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Keap1-Nrf2-ARE信號通路在多器官疾病中的研究進(jìn)展

劉沖彭御冰王忠

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院泌尿外科，上海200011)

Research Progress of Keap1-Nrf2-ARE Signaling Pathway in Multi-Organ Disease

LIUChongPENGYu-bingWANGZhong

DepartmentofUrology,ShanghaiNinthPeople’sHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200011,China

Nrf2作為細(xì)胞抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子，能夠激活內(nèi)源性抗氧化應(yīng)答。在生理狀態(tài)下，Nrf2分子與胞漿中的Keap1蛋白分子結(jié)合而處于非活性狀態(tài)，通過泛素化-蛋白酶體途徑進(jìn)行降解，無法進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性。當(dāng)機體受到親電試劑刺激或處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時，Nrf2與Keap1解偶聯(lián)，Nrf2磷酸化后轉(zhuǎn)移入核并與抗氧化反應(yīng)原件(antioxidant response element,ARE)上的相應(yīng)位點結(jié)合，由此啟動ARE調(diào)控的下游Ⅱ相解毒酶以及抗氧化蛋白基因的表達(dá)，從而提高細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的能力。在Nrf2介導(dǎo)的抗氧化應(yīng)激反應(yīng)不足以抵抗外源性的氧化應(yīng)激的情況下，細(xì)胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)被破壞，組織細(xì)胞出現(xiàn)肥大、凋亡以及纖維化，繼而組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。Nrf2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及腎臟、肺臟等疾病的發(fā)生及防治中起著關(guān)鍵的作用，是治療機體多器官疾病的潛在靶點。現(xiàn)就Keap1-Nrf2-ARE信號通路及其在相關(guān)疾病中的作用作一綜述。

1Keap1-Nrf2-ARE信號通路

Nrf2是在1994年由Moi等[1]發(fā)現(xiàn)的，它能夠結(jié)合β-珠蛋白基因啟動子上的NF-E2/AP-1重復(fù)序列，是CNC轉(zhuǎn)錄因子家族成員中活力最強的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。Nrf2的分子量為66 kD，含有亮氨酸拉鏈(basic leucine zipper, bZIP)結(jié)構(gòu)。Nrf2含有6個高度保守的Neh結(jié)構(gòu)域, Neh1區(qū)含有一個bZIP結(jié)構(gòu)域，bZIP與核內(nèi)sMaf蛋白形成異二聚體，使Nrf2識別并結(jié)合ARE上的相關(guān)序列，從而啟動目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄；Neh2區(qū)介導(dǎo)與胞漿蛋白Keap1的結(jié)合；Neh3區(qū)位于Nrf2羧基末端，作為反式激活結(jié)構(gòu)域參與激活下游基因的轉(zhuǎn)錄；Neh4和Neh5區(qū)共同結(jié)合另一種轉(zhuǎn)錄共激活因子CREB結(jié)合蛋白(cyclic AMP-response elememb protein binding protein，CBP)參與Nrf2轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控；Neh6區(qū)含有一個降解決定子，參與Nrf2的降解。

目前認(rèn)為，Nrf2活性與Keap1的負(fù)性調(diào)控有關(guān)。Keap1是Kelch家族多區(qū)域阻遏蛋白，包含5個結(jié)構(gòu)域，即N末端區(qū)域、BTB結(jié)構(gòu)域、IVR結(jié)構(gòu)域、DGR結(jié)構(gòu)域、C末端區(qū)域。BTB結(jié)構(gòu)域與自身蛋白異二聚體的形成有關(guān)。IVR結(jié)構(gòu)域是整個蛋白的功能調(diào)節(jié)區(qū)，富含半胱氨酸殘基，在氧化應(yīng)激的刺激下構(gòu)象發(fā)生改變，使Keap1與Nrf2解離。DGR結(jié)構(gòu)域含有6個雙甘氨酸重復(fù)序列，是Keap1與Nrf2結(jié)合的位點。在生理狀態(tài)下，Nrf2分子與胞漿中的Keap1蛋白分子相偶聯(lián)而處于非活性狀態(tài)，繼而通過泛素化-蛋白酶體途徑進(jìn)行降解，無法進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性。當(dāng)機體受到親電子物質(zhì)刺激或機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時，Keap1中的半胱氨酸殘基被修飾，使E3泛素連接酶構(gòu)象改變，Nrf2與Keap1發(fā)生解偶聯(lián)；Nrf2轉(zhuǎn)移入核，與核內(nèi)sMaf蛋白形成異二聚體，識別并結(jié)合ARE上的相關(guān)序列，啟動ARE調(diào)控的下游Ⅱ相解毒酶以及抗氧化蛋白基因的表達(dá)，從而提高細(xì)胞抗氧化應(yīng)激的能力。

2中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

2.1中樞神經(jīng)退行性疾病帕金森病(parkinson disease, PD)是一種運動障礙性疾病，其特征為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性丟失和以α-突觸核蛋白為主要成分的Lewy小體沉積。研究[2]表明， PD患者腦內(nèi)的脂質(zhì)過氧化，ROS分子的表達(dá)量明顯升高，提示氧化應(yīng)激損傷在PD發(fā)病過程中起著重要的作用。Ramsey等[3]對5例PD患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2在黑質(zhì)神經(jīng)元的細(xì)胞核中高表達(dá),這可能是抵抗機體氧化應(yīng)激的代償性反應(yīng)。對小鼠PD模型的研究[4]顯示，相比野生型小鼠，Nrf2-/-小鼠神經(jīng)元更易發(fā)生變性凋亡及炎性反應(yīng)。Williamson等[5]發(fā)現(xiàn)，通過siRNA抑制Keap1的活性進(jìn)而激活Nrf2-ARE信號通路，能夠減輕氧化應(yīng)激水平以及1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。應(yīng)用Nrf2激活劑也能夠抑制MPTP誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷[6]。以上說明，Nrf2可以作為治療PD的潛在靶點，通過激活Keap1-Nrf2-ARE通路，抵抗氧化應(yīng)激的損傷，發(fā)揮對神經(jīng)的保護(hù)作用。

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是最常見的進(jìn)展性神經(jīng)變性疾病，以海馬區(qū)及大腦皮質(zhì)區(qū)的突觸變性、神經(jīng)元缺失、神經(jīng)元纖維纏結(jié)及老年斑為特征表現(xiàn)。目前有關(guān)AD中Keap1-Nrf2-ARE通路的研究多集中于Nrf2激活劑能否緩解β淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性以及其是否對神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用[7-8]。在神經(jīng)細(xì)胞的體外實驗研究[9]中發(fā)現(xiàn)，給予Nrf2激活劑tBHQ能夠顯著提高細(xì)胞的活性。在AD小鼠模型中的研究[10]發(fā)現(xiàn)，Nrf2-/-小鼠細(xì)胞內(nèi)Aβ(1-42)及Aβ(1-40)水平顯著升高。這些研究表明，Nrf2在治療AD中有一定的價值。

肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是以選擇性的上下運動神經(jīng)元受損為特征的慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾?。患s90%的ALS患者是散發(fā)性的，家族性ALS占10%左右[11]。ALS的發(fā)病機制可能包括Cu/Zn超氧化物岐化酶(SOD)突變、氧化應(yīng)激、線粒體功能不良、細(xì)胞骨架異常、蛋白聚集、谷氨酸興奮性毒性及遺傳因素等，而氧化應(yīng)激在神經(jīng)元變性中起著重要的作用[12]。在ALS小鼠動物模型中的研究[13]發(fā)現(xiàn)，給予Nrf2激活劑能夠明顯減弱DNA氧化應(yīng)激損害以及運動神經(jīng)元炎性反應(yīng)，使白介素-1β及一氧化氮合酶的表達(dá)量降低，對神經(jīng)元有一定的保護(hù)作用。Vargas等[14]的研究也表明，Nrf2在神經(jīng)元細(xì)胞中的過表達(dá)能夠有效延遲ALS發(fā)生。以上研究結(jié)果說明，通過激活內(nèi)源性Nrf2-ARE抗氧化應(yīng)激通路，能夠?qū)ι窠?jīng)元起到保護(hù)作用。

2.2中樞神經(jīng)損傷性疾病

Yan等[15]在大鼠腦部創(chuàng)傷性模型中的研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷組大鼠腦組織細(xì)胞核中Nrf2及其調(diào)節(jié)的下游基因產(chǎn)物HO-1等表達(dá)量較對照組明顯升高，說明腦損傷后Nrf2-ARE信號通路的激活是對腦損傷的一種內(nèi)源性代償反應(yīng)。Jin等[16]發(fā)現(xiàn)，Nrf2-/-型創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)小鼠的神經(jīng)功能缺失、腦水腫及神經(jīng)元凋亡都較野生型TBI小鼠嚴(yán)重，表明Nrf2在TBI中起著抗氧化應(yīng)激的神經(jīng)保護(hù)作用。腦缺血損傷的病理過程極為復(fù)雜，越來越多的研究證明，氧化應(yīng)激在腦缺血病理變化中起著重要的作用。在動物腦缺血模型中的研究發(fā)現(xiàn)，給予Nrf2激活劑芍藥醇治療后，小鼠腦組織中的Nrf2、HO-1、SOD水平明顯升高，腦水腫、神經(jīng)元變性得到顯著改善，血腦屏障通透性恢復(fù)至接近正常水平[17]。然而，給予Nrf2基因缺陷大鼠口服黃酮醇治療卻并不能縮小梗死面積，也不能改善神經(jīng)功能[18]。以上說明，Nrf2-ARE通路通過清除腦缺血產(chǎn)生的活性氧而在神經(jīng)功能保護(hù)方面起著關(guān)鍵作用。

3心血管系統(tǒng)性疾病與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

研究[19-20]表明，氧化應(yīng)激在心肌肥厚和重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用，Nrf2及其下游靶基因在抑制氧化應(yīng)激、維持心血管氧化還原穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。在高血壓引起心室重構(gòu)的研究[21]中發(fā)現(xiàn)，通過激活Nrf2及其下游基因的表達(dá)而抑制體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)，能夠顯著地緩解心肌重構(gòu)的進(jìn)展。在主動脈狹窄的動物模型中研究[22]發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，Nrf2-/-小鼠心肌中的4-羥基壬烯醛(4-Hydroxy-2-Nonenal，4-HNE)等氧化應(yīng)激分子水平明顯升高，心肌明顯肥厚，心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡更為顯著。動物體內(nèi)[23]和體外[24]的研究結(jié)果均顯示，給予Nrf2激活劑能夠明顯降低氧化應(yīng)激水平和心肌細(xì)胞的凋亡。以上表明，Nrf2在維持心肌結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。在糖尿病心肌病的研究[25]中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)反應(yīng)減弱，氧化應(yīng)激水平升高，過多活性氧的產(chǎn)生導(dǎo)致了糖尿病心肌病等并發(fā)癥的發(fā)生。因此，激活內(nèi)源性抗氧化應(yīng)激信號通路成為糖尿病心肌病的治療策略，而Nrf2及其下游基因能夠通過抗氧化特性阻止病變的發(fā)展[26]。

研究[27]發(fā)現(xiàn)，在離體培養(yǎng)的主動脈血管平滑肌細(xì)胞中，Nrf2激活劑能夠通過Nrf2-ARE通路抑制H2O2刺激引起的氧化應(yīng)激。在糖尿病導(dǎo)致主動脈病變的動物實驗研究[28]中發(fā)現(xiàn)，給予萊菔硫烷(sulforaphane)治療的糖尿病小鼠的主動脈的厚度增長速度、結(jié)構(gòu)紊亂程度、纖維化、炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡都較未治療組明顯緩解，Nrf2及其調(diào)控的下游分子SOD-1的表達(dá)明顯增加，提示萊菔硫烷通過激活Nrf2-ARE通路而緩解糖尿病小鼠動脈病理變化的進(jìn)展。上述有關(guān)心血管系統(tǒng)疾病及其并發(fā)癥的研究顯示，給予Nrf2激活劑后能通過激活內(nèi)源性Nrf2-ARE抗氧化通路而抵抗組織細(xì)胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)，有利于緩解疾病的病理進(jìn)展。

4肝臟疾病與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

研究[29]表明，氧化應(yīng)激在肝臟疾病的病理機制中起著重要作用。在體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞中，HBV病毒能夠誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)[30]。另一項研究[31]表明，HBV病毒能夠通過激活Nrf2-ARE通路，使Nrf2下游的抗氧化基因大量表達(dá)，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的細(xì)胞保護(hù)作用。在非酒精性脂肪性肝炎的小鼠動物模型中，姜黃素治療能使小鼠肝臟損傷的程度明顯緩解，其機制可能是姜黃素通過激活Nrf2而使其下游抗氧化酶表達(dá)量升高，繼而抑制氧化應(yīng)激[32]。在小鼠肝纖維化動物模型中，甘草次酸通過上調(diào)Nrf2的表達(dá)，繼而使Nrf2下游的抗氧化酶基因表達(dá)增加，發(fā)揮保護(hù)作用，而在Nrf2-/-小鼠中肝臟的纖維化及炎性反應(yīng)程度卻進(jìn)一步加重，說明Nrf2在改善肝臟纖維化方面起著一定的作用[33]。在肝臟缺血再灌注損傷的實驗研究[34]中發(fā)現(xiàn)，相比野生型小鼠，Nrf2-/-小鼠在15d-PGJ2治療后，肝損傷的程度并不能得到緩解，但該藥物可以通過激活Nrf2-ARE通路而有效降低肝臟缺血再灌注損傷的程度。以上研究表明，氧化應(yīng)激廣泛存在于多種肝臟疾病中，激活抗氧化系統(tǒng)能夠?qū)Ω渭?xì)胞起到保護(hù)作用。

5腎臟疾病與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

研究[35]表明，Nrf2-ARE抗氧化應(yīng)激信號通路在腎臟纖維化、腎損傷、腎缺血再灌注損傷以及藥物性腎損傷等多種情況下都對腎臟有保護(hù)作用。在小鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型的研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用齊墩果酸Nrf2激活劑治療可顯著減弱膠原纖維沉積及炎性細(xì)胞浸潤，使細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少、抗氧化蛋白分子表達(dá)量升高，提示Nrf2激活劑能夠緩解輸尿管梗阻導(dǎo)致的腎纖維化的進(jìn)展。在臨床中，腎毒性是一種常見的藥物所致并發(fā)癥。在黏菌素誘導(dǎo)的腎毒性的動物模型中的研究[36]表明，番茄紅素通過激活Nrf2信號通路可顯著改善黏菌素引起的腎臟毒性。急性腎損傷是敗血癥引起的最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，在通過盲腸結(jié)扎及穿刺建立的小鼠敗血癥模型中，應(yīng)用芒果苷能上調(diào)Nrf2的表達(dá)并抑制炎性反應(yīng)，從而使近端小管細(xì)胞的凋亡減少，顯著改善了腎臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能[37]。臨床中腎缺血再灌注損傷主要見于腎臟移植術(shù)、腎部分切除術(shù)、血管手術(shù)及休克。在SD大鼠的腎缺血再灌注模型中，給予N-乙酰半胱氨酸治療的大鼠的腎組織中抗氧化應(yīng)激分子Nrf2、HO-1表達(dá)升高，氧化應(yīng)激分子表達(dá)量降低，腎小管上皮細(xì)胞凋亡數(shù)量減少，血尿素氮降至接近正常水平；這說明Nrf2-ARE信號通路的活化對腎缺血再灌注損傷有保護(hù)作用[38]。

6肺臟疾病與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

在急性肺損傷動物模型中的研究[39]顯示，Nrf2基因缺陷小鼠的肺組織損傷及炎性反應(yīng)明顯重于野生型小鼠。在脂多糖誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠急性肺損傷模型的研究[40]中，給予Nrf2激活劑后，通過激活Nrf2-ARE信號系統(tǒng)能夠有效緩解肺損傷程度。Maestrelli等[41]研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺泡巨噬細(xì)胞中HO-1的表達(dá)降低，而一氧化氮合酶表達(dá)升高，這些可能與COPD的發(fā)病有關(guān)。另一項研究[42]顯示，COPD患者的氧化應(yīng)激程度與Nrf2蛋白表達(dá)水平相關(guān)。在煙霧誘導(dǎo)的小鼠肺氣腫模型中，Nrf2基因缺陷小鼠的肺組織中氧化應(yīng)激分子8-異前列腺素(8-isoprostane)升高，內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡數(shù)目增加，說明Nrf2可通過調(diào)節(jié)氧化/抗氧化系統(tǒng)的平衡來延緩肺氣腫的發(fā)生[43]。有關(guān)肺纖維化的研究[44]發(fā)現(xiàn)，Nrf2-/-小鼠的肺纖維化程度較野生型明顯加重，說明Nrf2在抗纖維化方面也起一定的保護(hù)作用。上述研究表明，激活Nrf2-ARE抗氧化系統(tǒng)對緩解肺組織的損傷、炎性反應(yīng)、纖維化等方面均有一定作用。

7腫瘤與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

最近的研究表明，Nrf2對腫瘤具有雙重作用，即在正常組織中Nrf2能夠抑制腫瘤的形成；而在腫瘤組織中Nrf2卻促進(jìn)腫瘤組織生長，促進(jìn)腫瘤耐藥性的產(chǎn)生。比如，有研究[45]發(fā)現(xiàn)，Nrf2-/-小鼠在致癌劑誘導(dǎo)下發(fā)生膀胱腫瘤的易感性比野生型明顯增加，給予野生型小鼠Nrf2激活劑奧替普拉能夠顯著降低致癌劑誘導(dǎo)的膀胱腫瘤的發(fā)病率，而奧替普拉對Nrf2-/-小鼠沒有效果，說明在正常組織中的Nrf2具有一定的抗癌作用。Duong等[46]在對胰腺癌進(jìn)行的體內(nèi)及體外研究中發(fā)現(xiàn)，Nrf2抑制劑PIK-75能夠降低Nrf2及其下游抗氧化酶的表達(dá)；PIK-75聯(lián)合吉西他濱可使胰腺癌細(xì)胞的凋亡增加、活力降低，對胰腺癌有明顯的治療效果。另有研究[47]發(fā)現(xiàn)，在肺癌中存在Keap1突變，使得其對Nrf2的抑制解除，Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核并活化，最終促進(jìn)了肺癌細(xì)胞的生長。一項對肺癌細(xì)胞的體外研究[48]顯示，Nrf2表達(dá)的升高與腫瘤細(xì)胞的多重耐藥性有關(guān)。以上研究說明，Nrf2在某些腫瘤組織中高表達(dá)，從而減弱腫瘤組織的氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤的生長；而通過抑制Nrf2能提高抗腫瘤藥物的治療效果。

8其他疾病與Keap1-Nrf2-ARE信號通路

有研究[49]表明，在由尿毒癥導(dǎo)致的腸炎中，腸道上皮連接結(jié)構(gòu)的破壞和炎性反應(yīng)的發(fā)生與Nrf2的表達(dá)下降有關(guān)，給予Nrf2激活劑dh404治療，患者的癥狀明顯緩解。在有關(guān)白癜風(fēng)的研究[50]中發(fā)現(xiàn)，口服銀杏葉提取物可通過激活Nrf2-ARE信號途徑有效限制白癜風(fēng)皮損的蔓延。此外，還有研究[51]發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障的發(fā)生與Nrf2的表達(dá)降低有關(guān)。

9展望

目前，大量的研究表明Keap1-Nrf2-ARE信號通路在不同的組織器官中發(fā)揮著重要作用，這為通過給予外源性試劑激活或抑制Nrf2而治療疾病提供了依據(jù)。同時，Nrf2在不同組織中表達(dá)的非特異性為其他相關(guān)疾病的研究提供了方向，有助于進(jìn)一步了解Nrf2在其他組織器官中的作用和意義。

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通訊作者王忠，E-mail: zhongwang2000@sina.com

基本項目：上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)重點學(xué)科項目(編號：PWZxq2014-11)

·綜述·