葉斯斯 白莉 尹雅琪 蘇丹 汪爭(zhēng)

·綜述與講座·

胰腺癌微環(huán)境的特點(diǎn)及研究進(jìn)展

葉斯斯 白莉 尹雅琪 蘇丹 汪爭(zhēng)

胰腺解剖學(xué)位置隱蔽，由于缺乏特異性的臨床癥狀，因此僅有10%～15%的患者有手術(shù)切除機(jī)會(huì)。以吉西他濱為基礎(chǔ)的一線化療方案使患者生存獲益有限，中位生存期6個(gè)月左右[1]。聯(lián)合化療方案FOLFIRINOX可將患者的中位生存時(shí)間提高到11.1個(gè)月，但因毒副作用的增強(qiáng)限制了其只適用于一般狀況良好的胰腺癌患者[2]。靶向治療方面，只有厄洛替尼在2005年獲FDA批準(zhǔn)用于晚期胰腺癌的一線治療。過(guò)去30年中胰腺癌的治療一直無(wú)明顯進(jìn)展，因此其5年生存率基本為5%左右。多種胰腺癌微環(huán)境的相關(guān)指標(biāo)與預(yù)后密切相關(guān)，同時(shí)也影響著治療療效。將微環(huán)境作為一個(gè)治療整體來(lái)思考，是研究胰腺癌發(fā)生、發(fā)展和實(shí)現(xiàn)治療突破的必由之路。

一、微環(huán)境的組成

胰腺癌微環(huán)境是包括非腫瘤性細(xì)胞和細(xì)胞外間質(zhì)成分的復(fù)雜系統(tǒng)。細(xì)胞成分包括胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cells，PSCs)、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、不同表型的成纖維細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞以及炎癥相關(guān)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等。而細(xì)胞外間質(zhì)(extracellular matrix，ECM)則由ECM蛋白、可溶性的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和蛋白酶等組成。上述的非腫瘤細(xì)胞成分和周圍的間質(zhì)共同包圍著腫瘤，并與腫瘤細(xì)胞相互作用，影響著相互的生物學(xué)行為。

1．成纖維細(xì)胞：成纖維細(xì)胞是疏松結(jié)締組織的主要細(xì)胞成分，對(duì)上皮細(xì)胞的分化、炎癥反應(yīng)的調(diào)控以及創(chuàng)傷的修復(fù)有著十分重要的作用[3]。成纖維細(xì)胞具有高度異質(zhì)性，不同的細(xì)胞亞群可表達(dá)不同的生物學(xué)標(biāo)記。其中，腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞亞群(cancer-associated fibroblasts，CAFs)在胰腺癌中的促腫瘤生長(zhǎng)活性得到廣泛確認(rèn)[4]。Maehara等[5]通過(guò)將CAFs與胰腺腫瘤細(xì)胞(pancreatic cancer cells，PCCs)共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)PCCs的侵襲活性明顯增強(qiáng)。Seton-Rogers等[6]在胰腺癌原位小鼠模型中使用CXCR2通路阻斷劑抑制PCCs和CAFs的相互作用，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)腫瘤體積明顯變小，生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)。CAFs的促腫瘤作用，除了通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1等的表達(dá)，還與其可分泌生成大量生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子相關(guān)[7]。此外，CAFs還可通過(guò)與免疫系統(tǒng)相互作用加快胰腺癌的進(jìn)展。2010年，Erez等[8]發(fā)現(xiàn)CAFs通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路，招募外周血中的M2型巨噬細(xì)胞聚集在胰腺腫瘤周圍，后者可促進(jìn)纖維化的形成。Kraman等[9]則提出CAFs分泌的成纖維細(xì)胞激活蛋白-α可通過(guò)破壞腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和干擾素-γ的正常功能，從而抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的殺瘤作用。

2．胰腺星狀細(xì)胞：1998年Apte等[10]首次成功培養(yǎng)出PSCs，并發(fā)現(xiàn)它與胰腺癌活躍的結(jié)締組織反應(yīng)關(guān)系密切。非病理情況下靜止的PSCs占正常胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞的4%，一般分布在腺泡、血管、導(dǎo)管周圍的區(qū)域。當(dāng)胰腺組織受損時(shí)，多種促炎因子，如血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor, PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)、IL-1、IL-6、TNF-α等均可激活PSCs[11]。另外PCCs和激活后的PSCs本身亦可通過(guò)分泌PDGF、TGF-β1、TNF-α、IL-1等維持PSCs的永久性激活[12]。

激活后的PSCs可表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白，并轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉±w維細(xì)胞樣表型后促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展[13]。PSCs可分泌過(guò)量的ECM蛋白,如膠原蛋白、層粘連蛋白和纖維連接蛋白等，加速微環(huán)境內(nèi)間質(zhì)的形成和腫瘤的進(jìn)展[14]。除了生成大量的ECM，PSCs可分泌MMP-2、MMP-9、MMP-13和金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、TIMP-2等，降解ECM，對(duì)間質(zhì)進(jìn)行重建，為腫瘤的侵襲做好準(zhǔn)備[15]。

Vonlaufen等[16]提出，將PSCs與PCCs同時(shí)注射于裸鼠體內(nèi)，腫瘤生長(zhǎng)顯著加快，體積顯著增大，轉(zhuǎn)移顯著提前。Bachem等[17]認(rèn)為PSCs除了參與間質(zhì)的生成，還可分泌多種生長(zhǎng)因子刺激PCCs增殖。Masamune等[18]提出在促血管生成方面，PSCs可以通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)等使血管生成增多，為腫瘤的生長(zhǎng)提供可能的支持。此外，Hwang等[19]提出PSCs可以增加放化療抵抗作用，如其分泌I型膠原蛋白、纖維連接蛋白可限制多種抗腫瘤藥物的毒性作用。以PSCs為靶點(diǎn)的治療策略預(yù)期將會(huì)降低胰腺間質(zhì)纖維化，抑制腫瘤的進(jìn)展。

3．胰腺腫瘤干細(xì)胞： 惡性腫瘤中能夠自我更新并有分化潛能,且具有成體干細(xì)胞特征的細(xì)胞是腫瘤干細(xì)胞(Cancer stem cells，CSCs)。CSCs具有高度異質(zhì)性，不同的細(xì)胞亞群可行使不同的生物學(xué)功能。Li等[15]首次報(bào)道了CD44、CD24及上皮特異性抗原 ESA為胰腺CSCs的表面標(biāo)記物，同年CD133、2010年ALDH也相繼被認(rèn)為可能是胰腺CSCs的內(nèi)源性標(biāo)記[14-15]。但值得注意的是，表面標(biāo)記為CD44+CD24+ESA+和CD133+的兩組胰腺癌細(xì)胞重疊率僅14%[14]。

胰腺CSCs具有高致瘤性，Haber等[13]將胰腺CSCs注射到裸鼠體內(nèi)時(shí)發(fā)現(xiàn)，CSCs可促進(jìn)新的腫物生成并維持長(zhǎng)時(shí)間的促腫瘤生長(zhǎng)活性，形成的移植瘤具備與人胰腺癌組織相似的組織學(xué)特性。Vonlaufen等[16]提出胰腺CSCs具有對(duì)常規(guī)放化療抵抗的特性，可促進(jìn)高耐藥性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，加快術(shù)后的復(fù)發(fā)。此外，Bachem[17]提出，胰腺CSCs可以通過(guò)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化獲得高轉(zhuǎn)移的潛力。

近年來(lái)針對(duì)胰腺CSCs 的靶向治療研究亦取得一定進(jìn)展。CXCR4 拮抗劑、Hedgehog信號(hào)通路阻斷劑環(huán)巴明、人雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路阻斷劑的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示它們可減少胰腺CSCs數(shù)量,并可延長(zhǎng)胰腺癌小鼠模型的生存期[18]。

4．其他間質(zhì)成分： 胰腺癌間質(zhì)含量豐富，間質(zhì)所占比例大大超過(guò)腫瘤實(shí)質(zhì)，多種間質(zhì)成分參與胰腺癌的各個(gè)病理進(jìn)程[20]。ECM主要成分包括膠原蛋白、非膠原性糖蛋白、葡萄糖胺聚糖、蛋白聚糖、間質(zhì)反應(yīng)調(diào)節(jié)分子等。其中，纖維連接蛋白及骨橋蛋白-C可介導(dǎo)PCCs的存活、粘附、遷移；Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原蛋白可促進(jìn)胰腺癌的血管生成及侵襲轉(zhuǎn)移，同時(shí)還可誘導(dǎo)化療抵抗；MMP及TIMP可對(duì)間質(zhì)內(nèi)的某些成分進(jìn)行降解及間質(zhì)重建，以利于PCCs的增殖及侵襲；雙鏈蛋白聚糖可促進(jìn)TGF-β1的轉(zhuǎn)錄及結(jié)合膠原蛋白；成纖維細(xì)胞活化因子-α可提高PSCs的遷移活性[21]。

二、微環(huán)境的特點(diǎn)

1．纖維化：炎癥樣的纖維化反應(yīng)是胰腺癌微環(huán)境的一大重要特點(diǎn)，顯微鏡下可見大量致密的間質(zhì)圍繞腫瘤呈同心圓排列。Olive等[22]發(fā)現(xiàn)吉西他濱的代謝產(chǎn)物在胰腺癌小鼠纖維化低的區(qū)域濃度高，在纖維化高的區(qū)域則含量低。過(guò)度的纖維化反應(yīng)形成的致密結(jié)締組織可壓迫間質(zhì)內(nèi)的血管，導(dǎo)致胰腺組織內(nèi)有效灌注銳減，最終藥物難以在靶組織達(dá)到足夠的濃度[23]。

2．血管減少：Erkan等[24]發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織內(nèi)的血管密度只有正常胰腺組織的20%。研究表明，胰腺癌微環(huán)境中同時(shí)存在著血管生成的促進(jìn)因子和抑制因子。一方面，VEGF、COX-2和神經(jīng)纖維因子-1等血管新生的重要調(diào)節(jié)因子在胰腺癌組織中過(guò)量表達(dá)；另一方面，PSCs和PCCs可促進(jìn)產(chǎn)生大量的內(nèi)皮抑素，抑制胰腺癌的血管生成,且這種內(nèi)源性抑制因素可能占優(yōu)勢(shì)[23,25]。此外，血管減少也可能與上述中提到的胰腺癌間質(zhì)中的致密纖維組織可壓迫間質(zhì)內(nèi)的血管相關(guān)。Olson等[26]在胰腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)胰腺癌在血管密度和有效灌注都大量減少的情況下仍能生長(zhǎng)和向周圍侵襲，提示胰腺癌可能以加強(qiáng)合成、減少分解代謝等降低耗能的方法來(lái)適應(yīng)低灌注的環(huán)境。

3．缺氧： 胰腺腫瘤組織中心血管分布較少，因此微環(huán)境的缺氧明顯。Koong等[27]在術(shù)中直接對(duì)7例胰腺癌患者腫瘤組織的氧分壓進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織的氧分壓較鄰近正常胰腺組織明顯降低。Chang等[28]構(gòu)建胰腺癌原位小鼠模型，發(fā)現(xiàn)缺氧環(huán)境可促進(jìn)胰腺腫瘤快速生長(zhǎng)和自發(fā)轉(zhuǎn)移,上調(diào)調(diào)控PCCs增殖和存活的mRNA的表達(dá)，提示缺氧與不良預(yù)后顯著相關(guān)。缺氧可以為處于休止期且高度耐藥的細(xì)胞提供適宜生長(zhǎng)的環(huán)境，使抑制細(xì)胞生長(zhǎng)藥物的作用降低，無(wú)法清除這些具有類似干細(xì)胞特性的腫瘤細(xì)胞，給胰腺癌的抗腫瘤治療帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)[29]。Cook等[30]提出，缺氧環(huán)境下可以激活Notch信號(hào)通路，使用Notch信號(hào)通路抑制劑可以減少胰腺癌小鼠的PCCs數(shù)量。

4．免疫失衡：多種功能失調(diào)的免疫細(xì)胞和異常分泌的因子可激活多個(gè)信號(hào)途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)胰腺癌獨(dú)特的免疫微環(huán)境的形成[31]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源性抑制性細(xì)胞、CD4+2型輔助性T淋巴細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞等與免疫抑制相關(guān)的細(xì)胞在胰腺癌間質(zhì)內(nèi)有異常浸潤(rùn)，而正常的抗腫瘤細(xì)胞，如NK細(xì)胞、CD8+毒性T淋巴細(xì)胞和成熟的樹突狀細(xì)胞等數(shù)量銳減[32]。細(xì)胞因子對(duì)胰腺癌的作用非常復(fù)雜。如IL-1可激活NF-kB信號(hào)通路，在腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用；IL-6可激活STAT3信號(hào)通路，增加腫瘤血管生成，其高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)；IL-8、TNF-α可促進(jìn)胰腺癌的轉(zhuǎn)移；IL-10、TGF-β則是介導(dǎo)胰腺癌免疫逃逸的兩個(gè)關(guān)鍵分子[33]。

三、微環(huán)境相關(guān)的信號(hào)通路

與胰腺癌相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路包括MAPK、Hedgehog(Hh)、STAT、PI3K/AKT、TGF-β、炎癥相關(guān)的通路(NF-κB、Cox-2與Notch等)、應(yīng)激相關(guān)的信號(hào)通路等，這些通路可在胰腺癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中被激活并促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[34]。

1．富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)通路：正常的胰腺導(dǎo)管上皮可表達(dá)SPARC，但由于SPARC在PCCs內(nèi)的啟動(dòng)子發(fā)生廣泛甲基化，故胰腺癌組織中大量的SPARC是由鄰近腫瘤的成纖維細(xì)胞分泌的[35]。SPARC在PCCs低表達(dá)，間質(zhì)中高表達(dá)，與胰腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)[36]。在胰腺癌中， SPARC主要是調(diào)節(jié)間質(zhì)膠原的沉積及降解，影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化，經(jīng)過(guò)其重塑的ECM可使腫瘤獲得高侵襲轉(zhuǎn)移性[35]。此外， SPARC對(duì)白蛋白具有親和力，因此SPARC能特異性地吸附白蛋白紫杉醇微粒，使更多的藥物聚集在腫瘤組織并進(jìn)入PCCs內(nèi)。Von Hoff等[37]提出間質(zhì)內(nèi)SPARC蛋白的表達(dá)水平可作為白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2．Hedgehog通路：Hedgehog(Hh)信號(hào)通路是正常人類胚胎發(fā)育及細(xì)胞分化過(guò)程的重要通路，其中的SHh異常激活與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[38]。Xu等[39]發(fā)現(xiàn)SHh信號(hào)通路的相關(guān)分子在胰腺癌組織中的表達(dá)水平隨分期提高而增加，且與腫瘤的大小及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提出該信號(hào)通路的激活可能是胰腺癌發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵一步。Morton等[40]提出SHh的表達(dá)可減少PCCs的凋亡，并保護(hù)PCCs免受免疫系統(tǒng)的攻擊。Hermann等[41]發(fā)現(xiàn)，抑制SHh信號(hào)通路可以降低胰腺癌中CD133+、CD44+細(xì)胞亞群的表達(dá)，還可使微環(huán)境中纖維組織的生成增加，并直接誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)促進(jìn)血管生成[42]。Olive等[22]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用SHh信號(hào)通路抑制劑可減少胰腺癌小鼠間質(zhì)纖維化密度，增加腫瘤新生血管，從而提高靶組織吉西他濱的劑量并延長(zhǎng)小鼠的生存。目前，SHh信號(hào)通路抑制劑的研究越來(lái)越受關(guān)注，蘿卜硫素、GDC-0449、環(huán)巴明等作為新興的靶向治療藥物展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景[43]。

四、微環(huán)境相關(guān)的靶點(diǎn)治療

胰腺癌微環(huán)境內(nèi)多種成分及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異常為胰腺癌特異性靶向藥物的研發(fā)提供了很多新方向。目前研究主要集中在以下3方面，阻斷腫瘤和間質(zhì)之間的信號(hào)、減少間質(zhì)含量和提高藥物的輸送[44]。

由PCCs分泌的促纖維化生長(zhǎng)因子，如TGF-β、PDGF、表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)等，可作為潛在的靶點(diǎn)[44]。EGFR信號(hào)通路可通過(guò)激活PSCs促進(jìn)胰腺癌間質(zhì)纖維化。厄洛替尼是口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。2007年Moore等[45]開展的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲的前瞻性臨床研究顯示，與吉西他濱單藥組相比，聯(lián)合使用厄洛替尼與吉西他濱的OS顯著延長(zhǎng)(HR=0.82，95%CI0.69～0.92，P=0.038)，PFS 顯著延長(zhǎng)(HR=0.77，95%CI0.64～0.92，P=0.004)。

由于胰腺癌和微環(huán)境之間可相互作用，減少間質(zhì)的含量或相關(guān)成分可能提高胰腺癌治療效果。CD40的激活被認(rèn)為是啟動(dòng)抗腫瘤免疫活性的關(guān)鍵步驟。Beatty等[46]發(fā)現(xiàn)CD40激活的巨噬細(xì)胞可迅速滲入腫瘤并使腫瘤間質(zhì)減少，且在CD40激動(dòng)劑的臨床前研究中得到了理想的結(jié)果。PEGPH20是聚乙二醇化重組人透明質(zhì)酸酶，能夠降低體內(nèi)透明質(zhì)酸的活性。Jacobetz等[47]在胰腺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PEGPH20可以降低小鼠瘤內(nèi)的間質(zhì)滲透壓，增加新生血管的分布和提高藥物的濃度。同年Strimpakos等[48]提出了PEGPH20與吉西他濱的聯(lián)合應(yīng)用可以提高胰腺癌的治療效果。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇可經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的gp60介導(dǎo)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和經(jīng)SPARC介導(dǎo)藥物聚集。Desai等[49]發(fā)現(xiàn)它可使腫瘤內(nèi)藥物輸送效率提高33%。2013 年Von Hoff等[50]開展的Ⅲ期前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的OS優(yōu)于吉西他濱單藥組(8.5個(gè)月比6.7個(gè)月，P<0.001)，PFS(5.5個(gè)月比3.7個(gè)月，P<0.001)。

微環(huán)境對(duì)胰腺癌的影響，如同其組成成分，是錯(cuò)綜復(fù)雜的。在這樣成分及其復(fù)雜的微環(huán)境中，PCCs通過(guò)何種機(jī)制對(duì)其周圍環(huán)境進(jìn)行改造，而微環(huán)境又通過(guò)何種機(jī)制促進(jìn)PCCs行使各種生物學(xué)功能，如何尋找阻斷二者相互協(xié)同作用的治療靶點(diǎn)，均需進(jìn)一步深入的研究和探討。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.017

100853 北京，解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科(葉斯斯、白莉、蘇丹、汪爭(zhēng))，內(nèi)分泌與代謝科(尹雅琪)

白莉，Email: baili_0795@163.com

2015-03-26)