朱惠云 杜奕奇 李兆申

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

【提要】 血清胰脂肪酶是常規(guī)生物化學(xué)檢測指標(biāo)之一，其診斷AP特異性較高，但并非所有胰脂肪酶升高的患者均為AP，了解并掌握胰脂肪酶升高的臨床意義，對臨床診療工作的開展具有較高的指導(dǎo)價值。

胰脂肪酶是一種水解長鏈脂肪酸甘油酯的酶，主要由胰腺腺泡細(xì)胞產(chǎn)生，其濃度比肝臟、內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪組織中其他脂肪酶同工酶高100倍[1]。胃、小腸、肺等組織也可產(chǎn)生部分脂肪酶。脂肪酶在膽汁酸和脂肪酸的作用下，通過水解甘油三酸酯中甘油酯促進(jìn)十二指腸中的脂質(zhì)吸收，每分子甘油三酸酯產(chǎn)生1個酰基甘油和2個游離脂肪酸。在非病理狀態(tài)下，超過99%的脂肪酶以顆粒形式儲存在胰腺中，而少于1%的則分泌到循環(huán)中。對于胰酶(血清淀粉酶、胰淀粉酶、脂肪酶和胰蛋白酶等)長期升高但不伴隨任何癥狀的患者臨床診治困難。大多數(shù)情況下，此類患者影像學(xué)檢查無明顯陽性征象，部分患者可能伴有潛在惡性腫瘤的可能。

由于胰腺組織中的胰脂肪酶濃度極高，胰腺損傷時，細(xì)胞滲漏和酶轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致外周血脂肪酶活性升高。因此，AP時，血脂肪酶水平升高可能是由于胰腺向外周血中釋放酶所致；胰腺癌中，腫瘤組織浸潤破壞正常胰腺組織從而導(dǎo)致外周血脂肪酶水平發(fā)生變化；正常脂肪細(xì)胞減少也可能會導(dǎo)致外周血脂肪酶水平升高，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展；而在器官功能不全的情況下例如慢性胰腺炎時，脂肪酶水平會下降[2]。胰脂肪酶作為胰腺外分泌的多種脂肪酶之一，其在脂肪消化中起著重要的作用，缺乏胰脂肪酶的患者大多患有脂肪吸收不良[3]。脂肪酶診斷胰腺炎的靈敏度為56%～100%，特異度為42%～99%[4]。此外，胰脂肪酶水平升高還與多種非胰腺疾病相關(guān)。本文就胰脂肪酶升高的檢測及其臨床意義做一綜述。

一、胰脂肪酶檢測的意義

血清胰脂肪酶經(jīng)腎小球濾過，可由腎小管全部重吸收，無腎功能不全的患者尿液中一般檢測不到脂肪酶活性。血清脂肪酶升高者，其濃度可在8～14 d保持較高的水平，這意味著當(dāng)臨床表現(xiàn)或測試延遲超過24 h，脂肪酶仍能被檢測出。19世紀(jì)30年代脂肪酶的檢測首次出現(xiàn)在實驗診斷中[5]，但由于脂蛋白脂酶、腸脂酶、肝脂酶和羧酸酯酶的干擾，檢測困難，因此其在臨床上的推廣受限。隨后，基于胰脂肪酶專用試劑系統(tǒng)的研發(fā)，同時添加膽汁鹽、脂肪酶和鈣等輔因子，脂肪酶檢測的靈敏度和特異度才得以有效提高[5-6]。

目前，胰脂肪酶的檢測多用于輔助胰腺疾病的診斷，但其特異度仍不理想，部分患者存在非胰腺相關(guān)的脂肪酶升高、淀粉酶水平正常且不伴有腹部不適癥狀。研究發(fā)現(xiàn)此類患者通常存在腎功能不全和高乙醇攝入[6]。與淀粉酶相似，具有腹部不適的血清脂肪酶升高可能與其他非胰腺疾病相關(guān)，例如創(chuàng)傷、闌尾炎、糖尿病性酮癥酸中毒、炎癥性腸病、腸梗阻、脂肪栓塞、肝腎功能衰竭和高三酰甘油血癥[1]。其他脂肪酶升高伴隨腹痛癥狀的患者可能由急性膽囊炎、食管炎以及分泌脂解酶的非胰腺惡性腫瘤引起。另外，血清脂肪酶水平升高與許多藥物不良反應(yīng)和感染相關(guān)。脂肪酶預(yù)測小兒SAP的靈敏度為72%～85%，但特異度僅為41%～56%[7-8]。另一項回顧性研究表明，將血清鈣和脂肪酶聯(lián)合使用可提高預(yù)測小兒SAP的特異度[7-9]。

血清淀粉酶和脂肪酶的過度檢查在臨床上常見[10]。同時檢測脂肪酶和淀粉酶并不能增加AP診斷的靈敏度和特異度，僅檢測脂肪酶可減少不必要的測試和實驗室支出[11]。脂肪酶升高3倍以上或許有助于術(shù)后胰瘺的診斷，但臨床意義不大，反而加重了醫(yī)療負(fù)擔(dān)[12]。因此，是否需要多次檢測胰脂肪酶以及檢測時機(jī)的把握需要臨床醫(yī)師綜合判斷和把控。

二、胰脂肪酶升高相關(guān)疾病

1．AP：脂肪酶現(xiàn)已取代淀粉酶，成為AP的首選生物化學(xué)指標(biāo)[13]。AP時，產(chǎn)脂肪酶的胰腺腺泡細(xì)胞通透性增加，循環(huán)血中脂肪酶維持在較高水平。血清脂肪酶通常在AP發(fā)作后3～6 h升高，24 h內(nèi)達(dá)到峰值，并且維持高水平狀態(tài)長達(dá)2周[1]。與淀粉酶相比，脂肪酶的診斷時間窗更廣，診斷AP的靈敏度更高[11]。同時由于脂肪酶主要由胰腺產(chǎn)生，因此其診斷AP的特異度也更高。2005年英國急性胰腺炎治療指南[14]建議將脂肪酶用于診斷AP，國際胰腺病學(xué)協(xié)會指南[15]建議優(yōu)先選擇血清脂肪酶診斷AP。同樣地，日本急性胰腺炎管理指南[16]建議診斷AP時應(yīng)始終依據(jù)血清脂肪酶水平，僅在難以進(jìn)行脂肪酶測定的情況下才建議檢測胰腺淀粉酶。美國胃腸病學(xué)院發(fā)布的急性胰腺炎治療實踐指南[13]建議，血清淀粉酶和脂肪酶均可用于診斷AP，但應(yīng)優(yōu)先選擇檢測脂肪酶。而2016年加拿大急性胰腺炎治療實踐指南[2]得出結(jié)論，僅對懷疑患有AP的患者進(jìn)行血清脂肪酶檢測，且血清脂肪酶水平增加3倍方可診斷。

血清脂肪酶與淀粉酶比值(lipase amylase ratio,LAR)可用于鑒別酒精性與非酒精性AP[17]。在酒精性AP患者中，血清脂肪酶的診斷靈敏度高于淀粉酶，為85%～100%。1991年，首項關(guān)于LAR應(yīng)用的前瞻性研究共納入20例患者，結(jié)果表明LAR >2提示診斷為酒精性AP[17]。幾項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，LAR超正常值5倍可提示酒精性AP(靈敏度31%，特異度100%)[18-20]。另一項研究發(fā)現(xiàn)LAR比單獨檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、脂肪酶或淀粉酶診斷膽道梗阻性AP的靈敏度更高(96%)[21]。但LAR在確定病因上的有效性尚存疑問。有研究認(rèn)為，LAR與AP的病因無關(guān)[22-25]，LAR的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性以及陽性和陰性預(yù)測值對確定AP的病因無效[25-27]。

2．腹部腫瘤：血清脂肪酶水平升高可能與腹部腫瘤有關(guān)。脂肪酶水平降低至接近于零可能作為胰腺癌的潛在預(yù)警分子[28]。研究發(fā)現(xiàn)約50%胰酶升高的患者M(jìn)RCP可顯示出胰腺病變，其中約3.1%為胰腺癌，11.3%為胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤[29]。LAR可用于判斷早期胰腺癌患者的預(yù)后，LAR值越高，預(yù)后越差[30]。肝臟疾病致血清脂肪酶升高主要是胰蛋白分子在肝臟中的分解代謝過程被破壞，導(dǎo)致脂肪酶的異常積累。Pezzili等[31]報道約29%的肝硬化患者伴脂肪酶升高(>正常值1倍)。脂肪酶升高也可在肝細(xì)胞癌患者中檢測出[32]。

3．泌尿系統(tǒng)疾病與炎癥性腸?。貉逯久傅纳吲c泌尿系統(tǒng)疾病存在關(guān)聯(lián)，腎功能衰竭患者血脂肪酶常升高。研究發(fā)現(xiàn)非胰腺相關(guān)性脂肪酶升高(>正常值3倍以上)的主要病因為腎功能不全和肝功能不全[33]。由于脂肪酶由腎臟濾過，腎功能衰竭患者血清脂肪酶可升高。糖尿病或糖尿病腎病時腎臟低灌注，脂肪酶清除減少，從而導(dǎo)致血清脂肪酶水平升高，約8.7%的糖尿病腎病患者血清脂肪酶較正常值升高3倍以上，同時CT顯示胰腺正常[34]。2型糖尿病患者可伴隨無癥狀的脂肪酶水平升高。一項關(guān)于利拉魯肽治療糖尿病的效果和作用評估試驗納入9 000余例2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)16.6%的2型糖尿病患者血清脂肪酶水平升高，11.8%的患者血清淀粉酶升高，具體發(fā)病機(jī)制不詳[35]。其中，13.0%～20.4%的患者血清脂肪酶水平高于正常值1倍以上，1.0%～2.1%高于正常值3倍以上[35]。有研究報道，約14%的炎癥性腸病患者伴有血清脂肪酶升高[36]。

4．新型冠狀病毒肺炎：嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2導(dǎo)致2019年新型冠狀病毒肺炎(novel corona virus disease 2019, COVID-19)持續(xù)流行，引發(fā)全球性健康危機(jī)。研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19可累及胰腺，COVID-19患者中血清脂肪酶水平越高，其預(yù)后越差[37]。

5．其他：血清脂肪酶升高通常在危重患者中發(fā)現(xiàn)，與長時間住院有關(guān)，但并沒有增加疾病嚴(yán)重性或病死率，胃腸外營養(yǎng)者更常見，少數(shù)患者符合AP的標(biāo)準(zhǔn)[38]。脂肪酶升高結(jié)合其他實驗室檢查(如肝酶)，對腹部外傷的預(yù)測具有一定的意義[39]。此外有文獻(xiàn)報道，1例29歲女性患者甲狀腺功能減退伴血清脂肪酶升高，經(jīng)治療后，脂肪酶水平恢復(fù)正常，但具體機(jī)制不明[40]。引流液脂肪酶升高3倍可預(yù)示術(shù)后胰瘺的發(fā)生，但僅憑脂肪酶升高不足以確診[12]。

1996年，一種慢性的缺乏胰腺疾病臨床或影像學(xué)證據(jù)下的血清淀粉酶、脂肪酶、胰淀粉酶和胰蛋白酶良性升高被定義為Gullo綜合征[41]。Galassi等[42]分析了良性高胰酶血癥患者5 d內(nèi)血清脂肪酶和淀粉酶水平的波動情況，大約75%的良性高胰酶血癥患者存在脂肪酶、淀粉酶和胰淀粉酶升高，7%的患者僅有脂肪酶升高，6%的患者僅有淀粉酶和胰淀粉酶升高。可見，胰脂肪酶升高水平最突出。對于懷疑患有Gullo綜合征的患者，應(yīng)在初次就診后第3、6、12、24個月檢測胰酶。此外，應(yīng)在確診前第0、12、24個月進(jìn)行EUS和MRCP檢查。一致的證據(jù)表明，胰酶持續(xù)升高超過2年且胰腺CT和(或)MRCP掃描陰性的無癥狀受試者與良性高胰酶血癥相關(guān)。

三、藥物相關(guān)性胰脂肪酶升高

致AP相關(guān)藥物如促腎上腺皮質(zhì)激素、四環(huán)素等可導(dǎo)致脂肪酶升高。此外，羥考酮可使Oddi括約肌痙攣，從而導(dǎo)致胰管壓力暫時升高，血清脂肪酶和淀粉酶可短暫升高[43]。

綜上所述，胰脂肪酶的升高對胰腺疾病的診療具有一定指導(dǎo)意義。盡管目前關(guān)于胰脂肪酶升高的研究報道較多，但其病因復(fù)雜，尚無確切的發(fā)病機(jī)制。由于胰脂肪酶水平升高多為良性疾病，常被臨床醫(yī)師忽視。因此，面對血清胰脂肪酶水平升高的患者，需結(jié)合病因?qū)W與影像學(xué)檢查，排查胰脂肪酶升高的“幕后真兇”，同時對于良性的胰脂肪酶升高應(yīng)避免重復(fù)多次的檢驗。

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