林金歡 胡良皞 廖專 李兆申

·綜述與講座·

慢性胰腺炎胰腺外分泌功能不全的診治現(xiàn)狀與進展

林金歡 胡良皞 廖專 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是由各種原因引起的胰腺實質(zhì)進行性炎癥反應，正常的胰腺實質(zhì)被破壞并被纖維組織取代，導致胰腺組織結(jié)構(gòu)和功能不可逆的損害，常伴有胰腺萎縮、胰管狹窄、擴張及結(jié)石形成，并在臨床上表現(xiàn)出不同程度的內(nèi)、外分泌功能減退[1]。胰腺外分泌部由腺泡、導管和間質(zhì)組成，腺泡是合成、貯存和分泌消化酶的組織，導管分泌水和電解質(zhì)，并輸送胰液。維持正常的消化功能需要足量的胰液、通暢的胰管引流和食物與胰液充分的混合。胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)是指由于各種原因引起人體自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步，而導致患者出現(xiàn)消化吸收障礙和營養(yǎng)不良等表現(xiàn)[2]。PEI臨床較為常見，CP是最常見的病因，本文就CP的PEI診治現(xiàn)狀與進展做一綜述。

一、臨床表現(xiàn)

CP患者PEI的表現(xiàn)為脂肪瀉、體重減輕和因消化不良造成的營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥[3]。

1．脂肪瀉：當脂肪酶的分泌量僅為正常水平的5%～10%時，脂類物質(zhì)隨糞便過多排出而出現(xiàn)脂肪瀉[3]，常表現(xiàn)為松散、多脂、伴有惡臭的糞便。在CP患者中，脂肪吸收不良早于碳水化合物和蛋白質(zhì)，原因為[4-7]：(1)脂肪酶分泌減少早于淀粉酶和蛋白酶；(2)CP患者碳酸氫鹽分泌減少，小腸內(nèi)低pH環(huán)境對脂肪酶活性的影響較大；(3)腸道對脂肪酶的降解能力較其他酶類強；(4)在吸收不良的患者體內(nèi)，具乳化脂肪作用的膽酸分泌量減少且更易被水解；(5)CP患者腸道中脂肪酶含量代償性增多尚不能彌補胰腺中脂肪酶的不足；(6)即使胰淀粉酶缺乏，超過80%的碳水化合物可以通過其他途徑被消化和吸收，CP患者糞便中幾乎不含碳水化合物。

2．體重減輕：脂肪在三大物質(zhì)中產(chǎn)能最多，平均每克脂肪可以產(chǎn)生38千焦能量。Keller等[3]認為，輕中度脂肪瀉患者可通過增加食物攝入維持體重，但重度脂肪瀉患者往往伴隨體重減輕。

3．營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥：PEI患者體內(nèi)各種消化酶含量不足，造成一系列營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥。(1)脂肪吸收不良影響脂溶性

維生素的代謝：維生素D含量偏低表現(xiàn)為骨量減少、骨質(zhì)疏松、骨軟化癥等骨骼疾病[3]；維生素A缺乏造成夜盲和視力損害等[8]；維生素E、K不足與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和凝血功能紊亂有關(guān)[9]。(2)蛋白質(zhì)吸收不良導致必需氨基酸和脂蛋白水平降低，患者免疫力低下，增加感染風險。(3)體內(nèi)循環(huán)缺乏微量營養(yǎng)素、脂溶性維生素和脂蛋白，心血管事件風險顯著增加[2]。

二、診斷

伴隨PEI的CP患者出現(xiàn)各種嚴重癥狀，檢測胰腺外分泌功能(pancreatic exocrine function，PEF)顯得十分重要。PEF的檢測主要分為直接檢測法和間接檢測法。

1．直接檢測法：包括胰泌素試驗和胰泌素-雨蛙素試驗、內(nèi)鏡下胰腺功能檢測、胰泌素刺激下的磁共振胰管成像技術(shù)和胰泌素刺激下的彌散加權(quán)磁共振成像技術(shù)等。胰泌素試驗和胰泌素-雨蛙素試驗是檢測PEF的金標準，敏感性和特異性均超過90%，可對PEI的嚴重程度進行分級[10]。內(nèi)鏡下胰腺功能檢測無需留置十二指腸管，相對方便、省時，與留置十二指腸管的傳統(tǒng)方法相比，對于CP診斷并無差異[11]。胰泌素刺激下的磁共振胰管成像技術(shù)和胰泌素刺激下的彌散加權(quán)磁共振成像技術(shù)既能觀察胰管形態(tài)，又可以半定量評估PEF，將形態(tài)學和功能學結(jié)合，提高CP早期診斷準確性[12]，它便于CP患者治療后的隨訪[13]，臨床應用日趨廣泛。

2．間接檢測法：包括血清中胰蛋白酶和營養(yǎng)物質(zhì)含量的檢測、糞便脂肪檢測、糞便彈性蛋白酶-1和糜蛋白酶的檢測、13C呼氣試驗和H2呼氣試驗、尿液中特定物質(zhì)的檢測等。檢測血清中胰蛋白酶和營養(yǎng)物質(zhì)含量可以預測CP患者是否伴發(fā)PEI，指導胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)[14]。糞便脂肪檢測提供了診斷脂肪瀉的方法，但結(jié)果陽性尚不能說明脂肪瀉由PEI引起。糞便中酶的檢測尤適用于CP的篩查和確診患者的長期隨訪[10]。呼氣試驗具有很高的敏感性和特異性，有學者認為其可以作為糞便脂肪檢測的替代方法[15]。尿液中特定物質(zhì)的檢測目前僅在部分歐洲國家使用。

直接檢測法雖具有較高的準確性，但檢測方法有創(chuàng)、相對繁瑣，而無創(chuàng)的間接檢測法準確性又相對較低。在臨床實踐中應根據(jù)具體情況，選擇最適合于受試者的檢測方法。

三、治療

PEI治療目的在于改善消化功能、緩解相關(guān)癥狀、延緩疾病進展[16]。當前治療方法主要包括祛除病因、飲食調(diào)節(jié)、PERT等。

1．祛除病因：通過消化內(nèi)鏡、體外震波碎石和外科手術(shù)治療CP，從病因入手，改善PEI。

2．飲食調(diào)節(jié)：(1)戒煙酒：戒酒可以延緩PEF的進一步破壞；吸煙被認為是CP的獨立危險因素[17]，持續(xù)吸煙會加速CP患者胰管鈣化[18]，增加發(fā)生PEI的可能[17]，CP患者不論是否伴隨PEI，都應戒煙。(2)維持正常脂肪含量：曾有學者推崇通過低脂飲食避免發(fā)生脂肪瀉，但會造成體重減輕和脂溶性維生素缺乏[19]，這種觀念已被棄用。通過PERT，大多數(shù)PEI患者可以耐受正常脂肪含量的飲食，少量多餐即可確保足量營養(yǎng)素的攝入。Suzuki等[20]對患有PEI的實驗動物進行研究后發(fā)現(xiàn)，與低脂飲食的對照組相比，高脂飲食伴攝入胰酶的實驗組脂肪消化和吸收更好。(3)均衡膳食：豆類等較難消化的食物應避免食用；富含纖維的物質(zhì)增加胰脂肪酶分泌的同時抑制其活性，不宜過多食用[21]；中鏈三酰甘油由腸道黏膜直接吸收，無需胰酶作用便可提供能量[22]，應推薦食用。必要時給予補充維生素[16]。

3.PERT：PEI患者應維持正常脂肪含量的飲食，故PERT不可或缺。胰酶用量與食物中脂肪含量成正比，各國標準不盡相同[19,23-25]，通常為40 000～50 000 U脂肪酶/餐。Dominguez-Munoz等[26]將PEI患者分為3組，分別給予餐前、餐中、餐后PERT，進行呼氣試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)食物在胃內(nèi)排空時才能更好地發(fā)揮酶的消化和吸收功能，推薦進食時服用胰酶。對于糞便脂肪檢測結(jié)果>15 g/d或出現(xiàn)脂肪瀉相關(guān)癥狀(如體重減輕、骨質(zhì)疏松等)的患者，PERT應作為首選治療[27]。若檢測結(jié)果<15 g/d且無明顯癥狀，為避免潛在的營養(yǎng)缺乏，大多數(shù)學者仍傾向于使用PERT[28]。Dumasy等[29]觀察發(fā)現(xiàn)，與無明顯癥狀而未服用PERT的CP患者相比，伴隨脂肪瀉相關(guān)癥狀的CP患者在PERT后體重維持較好。但Sun等[30]通過分析CP并發(fā)脂肪瀉患者PERT前后呼氣試驗的結(jié)果，認為PERT不能完全逆轉(zhuǎn)PEI，主要原因為：(1)伴PEI的CP患者腸道內(nèi)pH相對偏低，又有40%以上患者存在腸道細菌過度生長，限制了胰酶的療效[31]。(2)在病理狀態(tài)下，十二指腸排空加快，即使服用足量的胰酶，也不能完全達到預期效果[32]。應以臨床癥狀的緩解程度和營養(yǎng)狀況的改善情況作為PERT療效的評價標準。若療效欠佳，則可以劑量加倍或者聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors, PPIs)[33-35]。PPIs糾正腸道偏酸環(huán)境，更有利于發(fā)揮胰酶的作用[33]。若二聯(lián)用藥后效果仍不顯著，可嘗試加用調(diào)節(jié)腸道菌群的藥物[28]。值得注意的是，單一使用PERT有效者不提倡聯(lián)合用藥[33]。

盡管PEI在CP的發(fā)生、發(fā)展中起著十分重要的作用，但有關(guān)其診治尚未有突破性的進展，檢測方法無統(tǒng)一的學會標準，療效缺乏大樣本、多中心的臨床對照研究。探索更加優(yōu)化的檢測手段，建立完善的治療體系，是未來的發(fā)展趨勢及研究熱點。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.018

國家自然科學基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光計劃(12CG40)；上海市青年科技啟明星(13QA1404600)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email: zhsli@81890.net

2015-05-27)