·綜述·

急性心肌梗死并發(fā)高危室性心律失常早期識(shí)別的研究進(jìn)展

禹子清樊冰

Progress of Early Recognition of Acute Myocardial Infarction with High Risk Ventricular ArrhythmiaYUZiqingFANBing

DepartmentofCardiology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

急性心肌梗死(AMI)是指心肌的急性、持續(xù)性缺血、缺氧所引起的心肌壞死，可出現(xiàn)心律失常、休克或心力衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)危及患者生命。當(dāng)前，國內(nèi)外AMI發(fā)病率均呈明顯上升趨勢，而且治療后發(fā)生再梗死或多次梗死患者增多，因此對(duì)本病的及時(shí)診斷、治療以及并發(fā)癥的防治應(yīng)予以高度重視。高危心律失常是指：某些心律失常能夠引起血流動(dòng)力學(xué)的明顯變化，若不及時(shí)處理會(huì)急劇惡化；或是在原有嚴(yán)重器質(zhì)性心臟疾病的基礎(chǔ)上發(fā)生的心律失常，使得原有的心臟疾病明顯加重、惡化，使病情處于非常不穩(wěn)定的狀態(tài)。高危心律失常進(jìn)一步惡化可發(fā)展為心室顫動(dòng)，甚至引起猝死[1-2]。室性心律失常是急性心肌梗死常見的并發(fā)癥[3]。在急性心肌梗死幸存的人群中，50%以上仍死于致命的高危室性心律失常。目前對(duì)室性心律失常已建立相關(guān)的診治策略[4]，隨著急性心肌梗死綜合治療水平的不斷提高，室性心律失常的發(fā)生、組成、與冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)的關(guān)系及對(duì)患者預(yù)后的影響也將有變化[5]。因此急性心肌梗死后高危心律失常的早期識(shí)別對(duì)于挽救患者生命，降低病死率有著重要的意義。

1心率震蕩與急性心肌梗死后室性心律失常

心率震蕩(heart rate turbulence, HRT)是近年來發(fā)現(xiàn)的用來描述惡性心臟事件的心電學(xué)指標(biāo)，反映單個(gè)室性期前收縮后竇性節(jié)律周期的變化[6]。室性期前收縮可觸發(fā)典型的竇性心律的早期加速過程和其后的減速過程，即期前收縮后早期RR間期縮短，后期RR間期延長。HRT主要由震蕩初始和震蕩斜率表示，其中震蕩初始表示室性期前收縮后早期竇性心律的加速階段(通常持續(xù)不超過2～4個(gè)竇性周期)，震蕩斜率反映心律的后期減速階段[7]。有研究表明，冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)越多，震蕩初始值越高，震蕩斜率值越低；震蕩初始值與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及惡性心律失常的發(fā)生率正相關(guān)，震蕩斜率值與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及惡性心律失常的發(fā)生率負(fù)相關(guān)。對(duì)HRT參數(shù)的計(jì)算可先計(jì)算每一個(gè)室性期前收縮的震蕩初始值與震蕩斜率值，然后再平均化，求出其均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差[8]。也可先通過平均RR間期，最后求震蕩初始值與震蕩斜率值的方法，而后者對(duì)AMI的病死率具有更好的預(yù)測值[7]，HRT的震蕩初始值與震蕩斜率值這兩個(gè)參數(shù)值發(fā)生異常對(duì)心肌梗死并發(fā)惡性室性心律失?？赡苡蓄A(yù)測價(jià)值。來自ATRAMI的研究表明，HRT是心臟驟停的預(yù)測指標(biāo)[9]。目前對(duì)HRT的發(fā)生機(jī)制尚不明了，而壓力反射作用被認(rèn)為是其最重要的發(fā)生機(jī)制。HRT現(xiàn)象的消失意味著患者自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)存在著異常，迷走神經(jīng)功能失常更易致HRT現(xiàn)象消失。冠狀動(dòng)脈急性閉塞后，機(jī)械與化學(xué)因子的刺激均可誘發(fā)自主神經(jīng)興奮。交感神經(jīng)興奮可使浦肯野纖維除極斜率增加而增強(qiáng)自律性，或因心室不應(yīng)期縮短而出現(xiàn)不應(yīng)期離散，或使缺血區(qū)沖動(dòng)傳導(dǎo)改變，為形成折返激動(dòng)提供條件，而易于產(chǎn)生折返性心律失常[7]。由于HRT分析方法簡單、廉價(jià)和方便，通過24 h動(dòng)態(tài)心電圖即可分析，適合基層醫(yī)院應(yīng)用，特別是對(duì)于心肌梗死并發(fā)室性心律失常有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。須指出的是，心房顫動(dòng)和撲動(dòng)、竇房和房室傳導(dǎo)阻滯和置入起搏器患者不能分析HRT，這也限制了其在臨床的應(yīng)用范圍。除HRT外，尚有關(guān)于心率變異(HRV)與心肌梗死后室性心律失常的研究，這些研究得出了與文獻(xiàn)[7]相似的結(jié)果，并將HRV指標(biāo)與其他心肌梗死預(yù)后因素進(jìn)行比較，確定了HRV減低是心肌梗死預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)，其預(yù)測價(jià)值優(yōu)于臨床常使用的心室晚電位、左室射血分?jǐn)?shù)、室性期前收縮頻率、心肌梗死(MI)早期并發(fā)癥及Killip分級(jí)等指標(biāo)[10]。因此具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2QT離散度與急性心肌梗死患者室性心律失常

QT離散度(QT dispersion, QTd)指心電圖標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)中QT最大值(QTmax)與QT最小值(QTmin)之間的差值，它主要用于反映心室復(fù)極的離散情況，即判斷心室復(fù)極均一性的指標(biāo)[11]，從而預(yù)測發(fā)生室性心律失常的可能性。QTd 可用于冠心病、心功能不全、心肌肥厚、長QT間期綜合征及抗心律失常藥物作用的監(jiān)測，在預(yù)測室性心律失常的發(fā)生、估計(jì)患者的預(yù)后等方面具有較重要意義。與心室晚電位反映心室除極的離散性相對(duì)應(yīng)，QT離散度被用于反映心室復(fù)極的離散性，量化心室肌復(fù)極的不同步性與不穩(wěn)定性,從而預(yù)測發(fā)生室性心律失常的可能性。有研究表明，人體表同步12導(dǎo)聯(lián)心電圖QT離散度與直接從心外膜記錄的心室動(dòng)作電位恢復(fù)時(shí)間離散度密切關(guān)聯(lián)[12]。正常人生理性心室復(fù)極不一致所造成的QTd很小，而在病理狀態(tài)下，QTd 則明顯增大[13]。無論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或是人體心內(nèi)膜或心外膜標(biāo)測均表明心肌細(xì)胞(或細(xì)胞組)之間復(fù)極時(shí)間差異的增加有助于心律失常的產(chǎn)生。有研究運(yùn)用電生理誘發(fā)的方法提出QTd可用于預(yù)測心肌梗死后室性心動(dòng)過速的發(fā)生，QTd增大反映各部分心肌復(fù)極不均勻，極易產(chǎn)生折返激動(dòng)，導(dǎo)致室速、室顫的發(fā)生。急性心肌梗死導(dǎo)致壞死心肌組織除極延遲或未能除極而形成邊界環(huán)路，以及出現(xiàn)頻繁的心肌后除極等因素可干擾心肌電活動(dòng)的均一性，造成異常復(fù)極而出現(xiàn)心室顫動(dòng)[14]。而心肌再灌注治療可降低心臟的電活動(dòng)不均一性，使心臟各部位復(fù)極過程趨向一致，使得心臟電活動(dòng)得到改善，有助于減少心內(nèi)折返環(huán)的形成，降低持續(xù)性室性心動(dòng)過速的發(fā)生率[15]。在急性期出現(xiàn)VT和VF的急性心肌梗死患者與不出現(xiàn)室性心律失常的患者相比，體表心電圖T波峰末間期(TpTe)明顯延長，但QT和QTd則無明顯差異[16]。TpTe可能預(yù)示著QTd無明顯異常的心肌梗死急性期惡性心律失常的發(fā)生。

3TNF-α與急性心肌梗死患者室性心律失常

急性心肌梗死存在嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，有多種細(xì)胞因子參與，其中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種重要的炎性因子，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)[17]，它可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和介導(dǎo)心肌梗死后心室重塑, 嚴(yán)重影響心臟正常的結(jié)構(gòu)和功能[18]。Amadou等[19]發(fā)現(xiàn)TNF-α可通過磷脂酶A2(PLA2)/花生四烯酸(AA)途徑調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，從而影響心肌收縮功能。Hatada等[20]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能夠通過PKA途徑抑制延遲整流鉀電流。有研究表明，急性心肌梗死后室性心律失常的發(fā)生與炎性因子TNF-α、IL-6、IL-10的表達(dá)水平相關(guān)[21]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，TNF-α短時(shí)間內(nèi)能夠引起胞內(nèi)鈣的大量增加。細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷(鈣超載)時(shí)可產(chǎn)生和觸發(fā)活動(dòng)。鈣超負(fù)荷時(shí)細(xì)胞發(fā)生短暫除極化，觸發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子(鈣觸發(fā)鈣途徑)。釋放的鈣離子激活細(xì)胞膜鈣通道或經(jīng)鈉鈣交換機(jī)制使細(xì)胞膜暫時(shí)除極化，在細(xì)胞受到快速刺激時(shí)，延遲后除極電位可達(dá)到閾電位而引起觸發(fā)活動(dòng)性心律失常，這提示TNF-α短時(shí)間內(nèi)能夠引起細(xì)胞內(nèi)鈣的大量增加, 這一作用可能與其致室性心律失常有關(guān)[22]。離子通道是心律失常發(fā)生的基礎(chǔ)，TNF-α可能通過影響離子通道電流產(chǎn)生致心律失常的作用。實(shí)驗(yàn)表明，重組人腫瘤壞死因子受體融合蛋白(rhTNFR: Fc) 作為TNF-α的拮抗劑，能明顯降低大鼠AMI后室性心律失常的發(fā)生[23]。在急性心肌梗死發(fā)生的最初24 h內(nèi)，心肌組織中有大量TNF-α表達(dá)[24]，即使在AMI之后的第20周，心肌組織仍有大量TNF-α表達(dá)[25]。但是心肌梗死后血漿中不同細(xì)胞因子的表達(dá)并不一致，目前的研究主要提示顯著升高的TNFα與室性心律失常發(fā)生高度相關(guān)[26]。研究[27]顯示，TNF-α轉(zhuǎn)基因動(dòng)物容易出現(xiàn)心電圖QRS波增寬并發(fā)生折返性室性心律失常。國內(nèi)有學(xué)者研究[23]發(fā)現(xiàn)，rhTNFR:Fc可以明顯減少由程序刺激誘發(fā)的室性心動(dòng)過速(VT)。上述各項(xiàng)研究表明急性心肌梗死患者早期血液中可以檢測到TNF-α，并且伴隨TNF-α含量的升高，室性心律失常的發(fā)生率也明顯增高。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)又提示TNF-α轉(zhuǎn)基因大鼠的室性心律失常的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，而使用TNF-α抑制劑rhTNFR: Fc后，可以使得與TNF-α高表達(dá)相關(guān)的室性心律失常發(fā)生率顯著減少?，F(xiàn)有基礎(chǔ)和臨床研究提示，TNF-α具有誘導(dǎo)快速性室性心律失常的作用，急性心肌梗死最初的24 h內(nèi)心肌組織TNF-α表達(dá)增加,大量TNF-α表達(dá)與急性心肌梗死并發(fā)高危室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)。缺血心肌表達(dá)的TNF-α在AMI室性心律失常的發(fā)生中起重要作用，TNF-α的這種作用可以被其拮抗劑腫瘤壞死基因融合蛋白所阻斷。這些研究提示早期檢測血液中TNF-α水平可能成為預(yù)測和識(shí)別AMI后發(fā)生高危室性心律失常的新方法，TNF-α的特異性拮抗劑腫瘤壞死基因融合蛋白可以對(duì)抗TNF-α在AMI后炎性反應(yīng)中的作用，減少炎性因子表達(dá)，可能成為早期預(yù)防和治療AMI室性心律失常的新手段。基于炎性介質(zhì)TNF-α等可能導(dǎo)致AMI后高危室性心律失常的基礎(chǔ)和臨床研究，因此建立早期對(duì)于炎性因子(主要是TNF-α)的測定，判斷AMI后心肌梗死發(fā)生室性心律失常的可能性大小，采取對(duì)抗炎性因子等措施治療室性心律失?？赡軐?duì)心肌梗死后并發(fā)高危室性心律失常的患者有重要的臨床意義。

4心臟自主神經(jīng)重構(gòu)與急性心肌梗死患者室性心律失常

心肌梗死后室性心律失常多發(fā)于生理性交感神經(jīng)張力升高的早晨，而使用β受體阻滯劑可顯著減少心肌梗死后患者心臟性猝死的發(fā)生率[28]，說明β受體阻滯劑可能有改善交感神經(jīng)重構(gòu)的作用，從而減少致命性心律失常和猝死的發(fā)生。心肌梗死后局部心肌的去神經(jīng)支配以及隨后發(fā)生的交感神經(jīng)再生使得心臟自主神經(jīng)發(fā)生不均一重構(gòu)，從而有助于室性心律失常發(fā)生的神經(jīng)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的形成[29]。研究[30]證實(shí)，交感神經(jīng)張力增加可誘發(fā)室性心律失常，有室性心律失常病史患者的心臟交感神經(jīng)密度顯著高于無室性心律失常者。這可能是因?yàn)樾募」Ｋ篮笮呐K交感神經(jīng)過度再生使得交感活性升高，因而易化了室性心律失常的發(fā)生。也有研究[31]發(fā)現(xiàn)，心梗后室性心律失常誘發(fā)率增加與交感神經(jīng)再生程度相一致，這表明室性心律失常的發(fā)生部分受到交感神經(jīng)重構(gòu)的影響，這可能是由于梗死邊緣區(qū)交感神經(jīng)過度再生導(dǎo)致心臟局部區(qū)域神經(jīng)遞質(zhì)濃度不同，從而增加了心臟電活動(dòng)的不穩(wěn)定性。因此，針對(duì)自主神經(jīng)失衡的多種治療手段對(duì)于心肌梗死后患者均具有潛在的預(yù)防室性心律失常及心臟性猝死的作用[32]。自主神經(jīng)對(duì)于心肌梗死患者心律失常的影響還與時(shí)間早晚有關(guān)，心梗早期發(fā)生的室性心律失?？赡芘c交感神經(jīng)失支配有關(guān)，而心梗慢性期發(fā)生的室性心律失常則與交感神經(jīng)過度支配和分布異常有關(guān)。心肌梗死后期同時(shí)存在電重構(gòu)和神經(jīng)重構(gòu)，兩者對(duì)室性心律失常和猝死的發(fā)生起著至關(guān)重要的作用。以往的研究多集中在電重構(gòu)上，隨著研究的深入,國內(nèi)外學(xué)者逐漸把注意力轉(zhuǎn)移到神經(jīng)重構(gòu)，這一領(lǐng)域有著廣闊的研究空間。研究神經(jīng)重構(gòu)的臨床意義重大，如能在心梗早期就采取積極的手段預(yù)防交感神經(jīng)的過度再生，使其趨合理的再生狀態(tài)，就可能有利于防止室性心律失常和猝死的發(fā)生[33]。心肌梗死后心臟自主神經(jīng)重構(gòu)與炎性介質(zhì)表達(dá)水平增高有關(guān)[29, 34]，臨床常用的降脂藥物辛伐他汀可顯著降低炎性因子的表達(dá)，且與其降血脂作用無關(guān)[35]。有報(bào)道[31]認(rèn)為，辛伐他汀可以減少心肌梗死大鼠交感神經(jīng)重構(gòu)和室性心律失常,表明辛伐他汀改善交感神經(jīng)重構(gòu)和預(yù)防心肌梗死后室性心律失常的機(jī)制可能與炎性因子減少有關(guān)，提示他汀類藥物用于抗心律失常治療的潛在應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)也表明炎性反應(yīng)可以通過影響自主神經(jīng)重構(gòu)而對(duì)室性心律失常的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生作用。因此，根據(jù)心肌梗死患者的炎性介質(zhì)表達(dá)水平，在疾病早期制定合理的優(yōu)化抗感染治療方案，對(duì)抗由于交感神經(jīng)重構(gòu)所易化的室性心律失常的發(fā)生，可能降低心肌梗死后患者心臟性猝死的發(fā)生率。

5血糖水平與急性心肌梗死患者室性心律失常

急性心肌梗死后合并惡性室性心律失常較為常見，除了對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)心律失常者積極治療之外，對(duì)發(fā)生惡性室性心律失常的高?；颊哌M(jìn)行早期篩選和危險(xiǎn)分層亦非常重要[16,36-37]。研究[38]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的周圍神經(jīng)病變尤其是某些自主神經(jīng)發(fā)生改變后，其心臟電活動(dòng)可能不穩(wěn)定，心室復(fù)極出現(xiàn)異常。也有研究發(fā)現(xiàn)，急診室血糖水平升高可以預(yù)測青年首次急性心肌梗死患者的室性心律失常發(fā)生情況，因此血糖高低可以作為心梗后室性心律失常有價(jià)值的預(yù)測指標(biāo)[39]。然而此項(xiàng)研究并未對(duì)有或無糖尿病史的急性心肌梗死患者分別進(jìn)行詳細(xì)描述。國內(nèi)研究[37]發(fā)現(xiàn)，不論年齡分布如何，非糖尿病急性心肌梗死患者血糖≥11.10 mmol/L的情況下是住院期間惡性室性心律失常發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著空腹血糖升高，心梗后惡性室性心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，因此空腹血糖升高可作為急性心肌梗死患者發(fā)生惡性室性心律失常的預(yù)測因素之一。

目前，臨床多根據(jù)患者年齡、性別、吸煙史、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心肌梗死病史、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、血鉀、低血鉀例數(shù)、血尿素氮、血肌酐、血糖、入院心功能Killip分級(jí)、心電圖校正的T波峰末間期、心率變異性、直接PCI術(shù)開通梗死相關(guān)血管例數(shù)及恢復(fù)期超聲結(jié)果等指標(biāo)對(duì)急性心肌梗死患者惡性室性心律失常的發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析[40]，而尋找能夠更加準(zhǔn)確預(yù)測急性心肌梗死后惡性室性心律失常發(fā)生的無創(chuàng)性指標(biāo)，并借此早期積極干預(yù)，這是心血管研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

6其他血清學(xué)標(biāo)志物與急性心肌梗死患者室性心律失常

兒茶酚抑素是由21個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的帶正電荷并具有疏水性的短肽，由其前體嗜鉻粒蛋白A經(jīng)蛋白水解酶剪切后形成，它與兒茶酚胺、乙酰膽堿、鈣離子等共同儲(chǔ)存在腎上腺嗜鉻細(xì)胞的分泌囊泡中[41-42]。兒茶酚抑素可以抑制腎上腺嗜鉻細(xì)胞釋放兒茶酚胺，同時(shí)還可以拮抗交感神經(jīng)的興奮[43]。兒茶酚抑素具有血管擴(kuò)張作用、降低動(dòng)脈血壓[44]、抑制心肌梗死后心室重塑[45]等作用，因而具有潛在的心血管保護(hù)作用。有報(bào)道[46]認(rèn)為血漿兒茶酚抑素是急性ST段抬高型心梗患者住院期間發(fā)生急性左心功能不全的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。還有研究[47]發(fā)現(xiàn)，兒茶酚抑素對(duì)急性心肌梗死后住院期間患者發(fā)生惡性室性心律失常事件具有獨(dú)立預(yù)測作用。

多不飽和脂肪酸是細(xì)胞膜的重要組成成分，其缺失或異常將導(dǎo)致細(xì)胞功能發(fā)生紊亂[48]。實(shí)驗(yàn)研究[49]顯示，多不飽和脂肪酸含量變化可以作為急性心肌梗死后發(fā)生惡性心律失常的預(yù)測指標(biāo)。多不飽和脂肪酸含量變化可能與血管張力、血流動(dòng)力學(xué)、炎性反應(yīng)[50]等因素有關(guān)。然而人體內(nèi)多不飽和脂肪酸的含量受多種因素的影響，同時(shí)對(duì)于多不飽和脂肪酸預(yù)測心律失常事件的的臨床研究仍尚少，所以多不飽和脂肪酸對(duì)于急性心肌梗死后惡性心律失常事件的預(yù)測作用仍有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，急性心肌梗死后發(fā)生的高危心律失常事件嚴(yán)重影響患者預(yù)后，因此建立早期識(shí)別方法對(duì)其防治有重要意義。本文總結(jié)了急性心肌梗死后室性心律失常的早期診斷方法，從心電圖表現(xiàn)、心室重塑、生化指標(biāo)、血清標(biāo)志物等方面闡述了相關(guān)研究的進(jìn)展。未來該領(lǐng)域的研究仍將繼續(xù)，以幫助臨床醫(yī)師早期識(shí)別高危心律失常，一些新的體表心電圖相關(guān)參數(shù)和新的血清學(xué)標(biāo)志物將是未來研究的熱點(diǎn)。

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中圖分類號(hào)(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海200032)R542.2+2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

通訊作者樊冰，E-mail：fanbingzs@126.com

基金項(xiàng)目：上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)課題(編號(hào)：12411952202)