and sub-pectoral implant breast reconstruction[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2009, 62(7): 869-875.

[11]Leiman D, Barlow M, Carpin K, et al. Medial and lateral pectoral nerve block with liposomal bupivacaine for the management of postsurgical pain after submuscular breast augmentation[J]. Plast Reconstr Surg Glob Open, 2014, 2(12): e282.

[12]Taylor EM, Hardy KL, Alonso A, et al. Pulsed electromagnetic fields dosing impacts postoperative pain in breast reduction patients[J]. J Surg Res, 2015, 193(1): 504-510.

[13]Ried K, Armstrong S, Sali A,et al. Orthosis reduces breast pain and mechanical forces through natural and augmented breast tissue in women lying prone[J]. Chiropr Man Therap, 2014, 22(1): 2.

[14]McCarthy CM, Pusic AL,Hidalgo DA. Efficacy of pocket irrigation with bupivacaine and ketorolac in breast augmentation: a randomized controlled trial[J]. Ann Plast Surg, 2009, 62(1): 15-17.

[15]Winocour S, Murad MH, Bidgoli-Moghaddam M, et al. A systematic review of the use of Botulinum toxin type A with subpectoral breast implants[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2014, 67(1): 34-41.

[16]Lo KK,Aycock JK. A Blinded Randomized Controlled Trial to Evaluate the Use of Botulinum Toxin for Pain Control in Breast Reconstruction With Tissue Expanders[J]. Ann Plast Surg, 2015, 74(3):281-283.

[17]Filippi GM, Errico P, Santarelli R, et al. Botulinum A toxin effects on rat jaw muscle spindles[J]. Acta Otolaryngol, 1993, 113(3): 400-404.

[18]Borg-Stein J, Pine ZM, Miller JR,et al. Botulinum toxin for the treatment of spasticity in multiple sclerosis. New observations[J]. Am J Phys Med Rehabil, 1993, 72(6): 364-368.

[19]Mazzocchi M, Dessy LA, Alfano C,et al. Effects of zafirlukast on capsular contracture: long-term results[J]. Int J Immunopathol Pharmacol, 2012, 25(4): 935-944.

[20]Wolfram D, Rainer C, Niederegger H, et al. Cellular and molecular composition of fibrous capsules formed around silicone breast implants with special focus on local immune reactions[J]. J Autoimmun, 2004, 23(1): 81-91.

[21]Gassner HG, Brissett AE, Otley CC, et al. Botulinum toxin to improve facial wound healing: A prospective, blinded, placebo-controlled study[J]. Mayo Clin Proc, 2006, 81(8): 1023-1028.

[22]Xiaoxue W, Xi C,Zhibo X. Effects of botulinum toxin type A on expression of genes in keloid fibroblasts[J]. Aesthet Surg J, 2014, 34(1): 154-159.

[23]Lee SD, Yi MH, Kim DW, Lee Y, et al. The effect of botulinum neurotoxin type A on capsule formation around silicone implants: the in vivo and in vitro study[J]. Int Wound J, 2014, doi: 10.1111.

[24]Xiao Z. Effect of botulinum toxin type A on the capsule around a subpectoral implant for breast augmentation[J]. Aesthetic Plast Surg, 2009, 33(5): 782-783.

[25]Spear SL, Schwartz J, Dayan JH,et al. Outcome assessment of breast distortion following submuscular breast augmentation[J]. Aesthetic Plast Surg, 2009, 33(1): 44-48.

[26]Senior MA,Fourie LR. Botox and the management of pectoral spasm after subpectoral implant insertion[J]. Plast Reconstr Surg, 2000, 106(1): 224-225.

[27]Lee JW,Chang TW. Extended latissimus dorsi musculocutaneous flap for breast reconstruction: experience in Oriental patients[J]. Br J Plast Surg, 1999, 52(5): 365-372.

[28]Kroll SS,Baldwin B. A comparison of outcomes using three different methods of breast reconstruction[J]. Plast Reconstr Surg, 1992, 90(3): 455-462.

[29]Gill PS, Hunt JP, Guerra AB, et al. A 10-year retrospective review of 758 DIEP flaps for breast reconstruction[J]. Plast Reconstr Surg, 2004, 113(4): 1153-1160.

[30]Fathi M, Fathi H, Mazloumi M, et al. Preventive effect of botulinum toxin A in microanastomotic thrombosis: a rabbit model[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2010, 63(10): e720-724.

[31]Akcal A, Sevim KZ, Yesilada A,et al. Comparison of perivascular and intramuscular applied botulinum toxin a pretreatment on muscle flap ischemia-reperfusion injury and chemical delay[J]. J Craniofac Surg, 2013, 24(1): 278-283.

[32]Kucuker I, Tuncer S, Sencan A, et al. The effect of surgical and chemical denervation on ischaemia/reperfusion injury of skeletal muscle[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2012, 65(2): 240-248.

[33]Kim YS, Roh TS, Lee WJ, et al. The effect of botulinum toxin A on skin flap survival in rats[J]. Wound Repair Regen, 2009, 17(3): 411-417.

[34]Duan CW, Bao SW, Xu G,et al. Effect of the botulinum toxin type A on myocutaneous flap expansion in minipigs model[J]. Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi, 2011, 27(1): 31-35.

[35]Berry MG,Davies DM. Breast augmentation: Part I--A review of the silicone prosthesis[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2010, 63(11): 1761-1768.

[36]Sanchez-Guerrero J, Colditz GA, Karlson EW, Hunter DJ, et al. Silicone breast implants and the risk of connective-tissue diseases and symptoms[J]. N Engl J Med, 1995, 332(25): 1666-1670.

[37]Brinton LA, Malone KE, Coates RJ, et al. Breast enlargement and reduction: results from a breast cancer case-control study[J]. Plast Reconstr Surg, 1996, 97(2): 269-275.

[38]Tugwell P, Wells G, Peterson J, et al. Do silicone breast implants cause rheumatologic disorders? A systematic review for a court-appointed national science panel[J]. Arthritis Rheum, 2001, 44(11): 2477-2484.

[39]Janowsky EC, Kupper LL,Hulka BS. Meta-analyses of the relation between silicone breast implants and the risk of connective-tissue diseases[J]. N Engl J Med, 2000, 342(11): 781-790.

中圖分類號R625.2

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