綜 述

微小核糖核酸調(diào)控脂質(zhì)代謝的相關(guān)研究進展

微小核糖核酸（microRNA）作為一類內(nèi)源性、進化上高保守、由20～22個核苷酸構(gòu)成的單鏈非編碼RNA[1]，廣泛分布于真核生物中，人類身體上已有超過2500個microRNA被確認[2]。人類基因組中有20%～30%的基因受microRNA調(diào)控，一個microRNA可調(diào)控多個靶標，一個基因可被多個microRNA共同調(diào)控[3,4]。

MicroRNA來源于細胞核，首先經(jīng)RNA聚合酶Ⅱ（polⅡ）轉(zhuǎn)錄生成較長的 pri-microRNA，再經(jīng)Drosha（RNaseⅢ酶家族）/DGCR8復(fù)合體加工成pre-microRNA[5,6]。Pre-microRNA通過轉(zhuǎn)運蛋白exportin 5從核內(nèi)轉(zhuǎn)移到胞漿，再由Dicer（RNaseⅢ酶家族）或Ago2（Ago蛋白家族）加工為microRNA雙鏈[7]。雙鏈microRNA解鏈后，其中一條成為成熟的microRNA，并整合形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RNA-induced silencing complex，RISC），再通過與靶mRNA的3′末端非編碼區(qū)（3′UTR）特異性結(jié)合，破壞靶mRNA穩(wěn)定性甚至使其降解，抑制靶mRNA翻譯蛋白質(zhì)，對基因進行轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控[1,8]。

MicroRNA已被證實在疾病的生理病理過程中具有多種功能，而某些microRNA在脂肪代謝過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[9,10]，特別是具有肝臟特異性的microRNA-122和microRNA-33，后者定位在固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）的編碼基因SREBF上，更是受到了廣泛的關(guān)注和研究。本文針對相關(guān)microRNA對體內(nèi)脂質(zhì)平衡的影響，特別是對相關(guān)脂蛋白代謝的調(diào)節(jié)展開討論。

1 MicroRNA-122對脂質(zhì)代謝的調(diào)控

MicroRNA-122是肝臟中表達最多的microRNA（在每個肝細胞中有大于50 000個拷貝量，占肝臟microRNA表達總量的70%），其源于hcr基因轉(zhuǎn)錄本，也是第一個被發(fā)現(xiàn)影響脂質(zhì)代謝的microRNA[11]。非酒精脂肪肝患者，無論血清或肝臟的microRNA-122水平都出現(xiàn)了上調(diào)[12]。

小鼠體內(nèi)的microRNA-122被反義寡核苷酸（ASO）或 microRNA 拮抗劑（antagoMicroRNA）阻斷后，血漿膽固醇水平明顯下降[13,14]。Krützfeldt等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠血漿膽固醇水平下降40%，而非酯化的游離脂肪酸、甘油三酯、膽汁酸、葡萄糖水平卻未見顯著變化。Esau等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，被反義抑制microRNA-122的小鼠膽固醇下降了30%，LDL-C及HDL-C也有所下降，甘油三酯水平更是下降了40%。小鼠肝臟脂肪酸氧化增加，同時肝臟脂肪酸、膽固醇合成減少，高脂飲食引起的肝脂肪變性也受到阻礙。MicroRNA-122對脂質(zhì)代謝的調(diào)控，可能通過內(nèi)源性膽固醇限速酶3-羥基-3-甲基戊二?；?CoA還原酶（HMGCR）表達減少來減少胞內(nèi)膽固醇的合成。Norman等[15]研究也證實，抑制microRNA-122能減少HMGCR的表達，提示microRNA-122與HMGCR可能存在結(jié)合位點。被反義抑制microRNA-122的小鼠，包括催化脂肪酸合成代謝第一步反應(yīng)的限速酶——乙酰輔酶A羧化酶（ACC）在內(nèi)的脂肪酸氧化基因表達下調(diào)[14]。被反義抑制microRNA-122的小鼠，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的活躍性增加，而AMPK是細胞內(nèi)主要的能量調(diào)節(jié)因子，通過磷酸化激活下游靶標，減少ATP利用（包括抑制脂肪和膽固醇的合成），增加ATP生成（包括促進脂肪酸氧化）。事實上，HMGCR和ACC均為AMPK的靶分子[14,16]。但是，antago MicroRNA對microRNA-122在膽固醇生物合成上的影響并不是直接的，而且microRNA-122的表達受其他 microRNA如 mi-370水平的調(diào)控[17]，microRNA-122影響血漿膽固醇水平的直接靶標尚未完全明確。

研究指出，用鎖核酸酸改性寡核苷酸（LNA-antiMicroRNA）抑制非洲綠猴microRNA-122后，其血漿膽固醇水平亦下降了30%，LDL下降顯著，且不伴隨明顯肝毒性[18]。最近研究發(fā)現(xiàn)，肝臟特異性剔除和種系基因剔除microRNA-122的小鼠總的血脂水平均下降了 30%，包括 TC、TG、HDL-C和LDL-C[19,20]，且膽固醇生物合成的相關(guān)基因也受到了明顯抑制，其中包括HMGCR。不僅如此，小鼠的微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（MTTP）的表達下調(diào)。MTTP存在于細胞微粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，是肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）合成和分泌所必需的脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白，其下調(diào)不僅對肝臟聚集VLDL十分必要，也可使血漿TG明顯下降[18,21]。事實上，目前microRNA-122導(dǎo)致的MTTP被抑制的機制也不明確。

近期研究提示，補充更具抗氧化和自由基清除能力的原花青素（GSPE），可通過抑制microRNA-122和microRNA-33來降低小鼠餐后血脂水平[22]。在有望成為治療脂代謝相關(guān)疾病新靶點的同時，另外的兩個不同分組中，被microRNA-122 ASO處理后的小鼠的肝脂肪變性受到了抑制，而缺乏microRNA-122的小鼠肝脂肪變性卻增加了[19]。在缺乏microRNA-122的小鼠中觀察到了大量的脂質(zhì)積聚[20]。也就是說，缺乏microRNA-122小鼠的脂肪生產(chǎn)相關(guān)的基因表達與microRNA-122 ASO處理的小鼠不同，不同程度的microRNA-122被抑制會導(dǎo)致肝臟不同側(cè)面的基因表達。因此，利用microRNA-122治療血脂異常需要進一步更詳細的研究來評估。

2 MicroRNA-33對脂質(zhì)代謝的調(diào)控

定位于固醇結(jié)合原件調(diào)節(jié)蛋白（SREBP）內(nèi)含子的microRNA-33能夠調(diào)控膽固醇穩(wěn)態(tài)[23-27]。MicroRNA-33家族中有兩種microRNA，分別是microRNA-33a和microRNA-33b，他們高度同源，有相同的種子序列，僅有兩個核苷酸的區(qū)別。在人類身體內(nèi)，microRNA-33a和microRNA-33b分別被編碼在SREBF2和SREBF1上[24]。只有在大型哺乳動物中才發(fā)現(xiàn)有microRNA-33b表達，而對于嚙齒動物并不存在，只有microRNA-33a定位在SREBP2內(nèi)含子上。

SREBF1編碼SREBP1a和SREBP1c主要調(diào)節(jié)脂肪生成的靶基因，如ACC1、脂肪酸合酶（FASN）和硬脂酰輔酶 A去飽和酶 1（SCD）[27,28]。SREBP1受肝臟X核受體（LXR）調(diào)控。LXR是一種氧化型固醇激活的核受體，是膽固醇代謝的感受器，能刺激SREBF1表達，從而上調(diào) ACC和 FASN[29,30]。SREBF2編碼SREBP2主要調(diào)控膽固醇調(diào)節(jié)相關(guān)的靶基因，如HMGCR和低密度脂蛋白受體[27,28]。MicroRNA-33與其宿主基因共同轉(zhuǎn)錄并調(diào)控脂質(zhì)代謝，兩者的表達呈正相關(guān)[24,25]。

幾組獨立的實驗通過反義核苷酸技術(shù)或培育剔除microRNA-33的小鼠發(fā)現(xiàn)，microRNA-33在ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體（ABC）A1上存在高保守的結(jié)合位點[23-26]。ABCA1是一種整合膜蛋白，轉(zhuǎn)運細胞內(nèi)游離膽固醇外流到細胞膜表面的載脂蛋白A-Ⅰ（apoA-Ⅰ）并且形成前HDL，從而清除組織內(nèi)過量的膽固醇[31]。因此，ABCA1是一個HDL生物合成和膽固醇逆向轉(zhuǎn)運（RCT）的關(guān)鍵微粒。在膽固醇水平升高時，ABCA1、ABCG1也能受LXR誘導(dǎo)而表達增加[28,32]。LNA-antiMicroRNA或抗microRNA-33慢病毒處理后的小鼠，ABCA1在肝臟上表達增加，ABCA1和 ABCG1在巨噬細胞上表達增加[23-25]。ABCG1也是microRNA-33在嚙齒動物上的一個靶標，它是一種二聚體蛋白質(zhì)，主要表達于巨噬細胞上，促進胞內(nèi)膽固醇外流至HDL或其他脂蛋白，但不外流至apoaA-Ⅰ，在介導(dǎo)膽固醇外流和HDL生成中與ABCA1具有協(xié)同作用[33]。更重要的是，拮抗microRNA-33的小鼠的血漿HDL水平上升了35%～50%，而其他脂蛋白水平卻無明顯變化[23-25]。MicroRNA-33剔除的小鼠血漿HDL水平上升了25%，肝臟ABCA1的表達也有顯著的提高[26]。拮抗microRNA-33不僅通過上調(diào)ABCA1來提高HDL水平，同時還通過上調(diào)ABCB11和ATB8B1刺激膽汁分泌[33,34]。

MicroRNA-33也調(diào)控脂肪酸氧化代謝，可靶向結(jié)合并抑制脂肪酸氧化相關(guān)基因，例如肉堿O辛基轉(zhuǎn)移酶（CROT）、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）和羥烷基輔酶A脫氫酶B（HADHB）[27,35]。在microRNA-33過量表達的肝臟細胞上，CPT1A和HADHB的表達水平均出現(xiàn)了下調(diào)[27]。

有報道提示，反義抑制microRNA-33通過提升RCT，甚至使缺乏LDLR的老鼠AS斑塊發(fā)生逆轉(zhuǎn)[36]；而拮抗microRNA-33能減緩缺乏apoE的小鼠AS的進程[37]。Rotllan等[38]報道，沉默microRNA-33能抑制LDLR剔除的小鼠AS的進程。但Marquart等[39]報道，拮抗microRNA-33的治療并不改變LDLR剔除小鼠AS的進程。兩個研究的差異有可能是反義技術(shù)的不同和小鼠喂養(yǎng)不同造成（食物膽固醇含量分別為0.15%和1.25%），因此，拮抗microRNA-33能減緩甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進程尚未能完全證實。

在非洲綠猴實驗上，抗microRNA-33治療（同時抑制microRNA-33a和microRNA-33b）提高了血漿HDL水平同時降低了VLDL水平，并且不伴有明顯肝毒性損害，更長遠的影響尚未在人類身上觀察到[40]。但Goedeke等[41]通過長期抑制microRNA-33發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)小鼠可能會出現(xiàn)中度肝脂肪變性和高甘油三酯血癥等不良影響。因此需要更深入的研究，包括對microRNA-33的功能研究來證實拮抗microRNA-33治療是否可成為對人類有效的治療。

3 其他MicroRNA對脂質(zhì)代謝的調(diào)控

MicroRNA-370能直接靶向沉默CPT1A從而下調(diào)脂肪酸氧化，而且microRNA-370能上調(diào)microRNA-122的表達和它的靶基因，對脂質(zhì)代謝產(chǎn)生間接影響[17]。事實上，抑制microRNA-122的表達可解除microRNA-370對脂肪生成基因的影響。HepG2細胞體外實驗同樣發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染microRNA-370能上調(diào) SREBP1c、ACC1、FASN 和 DGAT2的表達，甘油三酯和膽固醇水平也隨之上升。

兩組獨立的研究報道提示，microRNA-144也作用ABCA1的3′UTR，從而減少ABCA1的表達和膽固醇流出[42,43]。小鼠實驗中，microRNA-144的過表達降低了ABCA1的表達及血漿HDL水平。另一方面，沉默小鼠的microRNA-44能提高ABCA1和血漿 HDL的表達。不僅如此，microRNA-33和microRNA-144對ABCA1蛋白表達具有累加效應(yīng)[42]。MicroRNA-144可被LXR刺激上調(diào)，LXR能通過調(diào)控其靶基因ApoE、ABCA1、ABCG1等，從而促進RCT[32,43]。因此，上調(diào)microRNA-33和microRNA-144或許是提高HDL水平的一種潛在的方法。另外 ，microRNA-33b、microRNA-758、microRNA-26和 microRNA-106b等能作用于 ABCA1的 3′UTR來調(diào)節(jié)膽固醇的流出[44-47]。MicroRNA-27可能通過沉默過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）抑制脂肪細胞分化，同時間接調(diào)控ABCA1[48,49]。MicroRNA-302a、microRNA199a-5p近來被發(fā)現(xiàn)似乎也能通過沉默PPAR來調(diào)控脂質(zhì)代謝[50,51]。

最近有報道指出，microRNA-30c作用于MTTP的3′UTR，可降低MTTP的活躍性和載脂蛋白B的分泌[52,53]。不僅如此，microRNA-30c不通過MTTP也能減少脂質(zhì)合成。MicroRNA-30c的過表達降低血漿TC和TG水平，并改善AS，相反，抑制apoE缺乏小鼠的microRNA-30c上調(diào)了血漿膽固醇和甘油三酯水平，惡化動脈粥樣硬化。

4 總結(jié)和展望

MicroRNA對脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)是一個復(fù)雜的過程，部分microRNA在脂質(zhì)代謝過程的調(diào)控功能已經(jīng)得到證實。但是，目前對microRNA對脂質(zhì)調(diào)控功能的研究仍處于初步階段，仍有許多問題有待解決。更多與脂質(zhì)代謝相關(guān)的microRNA和更多microRNA對脂質(zhì)代謝的調(diào)控機制有待發(fā)現(xiàn)，以及各個機制和靶點間的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)仍未清晰。一個microRNA可有多個靶標，影響不同基因的表達，而不同microRNA的靶標也有重疊，因而需要更深入的研究來認識microRNA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和復(fù)雜生物學(xué)過程。隨著研究的深入，我們將更全面地了解其對脂質(zhì)代謝的調(diào)控以及病理生理學(xué)機制。MicroRNA的治療或許可成為人類脂代謝疾病治療的一個切入點[54-56]。

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MicroRNA regulatory and lipid metabolism

林義軒 徐新

微小核糖核酸； 脂質(zhì)代謝； 動脈粥樣硬化

MicroRNA； Lipid metabolism； Atherosclerosis

512026 廣東省韶關(guān)市，韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院心內(nèi)科

徐新，E-mail：yeexuan@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．02．002

R541.4

A

1672-5301（2015）02-0101－05

2014-11-19）