綜 述

慢性心力衰竭患者胰島素抵抗的相關(guān)研究進(jìn)展

心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和（或）射血功能受損，心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要，以肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征。其主要表現(xiàn)有呼吸困難、體力活動受限和體液潴留[1]。慢性心力衰竭（CHF）是一組以慢性炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂為特征的臨床綜合征，是眾多心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因，故CHF的機(jī)制已成為研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，盡管給予CHF患者規(guī)范化治療可以改善其長期預(yù)后，但仍不能完全阻止CHF的進(jìn)行性發(fā)展。近年來，國內(nèi)外的研究顯示，CHF患者普遍存在胰島素抵抗（IR），而IR又可以加速CHF的進(jìn)程[2]。CHF和IR之間的惡性循環(huán)會不斷導(dǎo)致CHF惡化和IR加重。因此，阻斷CHF和IR之間的相互作用有望成為CHF的治療靶點(diǎn)。本文就近年來CHF患者IR的發(fā)生機(jī)制及兩者關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一簡要綜述。

1 胰島素抵抗

1.1 胰島素與胰島素受體 胰島素（INS）是由胰島B細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。INS是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，同時可促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)的合成。它是一種特殊的激素，不能直接發(fā)揮作用，必須和細(xì)胞上的INS受體緊密結(jié)合。

胰島素受體（insulin receptor）是一個四聚體，由2個α亞基和2個β亞基通過二硫鍵連接。兩個α亞基位于細(xì)胞質(zhì)膜的外側(cè)，其上有INS的結(jié)合位點(diǎn)；兩個β亞基是跨膜蛋白，起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，是一種特殊的蛋白，主要分布在肝臟、肌肉、脂肪、心肌等組織的細(xì)胞膜上，它對INS特別敏感，而且識別性極強(qiáng)。當(dāng)INS與INS受體接觸時，B鏈C端穩(wěn)定性降低，B轉(zhuǎn)角伸展，暴露的INS核與INS受體結(jié)合成INS-受體復(fù)合物后，才能產(chǎn)生生理效應(yīng)[3,4]。INS與INS受體二聚體A亞基結(jié)合后，導(dǎo)致受體自身磷酸化，并導(dǎo)致受體細(xì)胞內(nèi)C端空間構(gòu)象的變化，激活I(lǐng)NS受體底物等下游分子，最終引起生理效應(yīng)。

1.2 IR的機(jī)制 INS降低血糖的主要生理機(jī)制包括抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生、刺激內(nèi)臟組織如肝和胃腸道等對葡萄糖的攝取，以及促進(jìn)外周組織如骨骼肌、脂肪等對葡萄糖的利用。IR是指INS作用的靶器官如肝臟、肌肉和脂肪組織等，對INS作用的敏感度降低，即正常劑量的INS所產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)低于正常水平的一種狀態(tài)。其本質(zhì)是INS分泌不足和（或）INS敏感度降低。

目前IR最熱點(diǎn)的研究主要集中在其分子水平的研究上，也就是受體水平的IR。INS受體是一種特殊的蛋白，主要分布在肝臟、肌肉、脂肪、心肌等組織的細(xì)胞膜上，它對INS特別敏感，而且識別性極強(qiáng)。INS底物受體1（IRS-1）基因位于染色體2q36-37，具有高度的保守性，它是INS信息傳遞的重要介質(zhì)。INS與INS受體結(jié)合后，首先使受體自身的酪氨酸被磷酸化，之后其底物蛋白IRS-1借其SH-2與INSR分子中含磷酸化Tyr的序列結(jié)合，在受體蛋白酪氨酸激酶（PTK）的作用下被磷酸化，由此啟動磷酸化的級聯(lián)反應(yīng)并導(dǎo)致信號進(jìn)一步轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]。IRS-1是廣泛存在于INS敏感組織中的接頭蛋白。IRS-1基因突變，可使IRS-1酪氨酸磷酸化減弱，而絲氨酸磷酸化增強(qiáng)，產(chǎn)生IR[6]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體可在以下幾種情況下發(fā)生IR：①INS與受體結(jié)合前，主要表現(xiàn)INS基因突變、內(nèi)源性或外源性INS抗體的形成、INS拮抗激素過多等；②受體本身的問題，主要表現(xiàn)在受體數(shù)目降低、INS受體基因突變等；③受體后缺陷，主要表現(xiàn)在INS底物受體 1（IRS-1）基因突變、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Glut）的異常及細(xì)胞內(nèi)葡萄糖磷酸化障礙等[7]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生IR時，其機(jī)體組成的各個器官及組織（肝臟、肌肉組織、脂肪組織、心肌細(xì)胞等）也可表現(xiàn)出IR[8]。因此，IR可使心肌病和心力衰竭的發(fā)病率增高[9]。

目前國內(nèi)外評價IR的方法有很多種，有高INS正葡萄糖鉗夾技術(shù)、擴(kuò)展葡萄糖鉗夾技術(shù)、空腹INS技術(shù)及穩(wěn)態(tài)模型評估IR指數(shù)（HOMA-IR）、INS敏感性指數(shù)（IAI）、McAuley指數(shù)（Mffm/I）、葡萄糖耐量試驗(yàn)中血糖曲線下面積（AUCG）/胰島素曲線下面積（AUCI）、Gutt胰島素敏感性指數(shù)等公式及實(shí)驗(yàn)方法。目前高INS正常血糖鉗夾技術(shù)是評估IR的金標(biāo)準(zhǔn)。該法由De Fronzo等[10]于1979年創(chuàng)立，它可以在INS-葡萄糖代謝平衡狀態(tài)下精確測定組織對INS的敏感性。方法是:①建立靜脈輸液通道及采血通道。②鉗夾實(shí)驗(yàn)：測定受試者基礎(chǔ)血糖值，設(shè)為鉗夾目標(biāo)。鉗夾實(shí)驗(yàn)開始，前10分鐘內(nèi)給予受試者1個INS負(fù)荷劑量，快速升高血漿INS水平以抑制體內(nèi)肝糖輸出和內(nèi)源性INS的分泌。然后以某一固定速率持續(xù)輸注，獲得一個穩(wěn)定的高濃度血漿INS水平。在此期間，每隔5分鐘測定一次血糖值，根據(jù)De Fronzo經(jīng)驗(yàn)公式調(diào)節(jié)葡萄糖輸注率，維持血糖于目標(biāo)水平，血糖趨于穩(wěn)定狀態(tài)時即鉗夾形成。具體操作如下：通過輸注INS使其血漿濃度接近100 mIU/L時，補(bǔ)充外源葡萄糖以維持正常血糖至4.48～5.04 mmol/L，若輸注葡萄糖不到150 mg·m-2·min-1則為 IR。

2 慢性心力衰竭與IR的關(guān)系

2.1 慢性心力衰竭引起IR Swan等[11]研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者存在IR，表現(xiàn)為血糖水平正常而空腹和糖負(fù)荷后高INS血癥。Paolisso等[12]在應(yīng)用血糖高胰島素鉗夾技術(shù)評價心衰患者INS敏感度的研究中發(fā)現(xiàn)，各種誘因的CHF患者均存在全身的IR，表現(xiàn)為CHF患者組在基礎(chǔ)狀態(tài)下與對照組有相似的血糖水平，但I(xiàn)NS明顯升高，在糖負(fù)荷后血糖與INS均顯著高于對照組。近年來，越來越多的研究表明，CHF可引起IR。CHF引起IR的機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為主要是：①腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活，使小動脈收縮，減少骨骼肌血流灌注，促使糖異生，INS過度分泌，形成IR[13,14]。②交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)的激活。CHF患者普遍存在交感神經(jīng)興奮，交感神經(jīng)興奮使兒茶酚胺分泌增加，在受體水平拮抗INS作用，使血糖利用減少，脂肪分解增加，游離脂肪酸水平增高，引起INS介導(dǎo)的糖利用障礙[15]。③細(xì)胞因子及神經(jīng)內(nèi)分泌激素的變化等。心衰時細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）可誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（SOCS）蛋白、抑制脂聯(lián)素等的表達(dá)，參與IR的發(fā)生[16,17]。此外，炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Leptin大量釋放刺激INS分泌，導(dǎo)致血INS水平升高。TNF-α可降低脂肪細(xì)胞4型葡萄糖運(yùn)載體GLUT4的mRNA與GLUT1蛋白，影響INS介導(dǎo)的糖攝取[18]，同時使組織脂肪分解增強(qiáng)導(dǎo)致血游離脂肪酸升高，干擾周圍組織對葡萄糖的攝取和利用[19]。④有學(xué)者還認(rèn)為，CHF時由于肝臟淤血、肝功能受損，嚴(yán)重者可以出現(xiàn)心源性肝硬化，因而極大減弱了INS在肝臟的滅活能力而發(fā)生高INS血癥，可以誘導(dǎo)INS受體的降解，從而在受體水平引起IR[20]。因此，CHF可明顯加重IR的發(fā)生發(fā)展。

2.2 IR加重心力衰竭 IR是機(jī)體組織對INS的敏感度下降及INS促進(jìn)靶器官葡萄糖攝取和利用的作用減低而導(dǎo)致的一系列病理生理改變。IR時心肌對糖攝取減少，脂肪酸攝取增加，導(dǎo)致心肌的脂毒性增加，同時游離脂肪酸水平增高，引起INS介導(dǎo)的糖利用障礙，可加重IR[21]。INS參與調(diào)控心肌細(xì)胞對葡萄糖和脂肪酸的攝取和利用，當(dāng)CHF患者機(jī)體處于IR狀態(tài)時，葡萄糖作為心肌能量底物被轉(zhuǎn)運(yùn)和利用均受到限制，IR所引起的代謝異常將導(dǎo)致心肌能量供不應(yīng)求，因此IR可以加重CHF的發(fā)生與發(fā)展。此外，機(jī)體長期高INS血癥時，還會通過以下途徑改變機(jī)體發(fā)生病理生理的變化：①高濃度INS激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[22]；② 高INS血癥可與內(nèi)皮細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,，激活酪氨酸激酶，刺激內(nèi)皮素mRNA的轉(zhuǎn)錄、合成和分泌內(nèi)皮素（ET-1）[23]；③促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）的產(chǎn)生[24]；④高INS引起內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素（PGI-1）和C型利尿肽（CNP）的釋放減少[25,26]。總之，高INS血癥通過上述途徑使得總外周阻力增加，加重心臟后負(fù)荷，可使水、鈉重吸收增加而加重前負(fù)荷。

近年來也有研究證實(shí)，當(dāng)機(jī)體處于IR時，心肌也會表現(xiàn)出明顯的心肌IR[27]。主要表現(xiàn)為CHF患者的心肌對脂肪酸的攝取增加而對葡萄糖的攝取減少。CHF伴隨左心室肥大、室壁增厚、左心室重量指數(shù)增加、心肌細(xì)胞凋亡，可發(fā)生舒張性心肌病[28]。細(xì)胞外纖維化及運(yùn)動功能異常都會影響心臟的舒張和收縮功能[29]。心功能障礙致使心血管系統(tǒng)、外周及肝臟發(fā)生IR。鈣離子通道受損、底物代謝方式改變、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及心肌與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用失調(diào)等都是加重心臟損傷的因素，最終導(dǎo)致鈣離子調(diào)控障礙，心臟收縮功能下降，能量利用效率降低，心肌細(xì)胞凋亡，心臟纖維化形成[30,31]。IR可通過代謝和非代謝因素加速CHF的進(jìn)展。近來有研究表明，CHF患者存在IR時，增強(qiáng)其胰島素的敏感度、改善IR狀態(tài)或合理使用增加胰島素敏感度的藥物，將有助于CHF的治療[32,33]。

3 控制心衰患者的IR

3.1 生活方式干預(yù) CHF患者的IR常表現(xiàn)為潛在的可逆性代謝紊亂，特別是心功能不全早期。生活方式干預(yù)，如減少碳水化合物攝取、少飲酒、多運(yùn)動，可改善全身及組織局部的IR。這些措施可以控制IR過程中INS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的多條通路，包括抑制TRIB3表達(dá)來克服TRIB3介導(dǎo)的IR[34]。

3.2 IR干預(yù) 動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，二甲雙胍治療糖耐量受損，除了改善肝源性及外周IR，還可以逆轉(zhuǎn)心室功能障礙[35,36]。IR的心肌細(xì)胞中，二甲雙胍促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子 1（GLUT－1）及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子 4（GLUT－4）向胞漿轉(zhuǎn)移，促進(jìn)葡萄糖以AMPK方式攝取，通過減少Ca2＋內(nèi)流來防止靜息狀態(tài)下高糖誘發(fā)的機(jī)體異常。二甲雙胍增加脂肪酸氧化，又作用于糖代謝和AMPK活化過程，使糖代謝維持穩(wěn)態(tài)[37,38]。

4 小結(jié)與展望

IR與CHF關(guān)系密切，與導(dǎo)致CHF的主要因素息息相關(guān)。臨床上，兩者常共存，但I(xiàn)R的出現(xiàn)會加劇CHF的進(jìn)程[39]。心血管系統(tǒng)的IR同樣受到系統(tǒng)性IR的調(diào)節(jié)。IR的各個信號傳導(dǎo)系統(tǒng)主要在IRS-1環(huán)節(jié)匯合。除了糖毒性和脂毒性，神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、細(xì)胞因子紊亂及氧化應(yīng)激等也是心臟局部IR和心功能受損的主要因素[40，41]。作用于RAAS和SNS系統(tǒng)的藥物可以明顯改善臨床結(jié)局。而IR發(fā)生時，代謝通路、GLP－1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、線粒體功能、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等也存在潛在紊亂，作用于這些方面的藥物也可能起作用。因此，要更好地治療CHF及IR，從抵抗機(jī)制上尋找新的治療方法，前景廣闊。

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The progress on the research of insulin resistance in patients with chronic heart failure

曾召平 王煜 戴海龍 胡陽 賴紀(jì)英 龍瓊?cè)A 鄧潔

慢性心力衰竭； 胰島素抵抗； 細(xì)胞凋亡

Chronic heart failure； Insulin resistance； Cell apoptosis

云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：2013FZ239）

650051 云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科

鄧潔，E-mail：123909830@qq.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．02．004

R541.6

A

1672-5301（2015）02-0110－04

2014-12-03）